REFERAT FRA MØTE I BIVIRKNINGSNEMNDA 27052010

Medlemmer og varamedlemmer i Bivirkningsnemnda Deres ref. Dato Vår ref. Arkivkode Seksjon/Saksbehandler 30-06-2010 10/10305-2 420 Overvåkning/ Hilde Samdal REFERAT FRA MØTE I BIVIRKNINGSNEMNDA 27052010 Til stede: Fra Bivirkningsnemnda: Olav Spigset, Ansgar Berg, Åsmund Reikvam, Sabine Ruths og Kari Furu. Forfall: Ingen. Øvrige møtedeltagere: Fra Legemiddelverket: Ingebjørg Buajordet, Kristin Kvande, Pernille Harg, Hilde Samdal, Kjetil Retterstøl, Ane Simensen, Tanja Holstad og Gunnar Rimul. Fra RELIS: Jenny Bergman. 2010/10 Godkjenning av innkalling og dagsorden Godkjent. 2010/11 Bruk av efedrin mikstur hos barn oppfølging Innledning Hilde Samdal presenterte utviklingen i saken siden forrige møte. Bruk av efedrin hos barn fikk uventet medieoppmerksomhet i slutten av april. Dette førte til at Legemiddelverket la ut informasjon på sine nettsider basert på tidligere diskusjoner i Bivirkningsnemnda. Rådet om at bruk til barn under to år skal vurderes nøye har ført til både positive og negative tilbakemeldinger, og alternativ medikamentell behandling til efedrin etterlyses. Innehaver av markedsføringstillatelsen for Efedrin mikstur 2 mg/ml er bedt om å gjøre en ny nytte-risikovurdering for bruk til barn under to år. Siden det forskrives mest av Efedrin NAF solbær 1 mg/ml, som ikke har markedsføringstillatelse, er også Norsk legemiddelhåndbok informert slik at de kan vurdere behov for endringer. Diskusjon: Alternativ medikamentell behandling av luftveisobstruksjon og hoste til barn < 2 år har vært diskutert i forbindelse med en artikkel som medlemmer i Nemnda har sendt inn til Tidsskrift for Den norske legeforening. Det er vanskelig å gi råd fordi det i kliniske studier ikke er Brev stiles til Statens legemiddelverk. Vennligst oppgi vår referanse Statens legemiddelverk Tlf.: 22 89 77 00 www.legemiddelverket.no Kto. 7694 05 00903 Sven Oftedals vei 6, 0950 Oslo Fax: 22 89 77 99 post@legemiddelverket.no Org.nr. 974 761 122

10/10305-2 Overvåkning/Hilde Samdal 30-06-2010 side 2/8 dokumentert at beta 2-agonister har effekt på barn under to år. Små barn vil ofte hvese når de er forkjølet på grunn av små og trange luftveier, og ofte er det bedre med andre tiltak enn medisiner, som å ta barnet opp, få ned temperaturen i rommet etc. Tilstanden trenger normalt ikke behandling med sympatikomimetika, og man bør være forsiktig med å gi dette til små barn. Hos barn over to år er luftveiene større og slimhinneavsvelling har ikke så stor betydning. Tall fra Reseptregisteret for april er ikke klare enda, og det er derfor for tidlig å se om medieoppmerksomheten har ført til en nedgang i bruken av efedrin. Det ble diskutert om det er behov for å oppdatere Legemiddelverkets nettinformasjon, men Nemnda mente at informasjonen for øyeblikket er tilstrekkelig. Saken bør oppdateres når artikkelen i Tidsskrift for Den norske legeforening blir publisert, dette skjer antagelig til høsten. Legemiddelverket vil bli varslet av forfatterne i forkant, slik at informasjon kan legges ut parallelt på Legemiddelverkets nettsider. 2010/12 Reseptregisteret koblet med andre registre og datakilder muligheter og erfaringer Kari Furu presenterte Reseptregisteret og hvilke muligheter som finnes for kopling til andre registre og datakilder. 