Alkohol og benzodiapiner: Nevrobiologiske aspekter med praktisk betydning Jørg Mørland Professor (em) dr.med. UiO
Virkesteder i hjernen Alkohol (etanol) og benzodiazepiner/z-hypnotika (zopiklon,zolpidem) virker via nevrotransmitter systemer mellom nevroner i hjernen Benzodiazepiner/z-hypnotika påvirker ên reseptortype (GABA A - reseptoren) i mange hjerneområder Etanol påvirker en rekke forskjellige nevrotransmitter systemer i de fleste hjerneområder
Farmakodynamikk benzodiazepiner/zhypnotika Alle benzodiazepiner og z-hypnotika virker ved interaksjon med GABA A - reseptorer som er lokalisert i nevron-cellemembraner. GABA A reseptorer finnes på mange (90%) nevroner i hjernen. Benzodiazepiner og z-hypnotika virker ved å forsterke GABAs virkning på reseptoren. GABAs virkning består i å åpne ionekanalen som utgjør reseptor slik at klorid strømmer inn i nevronet og hyperpolariserer dette. Nevronet er da vanskeligere å aktivere og går i en slags hvilestilling. Ved interaksjon med GABA A -reseptorer på nevroner i forskjellige hjerneområder formidles de terapeutiske virkningene: Angstreduksjon, lett sedasjon, antiepiteptisk virkning (krampereduksjon/muskelavslapning).
GABA-reseptor 5 subenheter, hver med 4 transmembran områder
Bindingssteder for GABA og bzd
Virkninger av enkeltinntak av benzodiazepiner/z-hypnotika Angstreduksjon via nevroner med GABA-reseptorer med alfa-2 og -3 subenheter, som bl.a. påvirker Amygdala. Sedasjon og søvn via dempet locus coerulus-funksjon og via nevroner med GABA-reseptorer i hele hjernen og pons spesielt mht søvn. Antiepileptisk og krampereduserende virkning via GABA-R i flere hjerneområder Dose-avhengig kognitiv reduksjon via GABAreseptorer i hippocampus og andre hjerneområder
Virkninger av enkeltinntak av benzodiazepiner/z-hypnotika Kjenner i liten grad sammensetningen av subenheter i reseptorene som formidler de GABA-medierte virkningene i forskjellige hjerneområdene Antar at det foreligger forskjellig bzd-dose GABArespons avhengig av sammensetningen av subenheter Ingen kjente forskjeller mellom forskjellige benzodiazepiner og GABA-reseptorer med forskjellig subenheter
Farmakodynamikk etanol Reseptorsystem mm Etanol virkning Virksom BAK (promille) Forskjellige GABA-reseptor subtyper Modulering: potensering Fra 0.05 NMDA-reseptorer Antagonist Fra 0.25 Glycin-reseptorer Modulering: potensering og hemning Acetylkolin-visse nikotin reseptorer Serotonin-3-reseptorer Modulering: potensering Modulering: potensering Kalsium kanaler Kalium kanaler Endogene opioider (endorfiner mm ) Adenosin Hypofysebaklapps hormoner Hemning Aktivering Frigjøres Konsentrasjonsøkning Redusert utskillelse
Fellestrekk alkohol-benzdiazepiner mm Deler virkninger i dopaminerge nevronsystemer: Øker dopamintransmisjon i Striatum Økningen av dopamin (DA) er sterkere ved rask konsentrasjonsøkning av alk/bzd i blod og hjerne Økningen av DA er sterkere, jo høyere konsentrasjonen av alk/bzd er opp til et maksimum (ved ca 1 promille etanol, og x µmol/l bzd) Økningen av DA ledsages av opplevelse av hevet stemningsleie (eufori) og belønning (målt i PET-studier)
Et viktig primærvirkested for de fleste (alle) rusmidler (RM) inkludert etanol, benzodiazepiner og z-hypnotika R M
Rusmidlenes virkninger konvergerer i visse områder og øker dopaminerg transmisjon
Rusmidler Bzd/zhyp oppfattes (farmakologisk) som signal om belønning og viktighet Opioider Cannabis Belønning Stemningshevning Liking Opioider MOR DA-R Kokain Amfetamin Alkohol Ecstasy DA 5HT 3 R CBR ENK MOR GABA GABA-R NAcnevron VTA/SNpcnevron GABA-R GABA-R har α-3 subenheter, påvirkes lite av Benzodiaz bzd og ikke av z-hyp GABA GABA-R Vanlige GABA- R her med α-1 subenheter Viktighet/betydning Wanting NDMA- R Alkohol
