Diabetes og nyreskade Av Ingrid B. Moss Kolseth, ph.d-student, cand.med., Avdeling for ernæringsvitenskap, Institutt for medisinske basalfag, Universitetet i Oslo Nyreskade (nefropati) er en type mikrovaskulær komplikasjon hos pasienter med diabetes. 1 I historiske materialer finner man at nærmere 30-40 % av alle pasienter med diabetes type-1 utvikler diabetesnefropati. Nyere erfaringer viser at denne forekomsten er fallende, og nå er det rundt 15 % av disse pasientene som utvikler diabetisk nyreskade. 1 Diabetes er den viktigste årsaken til terminal nyresvikt i både USA og Asia 2,3 ved at nesten 50 % av alle som utvikler dialyse- eller transplantasjonstrengende nyresvikt har diabetes. Diabetes relatert til terminal nyresvikt er noe sjeldnere i Norge, 30 % av alle som utvikler terminal nyresvikt i Norge har diabetes. Diabetisk nyreskade er årsak til ca. 15 % av alle nyretransplantasjoner i Norge (Norsk nefrologiregister, www.nephro.no). Forekomsten av type 2- diabetes er stigende i Norge og den vestlige verden for øvrig. 4 Selv om den relative forekomsten av diabetesnefropati er fallende i forhold til antallet som har diabetes, 5 gjør den kumulative insidensen av diabetes at den absolutte forekomsten av diabetesnefropati er stigende. Nefropati Diabetesnefropati karakteriseres av albuminuri/proteinuri, hypertensjon og progredierende nyrefunksjonsnedsettelse, 6 og kronisk nyreskade gir økt risiko for kardiovaskulær sykdom. 7 Diabetesnefropati er en glomerulopati som defineres av karakteristiske strukturelle og funksjonelle forandringer i nyren. Det typiske histopatologiske bildet viser
arteriosklerose og eventuelt hyaliniserte arterioler. Andre sentrale strukturelle endringer er mesangial ekspansjon og fortykkelse av basalmembranen, og dette samsvarer med tidspunktet pasienten utvikler mikroalbuminuri. Senere utvikles glomerulær sklerose og nefrontap. 1,8 Forløpet av nefropati hos pasienter med diabetes deles gjerne opp i 4 stadier: Prodromalstadiet. Mikroalbuminuristadiet. Proteinuristadiet. Nyresviktstadiet. I prodromalstadiet har pasientene negative funn på protein/albumin i urinen, samt normalt blodtrykk. 1 Proteinuriog nyresviktstadiet ved diabetesnefropati utvikler seg ubehandlet likt ved type 1-diabetes og type 2-diabetes. Det som skiller pasienter med type 2-diabetes fra pasienter med type 1-diabetes er at mange av disse er hypertensive og har mikroalbuminuri allerede ved diagnosetidspunktet, og dermed kan de mangle den kliniske prodromalfasen i sitt sykdomsforløp. 1 Det foreligger gjerne en essensiell hypertensjon hos type 2-diabetikere, i motsetning til type 1- diabetikere som helst erverver renal hypertensjon etter at diabetes-diagnosen er satt. Hos type 2-diabetespasienter, som primært har hypertensiv nyreskade (nefrosklerose) og ikke diabetesnefropati, utvikler funksjonstapet i nyrene seg langsommere. Disse pasientene har også gjerne mer lavgradig proteinuri. Hos en diabetiker som samtidig har diabetisk retinopati (rethinopathia simplex), og også økt proteinutskilling (>0,5 g protein i urinen/døgn), vil man som regel formode at det foreligger manifest diabetesnefropati. 1 Mikroalbuminuri-stadiet Mikroalbuminuri er en viktig risikomarkør for nefropati og kardiovaskulære sykdommer hos diabetikere. 9 En moderat økning i