2010/13 Alprazolam (Xanor) vurdering av reseptstatus Innledning Hilde Samdal presenterte bakgrunn og oppsummerte informasjon innhentet fra andre europeiske land. Legemiddelverket har fått henvendelser fra apotek og enkeltpersoner om alprazolam (Xanor/Xanor depot). Problemstillingene i henvendelsene har vært knyttet til misbruk, avhengighetsproblematikk og reseptforfalskning. Apotekforeningen har gått inn i problemstillingen og hentet inn tall på falske resepter fra apotekkjedene. Dette er oversendt Legemiddelverket. Alprazolam står for mer enn 50 % av alle kjente falske resepter. Anslagsvis betyr dette at det totalt oppdages 370 forfalskninger på Xanor/Xanor depot per år. Legemiddelverket har sendt en Non-Urgent Information request (NUI) til andre europeiske legemiddelmyndigheter for å samle inn informasjon om andre land har tilsvarende problemer. Det er mottatt svar fra 18 land. Alprazolam er godkjent i alle landene. I Norge er godkjent bruksområde panikksyndrom der annen behandling ikke har ført frem eller av spesielle grunner anses uegnet. Dette er noe snevrere enn en del andre land i Europa. Få land hadde statistikk for reseptforfalskning og misbruk. Seks av landene har regulatoriske tiltak for å begrense forfalskning og misbruk i form av controlled drug -liste (tilsvarende A/B-preparat i Norge), spesielle resepter og/eller regler for forskrivning. Litauen rapporterer om tilsvarende problemer som i Norge når det gjelder forfalskning og misbruk. Frankrike samler data om reseptforfalskning og alprazolamresepter utgjorde 4,4 % av alle kjente forfalskninger i 2009. De resterende landene rapporterte om begrensede problemer, eller at de ikke hadde tilgjengelig statistikk.

10/10305-2 Overvåkning/Hilde Samdal 30-06-2010 side 3/8 I Norge er det meldt totalt 21 bivirkningsmeldinger der alprazolam er mistenkt legemiddel, tolv av meldingene er knyttet til misbruk (avhengighet, abstinenser, overdose). Åtte var alvorlige og tre hadde overdose som bivirkningsterm. WHO-databasen viser ca. 2000 meldinger knyttet til misbruk av ulike typer. Problemstilling: Hvis man omklassifiserer alprazolam til A-preparat vil det gjøre reseptforfalskning vanskeligere, men vil det ha konsekvenser for behandlingen ellers? Kari Furu presenterte tall fra Reseptregisteret. Bruk av alprazolam har gått ned de siste årene. I 2005 var det 5455 brukere (1,2 per 1000 innbyggere), mens det i 2009 var 4515 brukere (0,93 per 1000). Menn i aldersgruppen 15-44 år bruker mest alprazolam. Lorenzkurven for alprazolam er ikke dramatisk venstreforskjøvet, noe som det antyder at det generelt sett ikke er flere storforbrukere enn for andre benzodiazepiner. Olav Spigset presenterte tall innhentet fra Divisjon for rettstoksikologi og rusmiddelforskning på Folkehelsa over hvilke benzodiazepiner man finner hos bilførere som har blitt stoppet av politiet mistenkt for å ha kjørt i ruspåvirket tilstand. Statistikk fra 2002 til 2009 viser at antallet bilførere der man har funnet diazepam har vært relativt konstant, mens tallene for flunitrazepam har gått kraftig ned. For alprazolam er det ingen dramatisk økning, men antallet varierer over år og det har alt i alt vært en viss økning i perioden. Situasjonen for klonazepam synes mer bekymringsfull fordi tallene her har gått jevnt oppover. En forklaring kan være at mange forskrivere kanskje ikke er klar over at klonazepam er et benzodiazepin. Diskusjon: Omklassifisering vil gjøre at alprazolam trolig ikke vil bli forskrevet i legevakt og også antagelig generelt begrense bruken. Det er betenkelig at alprazolam utgjør så stor andel av reseptforfalskningene og det er her hovedproblemet ligger, selv om farmasøyter nok er spesielt oppmerksomme på at alprazolamresepter forfalskes og dermed kanskje oppdager flere. Reseptene forfalskes ved retting av antall tabletter, kopiering eller produksjon av nye resepter. Det ble diskutert om det er farmakologisk grunnlag for at alprazolam er mer