(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 238374 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61K 33/06 (06.01) A61K 9/ (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.02.24 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet 13.09.18 (86) Europeisk søknadsnr 0976383.7 (86) Europeisk innleveringsdag 09.11.17 (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato 11.08.24 () Prioritet 08.11.17, EP, 08169264 (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO SE SI SK SM TR (73) Innehaver Takeda Nycomed AS, Drammensveien 82, 1372 Asker Norge (72) Oppfinner OLSEN, Peder Mohr, Lindevej, DK-4970 Kirke Hyllinge, Danmark BERTELSEN, Poul Egon, Joensuuvej 1 Himmelev, DK-4000 Roskilde, Danmark THISTED, Thomas, Søndergaardparken 13, DK-6933 Kibaek, Danmark AAGE, Henrik Ravn, Blagardsgade 13, 3. TV, DK-20 Copenhagen N, Danmark (74) Fullmektig Zacco Norway AS, Postboks 03 Vika, 012 OSLO, Norge (4) Benevnelse Forbedret dissolusjonsstabilitet for kalsiumkarbonattabletter (6) Anførte publikasjoner WO-A-0/11342 WO-A-0/117829

1 FORBEDRET DISSOLUSJONSSTABILITET FOR KALSIUMKARBONATTABLETTER Oppfinnelsens område 1 2 Den foreliggende oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av kalsiumkarbonattabletter, hvilken fremgangsmåte resulterer i tabletter med forbedret lagringsstabilitet med hensyn til dissolusjonsegenskaper. Fremgangsmåten involverer anvendelsen av en sukkeralkohol med bindende egenskaper, især sorbitol og/eller isomalt, anvendelsen av en sukkeralkohol uten bindende egenskaper, især valgt fra mannitol, maltitol eller xylitol, og utvendig påføring av et smøremiddel på stemplene og matrisene i tablettmaskinen. I tilfelle sorbitolkonsentrasjonen ikke overstiger % vekt/vekt, kan smøremiddelet også iblandes en blanding som inneholder i) kalsiumkarbonat, ii) sukkeralkoholen med bindende egenskaper og iii) sukkeralkoholen uten bindende egenskaper. Når det i sistnevnte tilfelle anvendes et stearatsalt av et jordalkalimetall, skal konsentrasjonen være relativt lav, f.eks. ikke overstige 0,3 % vekt/vekt (basert på den endelige pulverblandingen som skal presses til tabletter) Den foreliggende oppfinnelsen vedrører dermed også en alternativ fremgangsmåte for fremstilling av kalsiumkarbonattabletter med den ovennevnte fordelen med hensyn til dissolusjonsstabilitet. Denne alternative fremgangsmåten involverer anvendelsen av et innvendig påført smøremiddel, men krever anvendelse av en sukkeralkohol med bindende egenskaper og en annen sukkeralkohol uten signifikante bindende egenskaper. Dessuten må konsentrasjonen av sukkeralkoholen med bindende egenskaper ikke overstige % av den totale sammensetningen. Den foreliggende oppfinnelsen vedrører også tablettene oppnådd ved fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen. Bakgrunn for oppfinnelsen 3 Kalsium er essensielt for flere av kroppens nøkkelfunksjoner, både som ionisert kalsium og som kalsiumkompleks (Campell AK.Clin Sci 1987; 72:1-).

2 Celleatferd og -vekst reguleres av kalsium. Sammen med troponin styrer kalsium muskelkontraksjon og -relaksasjon (Ebashi S. Proc R Soc Lond 1980; 7:29-86). Kalsiumselekterte kanaler er et allmenngyldig trekk av cellemembranen, og den elektriske aktiviteten i nervevev og avsondringen av nevrosekretoriske granula er en funksjon av balansen mellom intracellulære og ekstracellulære kalsiumnivåer (Burgoyne RD. Biochim Biophys Acta 1984;779:1-16). Utskillelsen av hormoner og aktiviteten til nøkkelenzymer og proteiner er avhengige av kalsium. Til slutt gir kalsium som et kalsiumfosfatkompleks stivhet og styrke til skjelettet (Boskey AL. Springer, 1988:171-26). Fordi knoklene inneholder over 99 % av kroppens kalsium, tjener skjelettkalsium også som hovedlangtidsreservoar for kalsium. 1 Kalsiumsalter så som f.eks. kalsiumkarbonat anvendes som kalsiumkilde spesielt for pasienter som har eller står i fare for osteoporose. Dessuten anvendes kalsiumkarbonat som syrenøytraliserende middel i antacidtabletter. Kalsiumsalter som f.eks. kalsiumkarbonat anvendes i tabletter, og på grunn av den høye dosen kalsium som trengs, foreligger slike tabletter ofte i form av tyggetabletter. Det er en utfordring å formulere tyggetabletter som inneholder et kalsiumsalt, der tablettene har en behagelig smak og en akseptabel munnfølelse uten den karakteristiske dominerende smaken og følelsen av kritt. 2 3 Dessuten gjør i) den høye dosen kalsiumkarbonat (normalt 0 600 mg ren kalsium to ganger daglig, noe som tilsvarer 70 0 mg kalsiumkarbonat to ganger daglig), ii) de generelt iboende dårlige egenskapene til kalsiumkarbonat med hensyn til tabletteringsegenskaper som kompakterbarhet, som krever tilsetting av én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter for å oppnå egnet kompakterbarhet, og iii) den ekstremt dårlige smaken eller munnfølelsen av et kalsiumsalt i seg selv, spesielt med hensyn til krittaktighet, det veldig vanskelig å fremstille en tablett med en egnet liten størrelse, som er passende liten for at en pasient kan innta den enten ved svelging eller tygging. Tilstrekklig smaksmaskering er en annen stor utfordring når tyggetabletter formuleres. Som beskrevet i WO 0/117829 har patentsøkeren funnet en enkel måte for å fremstille tabletter som inneholder en fysiologisk tolererbar kalsiumholdig

3 forbindelse, ved å anvende et granulat omfattende agglomerater av den kalsiumholdige forbindelsen. Granulatet oppnås uten å anvende et løsemiddel (f.eks. vann), men involverer teknikken med valsekompaktering av den kalsiumholdige forbindelsen for å danne agglomerater med egnede egenskaper for ytterligere prosessering til en fast doseringsform, så som f.eks. tabletter. Kalsiumkarbonattabletter er grundig beskrevet i patentlitteraturen, se f.eks. WO 0/117829, WO 0/11342, WO 00/028973. Fra WO 0/117829 er også kalsiumkarbonattabletter kjent som inneholder sorbitol, og kalsiumkarbonattablett som inneholder sorbitol og maltitol. 1 Nylig har det imidlertid vist seg at når det lages kalsiumkarbonattabletter til svelging, kan dissolusjonsprofilen oppnådd under eller umiddelbart etter produksjonen av tabletten variere over tid. Med andre ord er tablettene ikke stabile med hensyn til dissolusjon. Så lenge forandringen ligger innenfor akseptable grenser (normalt ± %), er tablettene akseptable. De foreliggende oppfinnerne har imidlertid vitnet situasjoner der dissolusjonsprofilen går kraftig ned, dvs. frisettingen av kalsium skjer i) mye langsommere og/eller ii) mindre fullstendig. Den foreliggende oppfinnelsen tar fatt i dette problemet og tilveiebringer en løsning på det. Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen 2 Den foreliggende oppfinnelsen vedrører dermed en fremgangsmåte for fremstilling av en kalsiumkarbonatholdig tablett som har en ønsket stabilitet med hensyn til dissolusjon. Dessuten vedrører den foreliggende oppfinnelsen nye kalsiumkarbonattabletter som er stabile med hensyn til dissolusjonsatferd. Hvis dissolusjonsprofilen endres over tid, ses dette vanligvis i løpet av de første 14 dagene etter fremstilling. 3 I den foreliggende konteksten bestemmes en endring i dissolusjonsprofil ved å plotte dissolusjonsprofilen på tid t 0 for de spesifikke tidspunktene min, min min og 60 min. For at denne profilen skal være akseptabel, må totalmengden av frisatt kalsiumkarbonat etter, og 60 min være over 80 %. Denne typen dissolusjonsprofil plottes etter cirka 14 dager basert på en gjentatt dissolusjonstesting på det tidspunktet. Hvis verdiene på, og 60 min er