albumin utskilt i urinen opptrer gjerne etter 7-10 års diabetessykdom og manifesterer seg i fasen før proteinuri. Definisjonen på mikroalbuminuri er utskillelse av 30-300 mg albumin i urinen per døgn, eller som albumin-kreatinin-ratio 3-30 i mg/mmol i morgenurin. 10 Omtrent halvparten av pasientene med mikroalbuminuri er samtidig hypertensive. I følge retningslinjer for allmennpraktikere (norske og europeiske) skal alle pasienter med diabetes testes for mikroalbuminuri årlig. Slik testing bør startes opp ved diagnosetidspunktet for type 2-diabetikere og i alle fall 5 år etter fastsatt diagnose for type 1-diabetikere. 10 Flere kliniske tilstander, som feber, urinveisinfeksjon og hjertesvikt, kan gi økt utskillelse av albumin i urinen. 10 Definisjonsmessig skal derfor minst 2 av 3 morgenurinprøver tatt med 1 ukes mellomrom vise mikroalbuminuri. Etter funn av mikroalbuminuri hos en pasient bør mikroalbuminuri kvantiteres to ganger årlig. 1 Proteinuristadiet Ved siden av testing for mikroalbuminuri bør urin albumin/kreatinin ratio (U-AKR) og S-kreatinin/estimert glomerulær filtrasjonshastighet (egfr) analyseres årlig fra diagnosetidspunkt hos pasienter med type 2-diabetes, og årlig etter fem års diabetesvarighet hos pasienter med type 1- diabetes. 10 Ved tilfeller av patologiske prøvesvar må resultatet bekreftes med en ny test, og andre årsaker til forhøyet U-AKR må utelukkes. 10 Dersom man i tillegg til mikroalbuminuri eller proteinuri finner retinopati, er sannsynligheten for at det virkelig er diabetesnefropati høy. 1,11 Manifest diabetesnefropati foreligger ved proteinutskilling >0,5 g/døgn i urinen, og dette tilsvarer >300 mg albumin/døgn eller U-AKR >30 mg/mmol. 1,10 Hos type-1 diabetikere opptrer dette typisk etter 15 års sykdom. 1
Nyresviktstadiet Ved gradvis økende proteinuri kommer pasienten inn i nyresviktstadiet som betegnes av GFR <60 ml/min (nyreskade grad III), men dette kan forsinkes eller forebygges gjennom riktig behandling. 1 Terminal nyresvikt defineres av GFR <15 ml/min. 7 Aktiv behandling av nyresvikt (nyre-erstattende behandling) iverksettes når pasienten får plagsomme uremiske symptomer, og konservative behandlingstiltak er forsøkt. 12 Forebygging og behandling I både type 1- og type 2-diabetes er det godt dokumentert at god glykemisk kontroll, god blodtrykkskontroll og hemming av renin-angiotensin-systemet kan forebygge, eller utsette progresjonen av nyreskader. 13 Primærintervensjon for alle pasienter med diabetes (både type 1- og type 2-diabetikere) er god blodsukkerkontroll. Dette kan forebygge eller utsette utvikling av mikroalbuminuri og proteinuri, samt nevropati og retinopati. 14,15,16 Helsedirektoratet anbefaler HbA 1C <7 % som behandlingsmål for alle diabetikere. 10 Denne grensen bør legges noe høyere (<7,5 %) hos eldre med arteriosklerotisk sykdom. Mens det for pasienter som befinner seg i mikroalbuminuristadiet er klare fordeler med streng glykemisk kontroll for å forebygge eller utsette kronisk nyresykdom/nyresvikt, er det fortsatt noe uklart hvilken betydning dette har for pasienter med manifest diabetesnefropati. Dette gjelder særlig for pasienter med redusert GFR. 16 Hovedårsaken til at dette fortsatt er uklart er manglende studier på betydningen av streng glykemisk kontroll hos denne pasientgruppen. 10 Pasienter med nyresvikt er spesielt utsatt for alvorlig hypoglykemi, 17 fordi en viktig del av kroppens glukoneogenese skjer i nyrene. Ved GFR <30 ml/min må man påregne at motreguleringen under hypoglykemi er nedsatt, og hypoglykemien tenderer til å bli dypere og mer langvarig. Stor aktsomhet skal derfor utvises ved bruk av insulin eller