populært enn andre benzodiazepiner. Indikasjonen er allerede snever og preparatomtalen gir tydelig informasjon om at behandlingsperioden bør være kort og behandlingen revurderes jevnlig. Kunnskap om graden av forskrivning i forhold til indikasjon ville ha vært nyttig for Nemnda, men slik informasjon er ikke lett tilgjengelig. Antall brukere er lavt og viser en nedadgående trend og eresept er langt på vei forventet å løse problemene med falske resepter, det ble derfor stilt spørsmål ved om det er nødvendig å gjøre noen tiltak nå. Det ble også påpekt at problemet kanskje forskyves over til et annet benzodiazepin dersom alprazolam blir omklassifisert til A-preparat. Nemnda ønsker å innhente mer informasjon i denne saken. Det er aktuelt å se nærmere på hvem som starter behandling med alprazolam, gjøre litteratursøk, og innhente statistikk fra analyselaboratorier for å få tall på funn i urinprøver fra rusmisbrukere. Til neste møte bør det

10/10305-2 Overvåkning/Hilde Samdal 30-06-2010 side 4/8 også inviteres en psykiater som kan redegjøre for bruken og nytteverdien av legemidlet i psykiatrien. Råd fra Bivirkningsnemnda Det er nødvendig å innhente ytterligere informasjon for å belyse denne saken før Bivirkningsnemnda kan gi råd. Saken tas derfor opp igjen på neste møte. 2010/14 Bivirkningsfare ved bruk av simvastatin 80 mg finnes det grunnlag for at Norge bør starte en voldgiftsprosedyre? Innledning Kjetil Retterstøl presenterte bakgrunn, bivirkningstall og resultater fra ulike studier. Det er hentet inn tall fra Reseptregisteret, den nasjonale bivirkningsdatabasen, Statistisk sentralbyrå, Sverige og Danmark for å belyse problemstillingen. I 2009 fikk totalt 356 615 personer utlevert simvastatin fra norske apotek, hvorav 17 525 fikk dosen 80 mg. Andelen pasienter som behandles med høydose statiner er økende. Amerikanske legemiddelmyndigheter (FDA) har gitt advarsler om at simvastatin gitt i høyeste dose (80 mg/d) gir økt bivirkningsrisiko. Advarselen kommer som følge av SEARCH-studien (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) som viser høyere risiko for bivirkninger ved høydose behandling med simvastatin. Studien undersøkte 6 031 pasienter som tok 80 mg simvastatin daglig sammenlignet med 6 033 som tok 20 mg simvastatin daglig gjennom 6,7 år. Blant de som tok simvastatin 80 mg/d fikk 52 pasienter (0,9 %) myopati (hvorav 11 fikk rhabdomyolyse). Bare én pasient (0,02 %) fikk myopati og ingen rhabdomyolyse i gruppen som fikk simvastatin 20 mg/d. Det er totalt meldt om 100 tilfeller av rhabdomyolyse knyttet til statiner i Norge, Sverige og Danmark, 73 av disse gjelder simvastatin. Analyse av tall fra Norge og Sverige antyder at det er 5,7 ganger høyere risiko for rhabdomyolyse hos pasienter som får simvastatin 80 mg/d sammenlignet med atorvastatin < 80 mg/d (som vil være sammenlignbare doser). Diskusjon Rhabdomyolyse er en alvorlig diagnose og tallene kan tyde på at risikoen for rhabdomyolyse er større for høydose simvastatin enn for lavdose simvastatin og andre statiner. Det ble diskutert om lettere grader av myopati/ck-stigning kan være varsel om senere rhabdomyolyse, og om dette i så fall kunne være en indikasjon for bytte av behandling. Mange kan ha muskelstivhet uansett og rhabdomyolyse kan imidlertid komme brått, særlig når statinet kombineres med CYP3A4-hemmer. Det ble diskutert årsaker til at andelen pasienter som behandles med høydose simvastatin øker. Hvor mange som starter direkte på simvastatin 80 mg og mønsteret for opptrapping hos de som har startet på lavere doser bør undersøkes. Dette er informasjon som kan hentes fra Reseptregisteret.