4 over 80 % er de testede tablettene stabile med hensyn til dissolusjonsprofil forutsatt at de testede tablettene er lagret i åpne petriskåler ved 2 C og 60 % relativ fuktighet. Vanligvis utføres testen umiddelbart etter produksjon av tablettene eller i det minste innenfor den første uken etter produksjon av tablettene. Dissolusjonsprofilen oppnås i henhold til farmakopé-krav. Følgelig testes frisettingen av kalsium ved dissolusjonstesting ved hjelp av Ph. Eur.-anordning 2 (paddle), rotasjon 70 rpm, 00 ml HCl 0,1 N og 37 målt på 3 tabletter. Testingen utføres i begynnelsen og etter 14 dager med lagring i åpne petriskåler ved 2 C og 60 % relativ fuktighet (RH). Denne testen er generelt anvendbar for å teste om sammensetningen er stabil med hensyn til dissolusjonsprofil. 1 2 I henhold til det ovennevnte tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en tablett omfattende minst 0 % vekt/vekt av kalsiumkarbonat, der fremgangsmåten omfatter i) å tilveiebringe en partikkelsammensetning omfattende a) kalsiumkarbonat, b) en bindende sukkeralkohol valgt fra sorbitol eller isomalt, eller kombinasjoner derav, c) en ikke-bindende sukkeralkohol valgt fra mannitol, maltitol eller xylitol, eller kombinasjoner derav og d) én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter, som ikke er magnesiumstearat, kalsiumstearat eller stearinsyre, og ii) å presse sammensetningen ved hjelp av en tablettmaskin utstyrt med minst ett par med stempler og matriser, hvori paret med stempler og matrise før fylling av matrisen med partikkelsammensetningen sprayes med en sammensetning omfattende et smøremiddel valgt fra magnesiumstearat, kalsiumstearat eller stearinsyre eller kombinasjoner derav. 3 I den foreliggende konteksten betegner begrepene "sukkeralkohol med bindende egenskaper" eller "bindende sukkeralkohol" en sukkeralkohol som når den presses til en tablett som beskrevet i eksempel 1 heri ved bruk av en kompakteringskraft på kn, har en trykkfasthet på N eller mer, og/eller når den presses til en tablett som beskrevet i eksempel 1 heri ved bruk av en kompakteringskraft på kn, har en trykkfasthet på 60 N eller mer. Sorbitol og isomalt er eksempler på slike sukkeralkoholer.

Når valsekompaktering anvendes til å fremstille tablettene ifølge den foreliggende oppfinnelsen, har sukkeralkoholen med bindende egenskaper som anvendes, vanligvis en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på maksimalt omtrent μm, slik som f.eks. maksimalt omtrent 1 μm, maksimalt omtrent 0 μm, maksimalt omtrent 90 μm, maksimalt omtrent 80 μm, maksimalt omtrent 70 μm, maksimalt omtrent 60 μm, maksimalt omtrent 0 μm, maksimalt omtrent 40 μm, maksimalt omtrent μm, maksimalt omtrent μm eller omtrent μm. Følgelig kan partikkelstørrelsen ha en gjennomsnittlig partikkelstørrelse i et område fra omtrent til omtrent μm, slik som f.eks. fra omtrent til omtrent 1 μm eller fra omtrent til omtrent 80 μm. 1 Især har et egnet sorbitol anvendt i eksemplene heri en gjennomsnittlig partikkelstørrelse i et område fra omtrent 2 til omtrent 0 μm, slik som f.eks. fra omtrent 3 til omtrent 4 μm eller fra omtrent til omtrent 4 μm. Et annet egnet sorbitol anvendt i eksemplene heri har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse i et område fra omtrent 0 til omtrent μm, slik som f.eks. fra omtrent 7 til omtrent 12 μm eller fra omtrent 0 til omtrent 1 μm eller 1 μm. 2 En egnet isomaltsort med hensyn til partikkelstørrelse har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse i et område fra omtrent til omtrent 0 μm, slik som f.eks. fra omtrent 2 til omtrent 3 μm eller fra omtrent til omtrent 3 μm. En annen isomaltsort har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse i et område fra omtrent 0 til omtrent μm, slik som f.eks. fra omtrent 7 til omtrent 12 μm eller fra omtrent 0 til omtrent 1 μm eller 1 μm. 3 Videre, i den foreliggende konteksten betegner begrepene "sukkeralkohol uten bindende egenskaper", "sukkeralkohol uten signifikante bindende egenskaper", eller "ikke-bindende sukkeralkohol" en sukkeralkohol som når den presses til en tablett som beskrevet ovenfor ved bruk av en kompakteringskraft på kn, har en trykkfasthet på N eller mindre, og/eller når den presses til en tablett som beskrevet ovenfor ved bruk av en sammenpressingskraft på kn, har en trykkfasthet på 60 N eller mindre. Mannitol, maltitol og xylitol er eksempler på slike sukkeralkoholer. Det kan tenkes at andre sukkeralkoholer som enten har bindende egenskaper eller er uten slike egenskaper, også kan anvendes i henhold til den foreliggende

6 oppfinnelsen. Slike sukkeralkoholer er typisk valgt fra gruppen bestående av mannitol, xylitol, maltitol, inositol og laktitol, og blandinger derav. Eksempler er Sorbitols, Neosorb P0T, Sorbidex P1666B0 og Sorbogem Fines Crystalline Sorbitol tilgjengelig fra henholdsvis Roquette Freres, Cerestar og SPI Polyols Inc. Maltisorb P90 (maltitol) tilgjengelig fra Roquette Freres, Xylitol CM0, Fructofin CM (fruktose) og Lactitol CM0 tilgjengelig fra Danisco Sweeteners, Isomalt ST- PF, Isomalt DC0, Gaio Tagatose og Manitol tilgjengelig fra henholdsvis Palatinit, Arla Foods og Roquette, Freres. Ytterligere eksempler på egnede sakkaridbaserte binde-/søtningsmidler inkluderer sukrose, dekstrose. En egnet tablettmaskin som kan anvendes til å teste de bindende egenskapene til sukkeralkoholer, er utstyrt med datainnhenting som som et minimum måler den anvendte kompakteringskraften. 1 Som det kan ses fra eksempel 1 heri kan trykkfastheten måles på egnet vis ved bruk av en Schleuniger-2E fra firmaet Dr. Schleuniger og bestemmes som middelet for å måle trykkfastheten for individuelle tabletter. 2 3 For fremstilling av tabletter er det generelt nødvendig å tilsette én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter (f.eks. smøremidler) for å unngå adherens og/eller øke flyteevne for det oppnådde granulatet. Følgelig kan fremgangsmåten også omfatte et trinn med å blande det oppnådde granulatet med én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter. Som beskrevet nedenfor har de foreliggende oppfinnerne observert at for å oppnå en egnet dissolusjonsstabilitet, er det situasjoner der smøremiddelet fordelaktig kan tilsettes eksternt, dvs. sprayes direkte på stemplene og matrisene i tablettmaskinen, nemlig når kalsiumkarbonattablettene inneholder en bindende sukkeralkohol som sorbitol og/eller isomalt (merk: smøremiddelet kan tilsettes internt forutsatt at sorbitol anvendes i en relativt lav konsentrasjon). Ekstern påføring av et smøremiddel slik som magnesiumstearat, kalsiumstearat eller stearinsyre er et viktig trekk ifølge et aspekt ved den foreliggende oppfinnelsen. Som sett fra eksemplene heri varierer de oppnådde dissolusjonsprofilene over tid (i løpet av de første 14 dagene etter fremstilling) i det tilfellet der smøremiddelet tilsettes i granulatet før pressing. Hvis smøremiddelet sprayes på matrisene og stemplene ved bruk av trykkluft før