Etanol Rusmidler oppfattes (farmakologisk) som signal om belønning og viktighet Opioider Cannabis Belønning Stemningshevning Liking Opioider MOR DA-R Kokain Amfetamin Alkohol Etanol Ecstasy DA 5HT 3 R CBR ENK MOR GABA GABA-R NAcnevron VTA/SNpcnevron Benzodiaz GABA-R GABA GABA-R Etanol påvirker GABA resptorer her Viktighet/betydning Wanting NDMA- R Alkohol Etanol stimulerer K-kanaler
Rusvirkninger formidlet ved økt dopamintransmisjon Opplevelse av belønning, hevet stemningsleie og viktighet/betydning Virkningene er formidlet via VTA/SNpc særlig via deres forbindelser til nucleus accumbens Kritikkløshet, nedsatt feilkontroll og konsentrasjon, økt impulsivitet, samt angstreduksjon Inntrer fra lave konsentrasjoner (0,4 promille; x for bzd/z-hyp) Omfatter både forebyggende feilkontroll og korrigerende feilkontroll Disse virkningene synes delvis å kunne være relatert til økt dopaminerg transmisjon i deler av PFC og gyrus singuli, delvis via amygdala (angst reduksjon)
Adferdsregulering Dopa min VTA D
Automatiske atferdsregulerende hjerneområder Omfatter blant annet det Ventrale tegmentale område (VTA) og Substantia nigra pars compacta (SNpc) Via dopaminerge forbindelser fra disse områdene til en rekke andre områder i hjernen dannes det en rekke nevron-nettverk Forbindelsene til striatum (Nucleus accumbens, dorsale striatum) formidler signaler om mulig belønning Striatum og andre basalganglier inngår i de atferdsregulerende systemene
Nettverk av nevroner formidler dopamine signaler til en rekke hjerneområder
Sentrale atferds regulerende systemer Utviklingsmessig sett : svært gamle De er «automatiske» og opererer i stor grad på det ubevisste plan De reagerer på sanseinntrykk og aktiveres av slike som kan gi oss en form for belønning, viktig informasjon eller utsette oss for fare Hjelper til å styre mennesker og dyrs atferd mht å oppnå belønning, unngå ubehag og fare, samt å ta vare på viktig og nyttig informasjon (motivert atferd)
Sentrale atferdsregulerende systemer Anses som sentrale for atferd knyttet til sanseinntrykk som signaliserer føde, drikke, ønsket sosialt samvær, en mulig partner, beskyttelse av avkom (naturlige stimuli) Derved er de essensielle for å overleve som individ og art Den dopaminerge aktiviteten som følge av natutrlige stimuli er generelt svakere enn den knyttet til rusmidler
Natural stimulation: Food Water Social interaction Reward(value) Positive exper. Motivation (Pleasure?) Sex Nursing VTA/SNpc DAneuroner NAcneuron NAcneuron DA Salience Motivation
Rusmiddelbruk: Sjelden eller ofte? 1. En enkelt gang 2. Sjelden, intet fast mønster 3. På fester, i helger etc. 4. Mer tvangsmessig, regelmessig misbruk 5. Tvangsmessig, hyppig (evt. daglig), avhengighetspreget
Ved hyppig, gjentatt bruk av bzd/z-hyp og alkohol endres de atferdsregulerende systemene nevroplastisk De viktigste nevroplastiske endringene leder til: Oppregulert respons på rusmiddelsignaler, økt «drug wanting» (nucleus accumbens, dorsale striatum, prefrontal cortex) Bruken gir mindre «drug liking» (nucleus accumbens/vta) Mindre evne til kontroll av rusmiddelønske (prefrontal korteks, PFC) Bruken følges av ubehag og stress (amygdala) Andre (viktige) nevroplastiske endringer: Bruken følges av nevroadaptiv overaktivitet i det sympatiske nervesystem (locus coerulus) Bruken følges av plagsomme nevroadaptasjoner som økt smertefølsomhet, angst, søvnvansker (en rekke hjerneområder)
«Liking» «Wanting» Sporadic use Short-term use Long-term use After cessation of drug
The «drivers» of addiction (Alle 5 representerer gjerne grader av endring. Avhengighet eller «addiction» har ikke noe klart nevrobiologisk korrelat) Up-regulated wanting in relation to drug-signals Downregulated liking and less liking connected to natural stimuli Weakened prefrontal control of drug intake Feeling of stress that might be relieved by drug intake Withdrawal symptoms when discontinuing long-term high dose use of some drugs like alcohol (6-8 units/day)and benzodiazepines (doses =?)