10/10305-2 Overvåkning/Hilde Samdal 30-06-2010 side 5/8 I Norge har simvastatin lenge vært førstevalg i behandlingen av hyperkolesterolemi på grunn av ordningen med foretrukket legemiddel. Simvastatinpreparatene er hovedsakelig godkjent i gjensidig anerkjennelsesprosedyre, og Norge kan derfor ikke håndtere dette som en ren nasjonal sak. Legemiddelverket bør sammenstille resultatet av de analysene som er gjort på innhentede data og bruke dette til å starte en diskusjon i Pharmacovigilance Working Party (PhVWP), før en eventuell voldgiftsprosedyre startes. Norge kan informere på nasjonalt nivå, også før eventuell diskusjon i PhVWP. Det ble lagt ut noe informasjon i forbindelse med advarselen fra FDA, denne informasjonen kan oppdateres blant annet med informasjon om at saken vil bli tatt opp til diskusjon i Europa. Råd fra Bivirkningsnemnda Legemiddelverket bør ta problemstillingen opp til diskusjon i PhVWP før en eventuell voldgiftsprosedyre startes. Informasjonen som ble lagt ut på internett i forbindelse med FDAs advarsel bør oppdateres. 2010/15 Bruk av acetylcystein til barn under to år kontraindiseres i Frankrike nødvendig med tiltak i Norge? Ingebjørg Buajordet presenterte bakgrunnen for saken. Franske myndigheter har foretatt en gjennomgang av nytte-risikoforholdet for mukolytika (acetylcystein, carbocystein, meglumin benzoat og lestostein) brukt til barn under to år. I Norge er acetylcysteinpreparater (Bronkyl og Mucomyst) godkjent med bruksområde kronisk bronkitt og forsøksvis ved cystisk fibrose. Det er ikke satt noen nedre aldersgrense for bruk til barn. I Frankrike har man fått 27 bivirkningsmeldinger om forverring av luftveissykdom hos barn etter bruk av acetylcystein. Det er i tillegg meldt om 29 tilfeller av allergi/pseudoallergiske reaksjoner og sett enkelte tilfeller av plutselig død. Frankrike har konkludert med at mukolytika kan indusere økt bronkial sekresjon og obstruksjon hos barn under to år. Orale og rektale mukolytika vil derfor bli kontraindisert hos barn under to år i Frankrike, og de franske preparatomtalene vil bli oppdatert med informasjon om allergiske reaksjoner. En studie konkluderer med at det er for få pasienter inkludert i de epidemiologiske studiene til å trekke slutninger om sikkerheten. En annen studie konkluderer med at det kan forekomme paradoksale effekter av mukolytika på bronkial obstruksjon hos små barn. Barn under to år har trange bronkier som gir redusert dreneringskapasitet. I Norge er det totalt 118 bivirkningsmeldinger for gruppen mukolytika (ATC R05CB), to av disse hos små barn. Kari Furu presenterte tall fra Reseptregisteret. Det er en økning i antall brukere av acetylcystein brusetabletter blant barn under to år fra 562 i 2004 til 812 i 2009. Av de 812 som fikk resept i 2009 var 437 i alderen 0-1 år.