7 tablettering, har imidlertid oppfinnerne funnet at den ønskede stabiliteten med hensyn til dissolusjon oppnås. En fremgangsmåte ifølge den foreliggende oppfinnelsen involverer typisk anvendelsen av valsekompaktering for å agglomerere kalsiumkarbonatet især i nærvær av én eller flere sukkeralkoholer. Patentsøkeren har tidligere funnet at valsekompaktering av kalsiumkarbonat sammen med f.eks. sorbitol fører til et agglomerat som enkelt kan fremstilles til tabletter. Det kan imidlertid tenkes at andre relaterte fremgangsmåter enn valsekompaktering også kan føre til et egnet resultat, slik som f.eks. slugging. Følgelig, i en fremgangsmåte ifølge den foreliggende oppfinnelsen fremstilles partikkelsammensetningen i trinn i) ovenfor ved følgende trinn: 1 i) valsekompaktering av kalsiumkarbonat og en bindende sukkeralkohol valgt fra sorbitol eller isomalt, eller kombinasjoner derav og en ikke-bindende sukkeralkohol en ikke-bindende sukkeralkohol valgt fra mannitol, maltitol eller xylitol, eller kombinasjoner derav for å oppnå et valsekompaktert granulat, og ii) iblanding av én eller flere av de farmasøytisk akseptable eksipientene i en blander. 2 Avhengig av sorbitolkonsentrasjonen i den endelige pulverblandingen kan et smøremiddel tilsettes i partikkelsammensetningen oppnådd ved valsekompaktering eller en relatert fremgangsmåte (f.eks. hvis sorbitolkonsentrasjonen ikke overstiger % vekt/vekt), eller eksternt på tabletteringsutstyret (uavhengig av sorbitolkonsentrasjonen). 3 Valsekompakteringsprosessen lar pulvermaterialet etablere bindende krefter mellom enkeltpartiklene, dvs. en økning i gjennomsnittlig partikkelstørrelse observeres Etablering av et granulat (eller agglomerat) er viktig når tabletter fremstilles for å sikre en riktig flyteevne og en fiksering i granulatet (eller agglomeratet) av bestanddelene som utgjør tabletten. Hvis dette ikke er tilfelle, er det en stor risiko for avblanding av bestanddelene under fremstilling, hvilket vanligvis resulterer i utilfredsstillende egenskaper med hensyn til farmakopékravet med hensyn til massevariasjon og dosevariasjon.

8 Som tidligere beskrevet anvendes fremgangsmåten med valsekompaktering av et pulver som en alternativ fremgangsmåte til kjente granulerings- eller agglomereringsfremgangsmåter, dvs. våtgranulering eller når tabletter fremstilles direktepressing ved bruk av tørre bindemidler. De foreliggende oppfinnerne har funnet at fremgangsmåten med valsekompaktering ikke ødelegger muligheten for å oppnå produkter som har en akseptabel munnfølelse og samtidig er uten en dominerende krittlignende smak eller følelse. Vanligvis anvendes valsekompaktering med det formål å øke romvekten til en bestemt substans eller sammensetning f.eks. for å transformere et voluminøst materiale til et mindre voluminøst materiale som er enklere å anvende i fremstillingen av farmasøytiske sammensetninger som ikke er hovedformålet, der formålet primært er å agglomerere materialet. 1 2 Kalsiumkarbonat doseres i relativ stor mengde, og følgelig er det viktig at legemiddelmengden er relativt stor for å unngå en tablettstørrelse som er for stor. Dette er generelt av mest interesse hvis tabletten er ment for svelging, men selv i tilfellet med en tyggetablett foretrekker pasienten en tablett som ikke har for stor størrelse. Følgelig skal eksipientene som anvendes for å muliggjøre fremstilling av tabletter, vanligvis holdes i en relativt lav konsentrasjon. Den totale konsentrasjonen av sukkeralkoholer som finnes i tablettsammensetningen, er fra omtrent 1 % til omtrent 3 % vekt/vekt slik som fra omtrent % til omtrent 2 % vekt/vekt. Slike konsentrasjoner gjør det mulig å fremstille kalsiumkarbonattabletter som har en konsentrasjon av kalsiumkarbonat på minst 0 % vekt/vekt. Som det kan ses fra eksemplene heri er en mye større legemiddelmengde mulig, slik som minst 60 % vekt/vekt, minst 6 % vekt/vekt eller minst 70 % vekt/vekt. 3 Bortsett fra den bindende sukkeralkoholen viser eksemplene heri at inkorporering av en ikke-bindende sukkeralkohol sammen med den bindende sukkeralkoholen fører til den ønskede dissolusjonsstabiliteten. Den totale konsentrasjonen av den/de ikke-bindene sukkeralkoholen(e) i en tablett ifølge oppfinnelsen er minst 1 % vekt/vekt, slik som minst 2 % vekt/vekt, minst 3 % vekt/vekt eller minst 4 % vekt/vekt. Som det kan ses fra eksemplene heri er egnede kombinasjoner av bindende sukkeralkoholer og ikke-bindende sukkeralkoholer typisk:

9 Bindende sukkeralkohol (% vekt/vekt av total tablettsammensetning) Ikke-bindende sukkeralkohol (% vekt/vekt av total tablettsammensetning) 3-1- - - -1-1- 1- -2 1- Ved å anvende den ovennevnte fremgangsmåten som anvender eksternt anvendt smøremiddel, oppnås tabletter med den følgende sammensetningen: 1 Det er viktig å understreke av hvis innholdet av sorbitol i kalsiumtabletten ikke overstiger % vekt/vekt, kan et smøremiddel som f.eks. et jordalkalistearatsalt anvendes i en total konsentrasjon på fra omtrent 0,26 % vekt/vekt 0,44 % vekt/vekt, slik som fra omtrent 0,3 % vekt/vekt 0,4 % vekt/vekt. I en foretrukket utførelsesform anvendes et jordalkalistearatsalt i en konsentrasjon på omtrent 0,3 % vekt/vekt. De svært lave konsentrasjonene nevnt nedenfor tilsvarer mengden smøremiddel som påføres under pressing ved å spraye presseverktøyene med en dispersjon/løsning som inneholder smøremiddelet. Fagmannen vil imidlertid forstå ut fra den foreliggende beskrivelsen at hvis sorbitolkonsentrasjonen er lav, er det også eller alternativt mulig å iblande smøremiddelet i partikkelmaterialet før pressing, selv om konsentrasjonen skulle være i en konsentrasjon som er lavere enn det som vanligvis anvendes, dvs. lavere enn % vekt/vekt. I de foreliggende eksemplene er det vist at en konsentrasjon på opptil 0,3 % vekt/vekt gir egnede resultater. En kalsiumkarbonattablett som inneholder: 70 7 % vekt/vekt av kalsiumkarbonat, 4 2 % vekt/vekt av én eller flere bindende sukkeralkoholer valgt fra sorbitol eller isomalt, eller kombinasjoner derav, 2 4 2 % vekt/vekt av én eller flere ikke-bindende sukkeralkoholer valgt fra mannitol, maltitol eller xylitol, eller kombinasjoner derav,