sulfonylurea hos denne pasientgruppen. I tillegg bør metformin ikke brukes ved nyresvikt (fare for laktacidose), og de norske retningslinjene fraråder bruk av metformin ved GFR <45 ml/min. Det bør altså tas individuelle hensyn i insulinbehandlingen av pasienter med nyresvikt. 16 Blodtrykk bør måles ved alle rutinemessige diabeteskontroller hos fastlegen, og verdier >135/80 mmhg defineres som hypertensjon. 10 Behandlingsmål ved antihypertensiv behandling av alle med diabetes, uten erkjent nyreskade, er <135/80 mmhg. 10 Hos pasienter med isolert systolisk hypertensjon er behandlingsmålet et systolisk blodtrykk 140 mmhg. 1 I fasen før erkjent nyreskade er ikke hemmere av renin-angiotensinsystemet (RAS-hemmere) (angiotensinkonverterende enzym (ACE)- hemmere og angiotensin II-antagonister) spesielt indisert, og vanlige retningslinjer for valg av antihypertensiva gjelder. Ikke-medikamentelle tiltak er av stor betydning i denne fasen, siden en reduksjon i kroppsmasseindeks i seg selv kan senke blodtrykket 10 og også avlaste filtrasjonstrykket på nyrene. Det anbefales behandling med RAS-hemmere hos pasienter med bekreftet mikroalbuminuri, og dette gjelder også hos pasienter uten manifest hypertensjon. 10,18 Behandlingsmålet er da et blodtrykk <120/80 mmhg. 10 Høygradig proteinuri er trolig nyretoksisk i seg selv. Ved høygradig proteinuri er det nyrebevarende å bringe proteinutskillelsen <1g/døgn, 19 tilsvarende albumin/kreatinin-ratio <70 mg/mmol. Det er derfor viktig at man ikke bare måler blodtrykket, men også kvantifiserer proteinutskillelsen under hele behandlingsforløpet. I proteinuri- og nyresviktfasen skal også blodtrykkskontrollen optimaliseres, siden dette kan forsinke behovet for nyre-erstattende behandling (dialyse og transplantasjon). Angiotensin II-antagonister er vist å ha en nyrebeskyttende effekt, med fall i proteinuri og forsinket tap i nyrefunksjon hos type 2-diabetespasienter. Dette kan ikke
forklares av den blodtrykkssenkende effekten alene. 6 Hos pasienter med type 1-diabetes er ACE-hemmere vist å være nyrebeskyttende, samt ha en gunstig effekt på terminal nyresvikt og død. 20 Ved behandlingsstart og dosejusteringer av RAS-hemmere bør plasmakreatinin og U-AKR følges nøye de første dagene/den første uken. Dersom det forekommer en kreatininstigning >30 %, bør behandlingen vurderes og eventuelt seponeres. 10 Det er viktig å bemerke seg at høyt saltinntak kan redusere effekten av RAS-hemmere på blodtrykk og albuminuri. 10 Pasienten henvises til spesialisthelsetjenesten ved uttalt proteinuri (U-AKR >70 mg/mmol), der behandling med RAS-hemmere er forsøkt. Også ved funn av egfr <60 ml/min/1,73 m 2 (moderat nedsatt nyrefunksjon) bør pasienten henvises til indremedisiner/nefrolog. 10 Konklusjon Diabetesnefropati er en type mikrovaskulær komplikasjon hos pasienter med diabetes mellitus og karakteriseres av albuminuri/proteinuri, hypertensjon og progredierende nyrefunksjonsnedsettelse. Alle pasienter med diabetes bør testes for mikroalbuminuri, urin albumin/kreatinin ratio og S- kreatinin/egfr jevnlig. Nøye blodsukkerkontroll kan forebygge eller utsette utvikling av mikroalbuminuri og proteinuri, og HbA 1C <7 % er behandlingsmål for alle diabetikere. Blodtrykksverdier >135/80 mmhg defineres som hypertensjon i denne pasientgruppen, og behandlingsmål ved antihypertensiv behandling hos pasienter uten erkjent nyreskade er <135/80 mmhg. Ved foreliggende mikroalbuminuri eller proteinuri bør pasienten behandles med RAS-hemmere, som er nyreprotektive i tillegg til blodtrykksenkende. Behandlingsmålet er da et blodtrykk <120/80 mmhg. Høygradig proteinuri bør senkes til <1 g/døgn, tilsvarende albumin/kreatinin-ratio <70 mg/mmol. Referanser 1. Hartmann A, Jenssen T, Julsrud J. Nyremedisin: en praktisk