10/10305-2 Overvåkning/Hilde Samdal 30-06-2010 side 6/8 Diskusjon Acetylcystein er reseptpliktig og har nasjonal godkjenning. Det er overraskende at så mange små barn får acetylcystein. Hos barn med cystisk fibrose kommer vanligvis luftveisproblematikken senere og kronisk bronkitt er en diagnose man bruker lite i pediatrien. Bivirkningsnemnda ser derfor ikke at dette medikamentet har noen plass i behandlingen hos små barn så lenge det er risiko for alvorlige bivirkninger. Acetylcystein til infusjon er imidlertid nødvendig ved paracetamolforgiftning også hos små barn, det må derfor spesifiseres at en eventuell kontraindikasjon ikke gjelder denne bruken. Råd fra Bivirkningsnemnda Acetylcystein brusetabletter bør kontraindiseres hos barn under to år. 2010/16 Eventuelt Reseptbelegging av store pakninger avføringsmidler status? Gunnar Rimul orienterte om status. Det er, på bakgrunn av en norsk evalueringsrapport, gjort vedtak om at store pakninger kontaktlaksantia skal reseptbelegges. Produsentene er tidligere informert om problemstillingen og vil bli informert om vedtaket i løpet av kort tid. Antatt implementeringsdato for reseptplikt er 1. november 2010. Publisering av innkalling og referat fra Nemnda. Innledning Innkalling og referat fra Bivirkningsnemnda legges nå ut på Legemiddelverkets nettsider uten at det lages noen nyhetssak om dette. Hilde Samdal informerte om at Informasjonsavdelingen ønsker å løfte denne informasjonen frem fordi de mener at det er unødvendig å publisere informasjon som svært få finner frem til. Dette kan føre til medieoppmerksomhet rundt saker Legemiddelverket ønsker å diskutere med Nemnda før det gis informasjon til offentligheten. I forkant av dette møtet er det fem personer som har vært inne og sett på innkallingen. Diskusjon Nemnda har ikke opplevd medieoppmerksomhet til nå på grunn av publiserte referater, men det har vært noen henvendelser fra enkeltpersoner. Bivirkningsnemnda ser det som nyttig å kunne henvise til referater dersom man får mediehenvendelser. Enkelte saker diskuteres over flere møter og i mange etater er det ikke vanlig å legge ut informasjon om saker før de er ferdig diskutert. Det bør vurderes for hver enkelt sak om det bør skrives egne informasjonssnutter når en sak er avsluttet. RELIS bruker de publiserte referatene og synes det er nyttig at de ligger lett tilgjengelig.

10/10305-2 Overvåkning/Hilde Samdal 30-06-2010 side 7/8 Råd fra Bivirkningsnemnda Bivirkningsnemnda ser det som nyttig at innkallinger og referat fra møtene er tilgjengelig på Legemiddelverkets nettsider, men anbefaler at det eventuelt lages egne nyhetssaker for avsluttede saker fremfor å lage generelle nyhetssaker når innkalling og referat publiseres. P-piller og Facebookkampanjen. Pernille Harg informerte om at Legemiddelverket i mai har gjennomført en informasjonskampanje om p-piller rettet mot unge jenter. Kampanjen er laget som en blogg. P-pille Pias blogg er en av de mest leste bloggene for tiden og det ser ut til at kampanjen og denne informasjonskanalen når målgruppen i stor grad. Sibutramin oppfølging fra forrige møte. Åsmund Reikvam tok opp sibutramin som ble diskutert på forrige møte og stilte spørsmål om denne saken kunne føre til erstatningssaker på linje med Vioxx. Sibutramin er midlertidig suspendert i Europa, men finnes fortsatt på markedet i for eksempel USA. SCOUT-studien ble gjort på middelaldrende pasienter med kjent koronarsykdom, og det kan stilles spørsmål med om risikoen for koronarsykdom er den samme for pasienter uten koronarsykdom. 2010/17 Dato for neste møte og aktuelle saker Neste møte: Torsdag16. september 2010. Aktuelle saker: Alprazolam oppfølging Erfaringer etter at pasientrapportering kom i gang Langtidsvirkende beta-2-agonister (LABA) og mulig overdødelighet, forutsatt at dette blir diskutert i PhVWP før møtet. Protonpumpehemmere (PPI) og frakturer diskuteres i PhVWP. Mulig informasjonssak. Med vennlig hilsen STATENS LEGEMIDDELVERK Hilde Samdal (e.f) Forsker

10/10305-2 Overvåkning/Hilde Samdal 30-06-2010 side 8/8 Kopi: Vedlegg: RELIS Presentasjoner fra møtet