2 % vekt/vekt av én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter (f.eks. bindemidler, fyllstoffer, tilsetningsstoffer osv.), hvori eksipientene ikke er smøremidler som magnesiumstearat, kalsiumstearat eller stearinsyre, 0 2 % vekt/vekt av én eller flere smaker, kunstige søtningsmidler eller lignende, 0,001 0,01 % vekt/vekt av magnesiumstearat, kalsiumstearat eller stearinsyre, med det forbehold at den totale mengden tilsvarer 0 % vekt/vekt, og hvori innholdet av magnesiumstearat, kalsiumstearat en stearinsyre utelukkende finnes på tablettens ytterste (eksterne) overflate. En kalsiumkarbonattablett som inneholder: 70 7 % vekt/vekt av kalsiumkarbonat, 4 2 % vekt/vekt av sorbitol, 4 2 % vekt/vekt av én eller flere av mannitol, maltitol eller xylitol, 1 2 % vekt/vekt av én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter (f.eks. bindemidler, fyllstoffer, tilsetningsstoffer osv.), hvori eksipientene ikke er smøremidler som magnesiumstearat, kalsiumstearat eller stearinsyre, 0 2 % vekt/vekt av én eller flere smaker, kunstige søtningsmidler eller lignende, 0,001 0,01 % vekt/vekt av magnesiumstearat, kalsiumstearat eller stearinsyre med det forbehold at den totale mengden tilsvarer 0 % vekt/vekt, og hvori innholdet av magnesiumstearat, kalsiumstearat en stearinsyre utelukkende finnes på tablettens ytterste (eksterne) overflate. En kalsiumkarbonattablett som inneholder 70 7 % vekt/vekt av kalsiumkarbonat, 2 4 2 % vekt/vekt av isomalt, 4 2 % vekt/vekt av én eller flere av mannitol, maltitol eller xylitol, 2 % vekt/vekt av én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter (f.eks. bindemidler, fyllstoffer, tilsetningsstoffer osv.), hvori eksipientene ikke er smøremidler som magnesiumstearat, kalsiumstearat eller stearinsyre 0 2 % vekt/vekt av én eller flere smaker, kunstige søtningsmidler eller lignende, og 0,001 0,01 % vekt/vekt av magnesiumstearat, kalsiumstearat eller stearinsyre

11 med det forbehold at den totale mengden tilsvarer 0 % vekt/vekt, og hvori innholdet av magnesiumstearat, kalsiumstearat en stearinsyre utelukkende finnes på tablettens ytterste (eksterne) overflate. En kalsiumkarbonattablett som inneholder: 70 7 % vekt/vekt av kalsiumkarbonat, 2 % vekt/vekt av én eller flere bindende sukkeralkoholer valgt fra sorbitol eller isomalt, eller kombinasjoner derav, 4 1 % vekt/vekt av én eller flere ikke-bindende sukkeralkoholer valgt fra mannitol, maltitol eller xylitol, eller kombinasjoner derav, 2 % vekt/vekt av én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter (f.eks. bindemidler, fyllstoffer, tilsetningsstoffer osv.), hvori eksipientene ikke er smøremidler som magnesiumstearat, kalsiumstearat eller stearinsyre, 0 2 % vekt/vekt av én eller flere smaker, kunstige søtningsmidler eller lignende, 1 0,001 0,01 % vekt/vekt av magnesiumstearat, kalsiumstearat eller stearinsyre med det forbehold at den totale mengden tilsvarer 0 % vekt/vekt, og hvori innholdet av magnesiumstearat, kalsiumstearat stearinsyre utelukkende finnes på tablettens ytterste (eksterne) overflate. 2 Videre har de foreliggende oppfinnerne observert at en egnet stabilitet med hensyn til dissolusjon også kan oppnås ved hjelp av en fremgangsmåte for fremstilling av en tablett omfattende minst 70 % vekt/vekt av kalsiumkarbonat, der fremgangsmåten omfatter i) valsekompaktering av a) kalsiumkarbonat, b) en bindende sukkeralkohol valgt fra sorbitol eller isomalt, og c) en ikke-bindende sukkeralkohol valgt fra mannitol, maltitol eller xylitol, eller kombinasjoner derav for å oppnå et valsekompaktert granulat, ii) iblanding av et smøremiddel og, eventuelt, én eller flere av de farmasøytisk akseptable eksipientene i en blander, og iii) pressing av sammensetningen ved hjelp av en tablettmaskin, forutsatt at konsentrasjonen av sorbitol i tablettsammensetningen ikke overstiger % vekt/vekt.

12 I dette tilfellet er følgelig smøremiddelet tilsatt internt i granulatet før pressing. Detaljene med hensyn til dissolusjonsstabilitet, konsentrasjon av isomalt, hvis til stede, konsentrasjon av ikke-bindende sukker osv. er den samme som beskrevet ovenfor, når smøremiddelet påføres eksternt. De eneste forskjellene er med hensyn til det maksimale innholdet av sorbitol og konsentrasjonen av smøremiddel til stede i tablettene, som i dette tilfellet er noe høyere enn i tablettene fremstilt ved å påføre smøremiddelet eksternt. Som det kan ses fra eksemplene heri er et egnet smøremiddel magnesiumstearat anvendt i en konsentrasjon på 0,3 % vekt/vekt (basert på tablettens totalvekt). Anvendelse av magnesiumstearat i en konsentrasjon på 0,4% vekt/vekt førte til tabletter med en utilfredsstillende dissolusjonsprofil (kalsium ble frisatt for langsomt) og da magnesiumstearat ble anvendt i en konsentrasjon på 0,2 % vekt/vekt, ble det observert adhesjon til stempler og matriser. 1 En egnet tablett fremstilt ved intern påføring av et smøremiddel er: en kalsiumkarbonattablett som inneholder: 70 7 % vekt/vekt av kalsiumkarbonat, 2 % vekt/vekt av én eller flere bindende sukkeralkoholer valgt fra sorbitol eller isomalt, 4 2 % vekt/vekt av én eller flere ikke-bindende sukkeralkoholer valgt fra mannitol, maltitol eller xylitol, eller kombinasjoner derav, 2 % vekt/vekt av én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter (f.eks. bindemidler, fyllstoffer, tilsetningsstoffer osv.), hvori eksipientene ikke er smøremidler som magnesiumstearat, kalsiumstearat eller stearinsyre, 2 0 2 % vekt/vekt av én eller flere smaker, kunstige søtningsmidler eller lignende, 0,26 0,44 % vekt/vekt av magnesiumstearat, kalsiumstearat eller stearinsyre med det forbehold at den totale mengden tilsvarer 0 % vekt/vekt. en kalsiumkarbonattablett som inneholder: 70 7 % vekt/vekt av kalsiumkarbonat, 2 % vekt/vekt av én eller flere bindende sukkeralkoholer valgt fra sorbitol eller isomalt, 4 2 % vekt/vekt av én eller flere ikke-bindende sukkeralkoholer valgt fra mannitol, maltitol eller xylitol, eller kombinasjoner derav,