veileder. Oslo: Gyldendal akademisk; 2008;268. 2. Kasiske BL, Snyder JJ, Gilbertson D, Matas AJ. Diabetes mellitus after kidney transplantation in the United States. American journal of transplantation: Official Journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons. 2003;3(2):178-185. Epub 2003/02/27. 3. Tang SC. Diabetic nephropathy: a global and growing threat. Hong Kong medical journal = Xianggang yi xue za zhi / Hong Kong Academy of Medicine. 2010;16(4):244-245. Epub 2010/08/05. 4. Zimmet P, Alberti KG, Shaw J. Global and societal implications of the diabetes epidemic. Nature 2001;414(6865):782-787. Epub 2001/12/14. 5. Bojestig M, Arnqvist HJ, Hermansson G, Karlberg BE, Ludvigsson J. Declining incidence of nephropathy in insulindependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1994;330(1):15-18. Epub 1994/01/06. 6. Os I, Stenehjem A, Hoieggen A, Draganov B, Jenssen T, Holdaas H. Type 2 diabetes and nephropathy new studies, new treatment strategies? Tidsskr Nor Laegeforen 2002;122(9):918-920. Epub 2002/06/27. Type 2-diabetes og nefropati -nye studier, nytt behandlingsopplegg? 7. Hartmann A, Holdaas H, Os I, Hunderi OH, Hallan S, Wideroe TE, et al. Staging and measurement of renal function in chronic renal conditions. Tidsskr Nor Laegeforen 2006;126(9):1198-1200. Epub 2006/05/04. Stadieinndeling og maling av nyrefunksjon ved kronisk nyresykdom. 8. Overview of diabetic nephropathy. www.uptodate.com/contents/overview-of-diabetic-nephropathy?sou rce=search_result&search=diabetic+nephropathy&selectedtitle=1% 7E150#H5: UpToDate; cited 2011. 9. Aakre KM, Thue G, Subramaniam-Haavik S, Cooper J, Bukve T, Morris HA, et al. Diagnosing microalbuminuria and consequences for the drug treatment of patients with type 2 diabetes: a European survey in primary care. Diabetes Res Clin Pract. 2010;89(2):103-109. Epub 2010/04/23. 10. Nasjonale faglige retningslinjer Diabetes forebygging, diagnostikk og behandling.
www.helsedirektoratet.no/vp/multimedia/archive/00113/diabetes Forebygg_113609a.PDF: Helsedirektoratet; 2009. 11. Christensen PK, Larsen S, Horn T, Olsen S, Parving HH. Causes of albuminuria in patients with type 2 diabetes without diabetic retinopathy. Kidney Int. 2000;58(4):1719-1731. Epub 2000/09/30. 12. Kronisk nyresvikt. www.legemiddelhandboka.no/xml/utskrift.php?frid=tk-13-nyrer-69 0&b_start=1: Legemiddelhåndboken; cited 2011. 13. Ritz E, Zeng XX, Rychlik I. Clinical manifestation and natural history of diabetic nephropathy. Contrib Nephrol 2011;170:19-27. Epub 2011/06/11. 14. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med 1993;329(14):977-986. Epub 1993/09/30. 15. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352(9131):837-853. Epub 1998/09/22. 16. Jun M, Perkovic V, Cass A. Intensive glycemic control and renal outcome. Contrib Nephrol 2011;170:196-208. Epub 2011/06/11. 17. Muhlhauser I, Toth G, Sawicki PT, Berger M. Severe hypoglycemia in type I diabetic patients with impaired kidney function. Diabetes Care 1991;14(4):344-346. Epub 1991/04/01. 18. Mathiesen ER, Hommel E, Hansen HP, Smidt UM, Parving HH. Randomised controlled trial of long term efficacy of captopril on preservation of kidney function in normotensive patients with insulin dependent diabetes and microalbuminuria. BMJ 1999;319(7201):24-25. Epub 1999/07/03. 19. Jafar TH, Stark PC, Schmid CH, Landa M, Maschio G, de Jong PE, et al. Progression of chronic kidney disease: the role of blood pressure control, proteinuria, and angiotensinconverting enzyme inhibition: a patient-level meta-analysis.
Ann Intern Med 2003;139(4):244-252. Epub 2003/09/11. 20. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. The Collaborative Study Group. N Engl J Med 1993;329(20):1456-1462. Epub 1993/11/11.