Liking Increased risk of more drug taking because of: Wanting Sporadic use Short-term use Long-term use tolerance to liking anhedonia decreased reward from natural stimulation increased motivation (craving) can be induced by: - small drug doses - cues - stress
Regulering av rusatferd og «craving» DLPFC MPFC OFC
Hindre at craving leder til bruk Eksperimentelle klinisk forsøk med røykere: Kognitive strategier (Kevin N Ochsner) Nikotinavhengige fikk se bilder som normalt ville øke lyst på røyk (tobakkcues) Ble instruert om enten å tenke på røykeglede eller uheldige virkninger som helseskade etter signaler fra forsøksleder: Enten now eller later Målte opplevd røyketrang og hjerneaktivitet (fmri) Instruks «later» reduserte røyketrang med 30 %
Ved cue - eksponering Craving ledsages av økt aktivitet i: VTA Ventrale striatum Amygdala Mediale PFC Orbito frontal cortex (OFC) Undertrykkelse av craving (og andre emosjoner) ledsages av økt aktivitet i : Dorsolaterale PFC Ventrolaterale PFC
TOLERANSE ABSTINESSYMPTOMER: En illustrasjon av nevroadaptive nevroplastiske endringer
Nevroner med GABA-R Alkohol, benzodiazepiner etc Formidler (agonistvirkning) Akuttvirkning av alkohol, benzodiazepiner, barbiturater og z- hypnotika (agonister) Reduksjon av angst Angstreduksjon Økt angst Etter langtidsbruk av alkohol, benz., barb. og z- hypn.: Færre funksjonelle reseptorer Sedasjon og søvn Sedasjon og søvn Økt våkenhet og eksitasjon Muskelavslapning og redusert kramperisiko Økt muskelavslapning, nedsatt krampetendens Muskelspenninger og økt kramperisiko Dempning av LC Hemmet LC-aktivitet Økt LC-aktivitet Styrker Thalamus bremsing av sanseinntrykk til hjernebarken Sterkere Thalamus-filter: Reduksjon av sanseinntrykk som når hjernebarken Svekket Thalamus-filter: Flere sanseinntrykk når frem til hjernebarken, økt risiko for psykotiske symptomer
Cortico-striato-pallido-thalamiske baner: Regulerer thalamusfilteret
Rusmiddelbruk Komplekse neurobiologiske mekanismer (kun delvis kjente nevroplastiske endringer) Anses som viktige for å opprettholde «avhengighet» 1. En enkelt gang 2. Sjelden, intet fast mønster 3. På fester, i helger etc. 4. Mer tvangsmessig, regelmessig misbruk 5. Tvangsmessig, hyppig (evt. daglig), avhengighetspreget Disse «fysiske» plagene anses som mindre viktige for å opprettholde avhengighets preget bruk Evt. fysiske abstinensreaksjoner Fysiske abstinensreaksjoner for - opiater [- alkohol - benzodiazepiner] (puls, blodtrykk, hjerteaksjon, svette, gåsehud etc.) = økt autonom sympatisk aktivitet
Nevrobiologisk syn på høyt forbruk av rusmidler og legemidler med ruspotensial Gjentatt rusmiddelbruk skaper høykonsum Kan skje hos alle, men arvelige faktorer og annen sårbarhet betyr noe Alle rusmidler oppfattes bl.a. som signaler om belønning og viktighet (uten å være det) i sentrale atferds regulerende systemer Gjentatt bruk endrer disse systemene nevroplastisk: De «læres» til å oppfatte rusmidlene som viktigere og mer betydningsfulle enn tidligere, og kan også gjøre rusmiddelbruken mer automatisk Kontrollmekanismer for rusmiddelbruk svekkes Belønningsopplevelsen knyttet til hvert inntak svekkes, senket «gledesnivå» når rusmiddel ikke er tilstede Angst og stress vil kunne øke etter avbrutt langtidskonsum Sammen med andre nevroplastiske endringer skapes det et nevrobiologisk grunnlag som gjør det vanskeligere å velge bort rusmidler enn tidligere
Mulige praktiske konsekvenser Psyko-edukasjon av pasienter (høykonsum genererer mer høykonsum) Bli bevisst sitt konsum gjøre atferdsreuleringen mindre automatisk Vurdere kognitiv trening mht impulskontroll og hinder impuls-bruk av alkohol (og kanskje av bzd) Hvis bruk: unngå raske konsentrasjonsøkninger
INDIVIDUELL PÅVIRKNING og RISIKO FOR UTVIKLING AV STORKONSUM Høyest risiko hvis konsentrasjonen av rusmiddel i hjernen øker raskt etter inntak Hjernekonsentrasjon Samme rus 15 min 2 timer TID Administrasjonsmåte: Langsom absorbsjon ved inntak til måltider Konsentrasjon av stoff
Praktiske konsekvenser (forts) Ikke forskriv bzd/z-hyp og opioider til pasienter med tidligere avhengighetsproblem Ha abstinenssymptomer både kortvarige og langvarige (uglede, angst, nedsatt stressmestring) i tankene ved redusert konsum OG SOM NEVNT TIDLIGERE I DAG: HA ALKOHOL I TANKENE VED MANGE SYMPTOMBILDER