13 2 % vekt/vekt av én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter (f.eks. bindemidler, fyllstoffer, tilsetningsstoffer osv.), hvori eksipientene ikke er smøremidler som magnesiumstearat, kalsiumstearat eller stearinsyre, 0 2 % vekt/vekt av én eller flere smaker, kunstige søtningsmidler eller lignende, 0,3 0,4 % vekt/vekt av magnesiumstearat, kalsiumstearat eller stearinsyre med det forbehold at den totale mengden tilsvarer 0 % vekt/vekt. en kalsiumkarbonattablett som inneholder: 70 7 % vekt/vekt av kalsiumkarbonat, 2 % vekt/vekt av én eller flere bindende sukkeralkoholer valgt fra sorbitol eller isomalt, 4 2 % vekt/vekt av én eller flere ikke-bindende sukkeralkoholer valgt fra mannitol, maltitol eller xylitol, eller kombinasjoner derav, 1 2 % vekt/vekt av én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter (f.eks. bindemidler, fyllstoffer, tilsetningsstoffer osv.), hvori eksipientene ikke er smøremidler som magnesiumstearat, kalsiumstearat eller stearinsyre, 0 2 % vekt/vekt av én eller flere smaker, kunstige søtningsmidler eller lignende, 0,3 % vekt/vekt av magnesiumstearat, kalsiumstearat eller stearinsyre med det forbehold at den totale mengden tilsvarer 0 % vekt/vekt. Kalsiumkarbonat 2 Som nevnt tidligere har kalsium et antall viktige funksjoner i pattedyrkroppen, særlig hos mennesker. Kalsiumsalter som f.eks. kalsiumkarbonat anvendes i tabletter, og på grunn av den høye dosen kalsium som trengs, foreligger slike tabletter ofte i form av tyggetabletter. Det er en utfordring å formulere f.eks. tyggetabletter som inneholder et kalsiumsalt, der tablettene har en behagelig smak og en akseptabel munnfølelse uten den karakteristiske dominerende smaken og følelsen av kritt.

14 I den foreliggende oppfinnelsen anvendes kalsiumkarbonat som den aktive substansen. Det kan anvendes i kombinasjon med andre kalsiumsalter forutsatt at de oppnådde tablettene har de ønskede egenskapene med hensyn til dissolusjonsstabilitet. Egnede andre kalsiumsalter til anvendelse i kombinasjon med kalsiumkarbonat kan være bisglycinokalsium, kalsiumacetat, kalsiumkarbonat, kalsiumklorid, kalsiumcitrat, kalsiumcitratmalat, kalsiumkornat, kalsiumfluorid, kalsiumglubionat, kalsiumglukonat, kalsiumglyserofosfat, kalsiumhydrogenfosfat, kalsiumhydroksyapatitt, kalsiumlaktat, kalsiumlaktobionat, kalsiumlaktoglukonat, kalsiumfosfat, kalsiumpidolat, kalsiumstearat og trikalsiumfosfat. 1 Vanligvis inneholder en tablett som er dannet ifølge oppfinnelsen, en mengde av den kalsiumholdige forbindelsen som tilsvarer fra omtrent 0 til omtrent 00 mg Ca, slik som f.eks. fra omtrent til omtrent 800 mg, fra omtrent 0 til omtrent 700 mg, fra omtrent 0 til omtrent 600 mg eller fra omtrent 0 til omtrent 00 mg Ca. 2 Kalsiumkarbonat kan være i tre ulike krystallstrukturer: kalsitt, aragonitt og vateritt. Mineralogisk er disse spesifikke mineralfaser, som er relatert til den distinkte organiseringen av kalsium-, karbon- og oksygenatomene i krystallstrukturen. Disse distinkte fasene påvirker fasongen og symmetrien til krystallformene. For eksempel er kalsitt tilgjengelig i fire ulike fasonger: skalenoederformet, prismeformet, sfæreformet og rombeformet, og aragonittkrystaller kan oppnås som f.eks. diskrete eller nålelignende klasefasonger. Andre fasonger er også tilgjengelig, slik som f.eks. kubefasonger (Scoralite fra Scora). Som vist i eksemplene heri er en særlig egnet kalsiumkarbonatsort kalsiumkarbonat som har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 60 μm eller mindre, slik som f.eks. 0 μm eller mindre eller 40 μm eller mindre. 3 Ytterligere har en interessant kalsiumkarbonatsort en romvekt under 2 g/ml.

1 1 2 3 Kalsiumkarbonat 64 Merck (tilgjengelig fra Merck, Darmstadt, Tyskland) som har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på μm, en fyllvekt på 0,4 til 0,7 g/ml, og et spesifikt overflateareal på 0,3 m 2 /g; Kalsiumkarbonat 69 Merck (tilgjengelig fra Merck, Darmstadt, Tyskland) som har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på ca. 3,9 μm, og en fyllvekt på 0,4 til 0,7 g/ml; Scoralite 1A (tilgjengelig fra Scora Watrigant SA, Frankrike) har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på til μm, en fyllvekt på 0,7 til 1,0 g/ml, og et spesifikt overflateareal på 0,6 m 2 /g; Scoralite 1 B (tilgjengelig fra Scora Watrigant SA, Frankrike) har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 2 μm, en fyllvekt på 0,9 til 1,2 g/ml, og et spesifikt overflateareal på 0,4 til 0,6 m 2 /g; Scoralite 1A + B (tilgjengelig fra Scora Watrigant SA, Frankrike) har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 7 2 μm, en fyllvekt på 0,7 til 1,2 g/ml, og et spesifikt overflateareal på 0,3 til 0,8 m 2 /g; Pharmacarb LL (tilgjengelig fra Chr. Hansen, Mahawah New Jersie) L har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 12 16 μm, en fyllvekt på 1,0 til 1, g/ml, og et spesifikt overflateareal på 0,7 m 2 /g; Sturcal H har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på ca. 4 μm, en fyllvekt på 0,48 til 0,61 g/ml; Sturcal F har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på ca. 2, μm, en fyllvekt på 0,32 til 0,43 g/ml; Sturcal M har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 7 μm, en fyllvekt på 0,7 til 1,0 g/ml, og et spesifikt overflateareal på 1,0 m 2 /g; Mikhart, SPL, 1, 40 og 6 (tilgjengelig fra Provencale, Provencale, Frankrike); Mikhart har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på μm, Mikhart SPL har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på μm, Mikhart 1 har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 17 μm, Mikhart 40 har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på μm, en fyllvekt på 1,1 til 1, g/ml; Mikhart 6 har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 60 μm, en fyllvekt på 1,2 til 1,7 g/ml; Omyapure 3, (tilgjengelig fra Omya S.A.S, Paris, Frankrike) har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på μm, og et spesifikt overflateareal på 2,9 m 2 /g;

16 Socal P2PHV (tilgjengelig fra Solvay, Brussel, Belgia) har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 1, μm, en fyllvekt på 0,28 g/ml, og et spesifikt overflateareal på 7,0 m 2 /g; Calci Pure Heavy, Calci Pure Extra Heavy og Calci Pure GCC HD 212 med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på μm, en fyllvekt på 0,9 1,2 g/ml, og et spesifikt overflateareal på 0,7 m 2 /g (tilgjengelig fra Particle Dynamic Inc., St. Louis Montana). Innholdet av den kalsiumholdige forbindelsen i en tablett dannet ifølge den foreliggende oppfinnelsen er i et område fra omtrent 0 % til omtrent 90 % vekt/vekt, slik som f.eks. fra omtrent % til omtrent 90 % vekt/vekt, fra omtrent 60 % til omtrent 8 % vekt/vekt, fra omtrent 6 % til omtrent 80 % vekt/vekt eller fra omtrent 70 % til omtrent 7 % vekt/vekt. 1 Vanligvis er kalsiumdosen for terapeutiske eller profylaktiske formål fra omtrent mg (f.eks. nyfødt) til omtrent 10 mg (ammende kvinner) daglig. Mengden av den kalsiumholdige forbindelsen i tablettene kan justeres slik at tablettene er egnet for administrering 1 4 ganger daglig, foretrukket én eller to ganger daglig. En fagmann vil vite hvordan sammensetningen justeres og de ulike prosessparameterne for å oppnå et ønsket kalsiumholdig produkt. 2 I tilfelle det er ønsket å inkludere andre aktive substanser enn den kalsiumholdige forbindelsen, kan fremgangsmåten også omfatte et trinn med å tilsette én eller flere terapeutisk, profylaktisk og/eller diagnostisk aktive substanser i det oppnådde granulatet. Slike substanser inkluderer én eller flere næringsstoffer, som f.eks. ett eller flere vitaminer eller mineraler. I en spesifikk utførelsesform er den ytterligere aktive substansen et D-vitamin slik som f.eks. D 3 -vitamin, D 2 -vitamin eller derivater derav. D-vitamin eller andre aktive substanser 3 Et partikkelmateriale så vel som en tablett oppnådd ifølge oppfinnelsen kan omfatte en ytterligere terapeutisk og/eller profylaktisk aktiv substans. Av særlig interesse er én eller flere D-vitaminforbindelser. Ikke-begrensende eksempler er

17 tørr vitamin D3, 0 CWS tilgjengelig fra DSM og tørr vitamin D3 0 GFP tilgjengelig fra BASF. Et partikkelmateriale eller en tablett dannet ifølge oppfinnelsen kan omfatte en ytterligere terapeutisk og/eller profylaktisk aktiv substans, eller den kan inneholde én eller flere næringsmidler, slik som f.eks. ett eller flere vitaminer eller mineraler. Av spesiell interesse er f.eks. vitamin B, vitamin C, vitamin D og/eller vitamin K og mineraler som f.eks. sink, magnesium, selen osv. Av særlig interesse er én eller flere D-vitaminforbindelser slik som f.eks. vitamin D 2 (ergokalsiferol) og vitamin D 3 (kolekalsiferol) inkludert tørr vitamin D 3, 0 CWS tilgjengelig fra DSM og tørr vitamin D 3 0 GFP tilgjengelig fra BASF. 1 I tillegg til sin virkning på kalsium og skjeletthomeostase er vitamin D involvert i reguleringen av flere hovedsystemer i kroppen. Virkningene til vitamin D behandles i genomet ved et kompleks dannet av 1,2-(OH) 2 vitamin D hovedsakelig produsert i nyren, med vitamin D-reseptoren (VDR). Den siste er bredt fordelt i mange celletyper. 1,2-(OH) 2 vitamin D/VDR-komplekset har viktige regulerende roller i celledifferensiering og i immunsystemet. Noen av disse virkningene avhenger sannsynligvis av enkelte vevs andre enn nyrens evne til å produsere 1,2-(OH) 2 vitamin D lokalt og virke som et parakrin (Adams JS et al. Endocrinology 1996;137:414-7). 2 Hos mennesker resulterer mangel på D-vitamin i rakitt hos barn og osteomalasi hos voksne. Den grunnleggende abnormaliteten er en forsinkelse i mineraliseringsraten for osteoid slik det utføres av osteoblasten (Peacock M. London Livingstone, 1993:83-118). Det er ikke klart om denne forsinkelsen skyldes en svikt i en 1,2-(OH) 2 vitamin D-avhengig mekanisme i osteoblasten eller reduserte kalsium- og fosfatlagre som følge av malabsorpsjon eller en kombinasjon av begge. Etterfølgende mineraliseringsforsinkelsen er redusert kalsium- og fosfatlager, alvorlig sekundær hyperparatyroidisme med hypokalsemi og hypofosfatemi og økt benomsetning. 3 Vitamin D-insuffisiens, den prekliniske fasen av vitamin D-mangel, forårsaker også et redusert kalsiumlager og sekundær hyperparatyroidisme, men riktignok av en mildere grad enn ved mangel. Hvis denne tilstanden forblir kronisk, fører den til osteopeni. Den biokjemiske prosessen som ligger bak denne tilstanden av

18 1 kalsiuminsuffisiens, er sannsynligvis utilstrekkelig nivå av 1,2-(OH) 2 vitamin D på grunn av en reduksjon i dets substrat 2-OHD (Francis RM et al. Eur J Clin Invest 1983; 13:391-6). Tilstanden av vitamin D-insuffisiens finnes oftest blant eldre. Med alder er det en reduksjon av serum 2-OH vitamin D på grunn av redusert eksponering for sollys og muligens på grunn av redusert hudsyntese. Videre blir tilstanden forverret blant eldre av en reduksjon i kalsiuminntaket og en paradoksal reduksjon i kalsiumopptak. Reduksjonen i nyrefunksjon med alder som forårsaker redusert renal 1,2-(OH) 2 vitamin D-produksjon, kan være en medvirkende faktor. Det er flere studier om virkningene av vitamin D-tilskudd på bentap blant eldre. Noen er uten kalsiumtilskudd og andre er med kalsiumtilskudd. Det fremkommer fra studiene at selv om vitamin D-tilskudd er nødvendig for å reversere mangel og insuffisiens, er det enda viktigere når det gjelder skjelettet å tilveiebringe kalsiumtilskudd, siden den store skjelettdefekten er kalsiummangel. I litteratur basert på kliniske tester, antyder nyere funn tendenser til behov for høyere doser med vitamin D for eldre pasienter (Compston JE. BMJ 1998;317:1466-67). En åpen kvasirandomisert studie av årlige injiseringer av 000 0 000 IE av vitamin D (tilsvarende ca. 400 800 IE/dag) viste en signifikant reduksjon i total frakturrate, men ikke i raten for hoftefraktur hos behandlede pasienter (Heikinheimo RJ et al. Calcif Tissue Int 1992; 1:-1). 2 Som det fremgår av det ovennevnte er en kombinasjon av kalsium og vitamin D av interesse. Den anbefalte døgndosen (RDA) av kalsium og vitamin D 3 er som følger (European Commission. Report on osteoporosis in the European Community. Action for prevention. Office for official Publications of the European Communities, Luxembourg 1998): Gruppens alder (år) Kalsium (mg)* Vitamin D 3 (μg) Nyfødt 0 0, 400 2 0, 1,0 360 400 2 Barn 1,0 3,0 400 600 4,0 7,0 40 600 0 8,0 0 700 0

19 Gruppens alder (år) Kalsium (mg)* Vitamin D 3 (μg) Menn 11 17 900 00 0 18 24 900 00 0 1 2 6 700 800 0 6+ 700 800 Kvinner 11 17 900 00 0 1 18 24 900 00 0 2 0 700 800 0 1 6 800 0 6+ 700 800 Gravide 700 900 Ammende 10 * RDA av kalsium varierer fra land til land og reevalueres i mange land. Farmasøytisk akseptable eksipienter I den foreliggende konteksten er betegnelsen "farmasøytisk akseptabel eksipient" ment å betegne ethvert materiale som er inert i den betydning at det i det vesentlige ikke har noen terapeutisk og/eller profylaktisk virkning per se. En farmasøytisk akseptabel eksipient kan tilsettes i det aktive legemiddelet med formålet å gjøre det mulig å oppnå en farmasøytisk sammensetning som har akseptable tekniske egenskaper. Selv om en farmasøytisk akseptabel eksipient kan ha litt innvirkning på frisettingen av den aktive legemiddelsubstansen, er materialer som er nyttige for å oppnå modifisert frisetting, ikke inkludert i denne definisjonen. 1 Den kalsiumholdige forbindelsen (i den foreliggende konteksten: kalsiumkarbonat) og sukkeralkoholen kan også iblandes med én eller flere

farmasøytisk akseptable eksipienter før eller etter valsekompaktering. Slike eksipienter inkluderer de som vanligvis anvendes i formuleringer av faste doseringsformer, slik som f.eks. fyllstoffer, bindemidler, oppløsningsfremmende midler, smøremidler, smaksstoffer, fargestoffer inkludert søtningsmidler, phjusterende midler, stabiliseringsmidler, osv. 1 Et oppløsningsfremmende middel velges typisk fra gruppen bestående av: kroskarmellosenatrium (en kryssbundet polymer av karboksymetylcellulosenatrium), krospovidon, stivelse NF; polakrilinnatrium eller -kalium og natriumstivelsesglykolat. Fagmannen vil forstå at det er ønskelig for pressbare tabletter å oppløses innen minutter, mer ønskelig innen min, mest ønskelig innen min; derfor resulterer det anvendte oppløsningsfremmende middelet foretrukket i oppløsning av tabletten innen minutter, mer foretrukket innen min, mest foretrukket innen min. Eksempler på oppløsningsfremmende midler som kan anvendes, er f.eks. cellulosederivater, inkludert mikrokrystallincellulose, lavsubstituert hydroksypropylcellulose (f.eks. LH 22, LH 21, LH, LH 32, LH 31, LH); stivelser, inkludert potetstivelse; kroskarmellosenatrium (dvs. kryssbundet karboksymetylcellulosenatriumsalt; f.eks. Ac-Di-Sol ); alginsyre eller alginater; uoppløselige polyvinylpyrrolidon (f.eks. Polyvidon CL, Polyvidon CL-M, Kollidon CL, Polyplasdone XL, Polyplasdone XL-); natriumkarboksymetylstivelse (f.eks. Primogel og Explotab ). 2 3 Fyllstoffer/fortynningsmidler/bindemidler kan være inkorporert slik som polyoler, sukrose, sorbitol, mannitol, Erythritol, Tagatose, laktose (f.eks. spraytørket laktose, α-laktose, β-laktose, Tabletose, ulike grader av Pharmatose, Microtose eller Fast-Floc ), mikrokrystallincellulose (f.eks. ulike grader av Avicel, slik som Avicel PH1, Avicel PH2 eller Avicel PH, Elcema P0, Emcocel, Vivacel, Ming Tai og Solka-Floc ), hydroksypropylcellulose, L-hydroksypropylcellulose (lavsubstituert) (f.eks. L- HPC-CH31, L-HPC-LH11, LH 22, LH 21, LH, LH 32, LH 31, LH), dekstriner, maltodekstriner (f.eks. Lodex og Lodex ), stivelser eller modifiserte stivelser (inkludert potetstivelse, maisstivelse og risstivelse), natriumklorid, natriumfosfat, kalsiumsulfat, kalsiumkarbonat.

21 I farmasøytiske sammensetninger dannet ifølge den foreliggende oppfinnelsen, har spesielt mikrokrystallincellulose, L-hydroksypropylcellulose, dekstriner, maltodekstriner, stivelser og modifiserte stivelser vist seg å være godt egnet. I en spesifikk utførelsesform av oppfinnelsen kan den kalsiumholdige forbindelsen være valsekompaktert sammen med ett eller flere farmasøytisk akseptable bindemidler, eller et bindemiddel kan tilsettes etter valsekompaktering. Egnede bindemidler inkluderer de som vanligvis brukes innenfor det farmasøytiske feltet, selv om bindemidler som vanligvis anvendes i våtgranuleringsprosesser sannsynligvis ikke kan fungere i samme utstrekning siden i det vesentlige ikke noe væske er til stede under agglomereringen. 1 Mer spesifikt inkluderer eksempler cellulosederivater inkludert metylcellulose, hydroksypropylcellulose (HPC, L- HPC), hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), mikrokrystallincellulose (MCC), natriumkarboksymetylcellulose (Na-CMC), osv.; mono- di-, oligo-, polysakkarider inkludert dekstrose, fruktose, glukose, isomalt, laktose, maltose, sukrose, tagatose, trehalose, inulin og maltodekstrin; polyoler inkludert sukkeralkoholer slik som f.eks. laktitol, maltitol, mannitol, sorbitol, xylitol og inositol; polyvinylpyrrolidon inkludert Kollidon K, Kollidon 90F eller Kollidon VA64 og proteiner inkludert kasein. 2 Surfaktanter kan anvendes, slik som ikke-ionisk (f.eks. polysorbat, polysorbat 21, polysorbat 40, polysorbat 60, polysorbat 61, polysorbat 6, polysorbat 80, polysorbat 81, polysorbat 8, polysorbat 1, sorbitanmonoisostearat, sorbitanmonolaurat, sorbitanmonopalmitat, sorbitanmonostearat, sorbitanmonooleat, sorbitanseskioleat, sorbitantrioleat, glyserylmonooleat og polyvinylalkohol), anionisk (f.eks. dokusatnatrium og natriumlaurylsulfat) og kationisk (f.eks. benzalkoniumklorid, benzetoniumklorid og setrimid) eller blandinger derav. 3 Andre passende farmasøytisk akseptable eksipienter kan inkludere fargestoffer, smaksstoffer og buffermidler. Tabletter kan omfatte et søtningsstoff valgt fra gruppen bestående av dekstrose, fruktose, glyserin, glukose, laktitol, laktose, maltose, sukrose, tagatose,

22 trehalose, alitam, aspartam, acesulfamkalium, syklamsyre, syklamatsalt (f.eks. kalsiumsyklamat, natriumsyklamat), sukralose, neohesperidindihydrokalkon, taumatin, sakkarin, sakkarinsalt (f.eks. ammoniumsakkarin, kalsiumsakkarin, kaliumsakkarin, natriumsakkarin), og blandinger derav. Tablettene oppnådd ved en fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen kan være tilveiebrakt med et overtrekk forutsatt at overtrekket ikke sinker frisettingen av den aktive legemiddelsubstansen fra sammensetningen vesentlig. Typisk kan et filmovertrekk anvendes. Om ønskelig kan kjente smaksstoffer og kjente FD & C-fargestoffer tilsettes i sammensetningen. 1 Oppfinnelsen illustreres i de følgende eksemplene uten å begrense oppfinnelsen dertil. Eksempler Eksempel 1 (referanse) Test av ulike sukkeralkoholers kompakterbarhet 2 Tabletter omfattende enten Neosorb P0T, Sorbidex P1666B0, Isomalt ST-PF, Maltisorb P90, Mannitol 60 eller Xylitol CM0 ble presset på en instrumentert Fette Exacta 1/F enkeltstempeltablettpresse, kun maksimal trykkraft på det øvre stempelet ble registrert. Før pressingen av hver tablett ble stempelendene og matriseboringen smurt med en % suspensjon av magnesiumstearat i aceton. Acetonet fikk fordampe før pressing av tabletten. Sukkeralkoholen ble veid, overført til matriseboringen og deretter presset, se tabell 1. Umiddelbart etter utstøting ble tabletten testet for trykkfasthet.

23 Tabell 1 Sukkeralkohol Varenavn Kompaktvekt Sorbitol Neosorb P0T Sorbidex P1666BO mg 400 mg Isomalt Isomalt ST-PF 400 mg Maltitol Maltisorb P90 400 mg Mannitol Mannitol 60 400 mg Xylitol Xylitol CM0 400 mg Det ble antatt at sukkeralkoholenes trykkfasthet i den oppnådde tabletten er uavhengig av partikkelstørrelse, og dette ble testet ved bruk av sorbitol med to ulike gjennomsnittlige partikkelstørrelser, 38 μm og 1 μm. Fra figur 1 (hvert punkt er gjennomsnittet av tre målinger) ses det at antakelsen var korrekt. Derfor ble test av partikkelstørrelse ikke gjentatt for de andre sukkeralkoholene. Fra figur 1 kan det ses at sorbitol har den beste kompakterbarheten som resulterer i den bratteste kurven for korrelasjon mellom presskraft og trykkfasthet. Sorbitol etterfølges av isomalt. Maltitol, mannitol og xylitol har svært dårlig kompakterbarhet. 1 Den anvendte tablettmaskinen er utstyrt med datainnhenting som som et minimum måler den anvendte kompakteringskraften. Enhver tablettmaskin kan imidlertid anvendes forutsatt at den anvendte kompakteringskraften kan måles. Trykkfastheten er målt ved bruk av en Schleuniger-2E fra firmaet Dr. Schleuniger og bestemt som middelet for å måle trykkfastheten for individuelle tabletter. Eksempel 2 2 Innvirkning på dissolusjonsstabilitet for en blanding av bindende og ikke-bindende sukkeralkoholer kombinert med intern eller ekstern smøring

24 I dette eksempelet har sorbitol blitt valgt som den bindende sukkeralkoholen og maltitol som den ikke-bindende sukkeralkoholen. Tabell 2: Sammensetning av tabletter [%] Forsøk Kalsiumkarbonat Sorbitol Maltitol MCC Kroskarmellose Smak Søtningsstoff Mg-stearat 23 72,9 8,94 13,41 3,2 1,16 0,8 0,06 0,00 Basert på en batchstørrelse på cirka kg tabletter ifølge tabell 3 er fremstilt på følgende måte: 1 Sorbitol og mannitol gjøres fritt for klumper ved hjelp av en Quadro Comill. Deretter blandes disse med kalsiumkarbonat ved hjelp av en trommelblander. Denne blandingen valsekompakteres ved hjelp av en Gerteis 3W-Polygran valsekompakter basert på de følgende parameterne: Spaltestørrelse ca. 3, mm, kompakteringskraft (fast ) 12 kn/cm, valsehastighet rpm, siktstørrelse 1, mm. De gjenværende eksipientene iblandes i det herved oppnådde granulatet ved hjelp av en trommelblander. Denne endelige blandingen presses til tabletter ved hjelp av en Fette 90 rotasjonstablettpresse, kapselformet stempeldesign (18,9 mm x 9,4 mm) presskraft med sikte på en trykkfasthet på 11 kp, tablettmasse 1728 mg. Magnesiumstearat er tilsatt eksternt ved hjelp av et PKB2-magnesiumstearatspraysystem som sprayer magnesiumstearatet på tablettstemplene. 2 Frisetting av kalsium er testet ved dissolusjonstesting ved hjelp av Ph. Eur.- anordning 2 (paddle), rotasjon 70 rpm, HCl 0,1 N og 37, 3 tabletter ble testet. Dette er blitt utført i begynnelsen og etter 14 dager med lagring i åpne petriskåler ved 2 C and 60 % relativ fuktighet (RH). Denne testen er generelt anvendbar for å teste om sammensetningen er stabil med hensyn til dissolusjonsprofil. Resultatene av dissolusjonstesting er vist i figur 2.

2 Fra denne figuren kan det ses at for ekstern tilsetting av magnesiumstearat er dissolusjonen upåvirket ved lagring for de testede forholdene mellomsorbitol/maltitol. Eksempel 3 Innvirkning på dissolusjonsstabilitet for en blanding av bindende og ikke-bindende sukkeralkoholer kombinert med intern eller ekstern smøring I dette eksempelet har sorbitol blitt valgt som den bindende sukkeralkoholen og mannitol som den ikke-bindende sukkeralkoholen. Tabell 3: Sammensetninger av tabletter [%] Forsøk Kalsiumkarbonat Sorbitol Mannitol MCC Kroskarmellose Smak Søtningsstoff Mg-stearat 1 72,34 22,28 0 3,24 1,16 0,8 0,06 0,3 2 72,34 17,82 4,46 3,24 1,16 0,8 0,06 0,3 3 72,34 13,37 8,91 3,24 1,16 0,8 0,06 0,3 4 72,34 8,91 13,37 3,24 1,16 0,8 0,06 0,3 72,34 4,46 17,82 3,24 1,16 0,8 0,06 0,3 6 72,9 22,36 0,00 3,2 1,16 0,8 0,06 0 7 72,9 17,89 4,47 3,2 1,16 0,8 0,06 0 8 72,9 13,41 8,94 3,2 1,16 0,8 0,06 0 9 72,9 8,94 13,41 3,2 1,16 0,8 0,06 0 72,9 4,47 17,89 3,2 1,16 0,8 0,06 0 1 Basert på sammensetninger i tabell 3 er tabletter fremstilt ifølge eksempel 2. For tabletter i forsøk 1 er imidlertid magnesiumstearat tilsatt internt, noe som resulterer i en tablettmasse på 1728 mg, mens for forsøk 6 er magnesiumstearat tilsatt eksternt ved hjelp av et PKB2- magnesiumstearatspraysystem som sprayer magnesiumstearatet på tablettstemplene, noe som resulterer i en tablettmasse på 1722 mg.

26 I forsøk 1 var innholdet av magnesiumstearat omtrent 6 mg per tablett tilsvarende omtrent 0,3 % vekt/vekt. I forsøk 6 ble omtrent 0 μg magnesiumstearat avsatt på tablettenes overflate under pressing. Dissolusjonstesting er utført i henhold til eksempel 2. De resulterende dissolusjonsprofilene kan ses i figur 3 og 4. Fra disse figurene kan det ses at når magnesiumstearat tilsettes internt (i tablettformulering), er dissolusjonsprofilene, figur 2, i begynnelsen upåvirket av mengden sorbitol i formuleringen. Men allerede etter 14 dager viser mengden sorbitol seg å være kritisk og resultere i utilfredsstillende dissolusjonsprofiler for forsøk 1 3. Hvis magnesiumstearat tilsettes eksternt, har imidlertid mengden sorbitol ingen innvirkning på dissolusjonsstabiliteten, figur 3. 1 Eksempel 2 og 3 illustrerer at hvis magnesiumstearat tilsettes internt, vil dissolusjonsprofilene som til og med er akseptable i begynnelsen, bli påvirket av forholdet mellom de bindende og ikke-bindende sukkeralkoholene ved lagring. Hvis magnesiumstearat tilsettes eksternt, har dette forholdet ingen innvirkning på dissolusjon fra tabletter etter lagring. Eksempel 4 Innvirkning på dissolusjonsstabilitet for en blanding av to bindende sukkeralkoholer kombinert med intern eller ekstern smøring 2 I dette eksempelet har sorbitol og isomalt blitt valgt som bindende sukkeralkoholer. Tabell 4: Sammensetninger av tabletter [%] Forsøk Kalsiumkarbonat Sorbitol Isomalt MCC Kroskarmellose Smak Søtningsstoff Mg-stearat 11 72,34 16,72,6 3,24 1,16 0,8 0,06 0,3 12 72,34 11,14 11,14 3,24 1,16 0,8 0,06 0,3 13 72,34 8,1 13,77 3,24 1,16 0,8 0,06 0,3 14 72,34,61 16,67 3,24 1,16 0,8 0,06 0,3