REFERAT FRA MØTE I BIVIRKNINGSNEMNDA 16.09.2010

Bivirkningsnemnda Deres ref. Dato Vår ref. Arkivkode Seksjon/Saksbehandler 18-10-2010 10/16622-2 016.1 Overvåkning/ Hilde Samdal REFERAT FRA MØTE I BIVIRKNINGSNEMNDA 16.09.2010 Til stede: Fra Bivirkningsnemnda: Olav Spigset, Ansgar Berg, Sabine Ruths, Åsmund Reikvam Forfall: Kari Furu. Øvrige møtedeltagere: Fra Legemiddelverket: Pernille Harg, Ingebjørg Buajordet, Jorunn Alund, Hilde Samdal, Kjetil Retterstøl og Gunnar Rimul (KR og GR fra sak 2010/18 til 2010/21) Fra RELIS: Jenny Bergman 2010/18 Godkjenning av innkalling og dagsorden Godkjent. Siste saksnr rettes fra 2010/27 til 2010/26 2010/19 Alprazolam (Xanor) vurdering av reseptstatus Denne saken ble også diskutert på møte i Bivirkningsnemnda 27. mai 2010. Olav Spigset refererte innholdet i en e-post fra professor Jørgen Bramness, Senter for rus- og avhengighetsforskning (SIRUS). Bramness uttrykte skepsis til å gjøre spesielle tiltak for alprazolam i forhold til andre benzodiazepiner. Sabine Ruths presenterte data fra sitt forskningsarbeid i Bergen. Forskningsgruppen har sett på forskrivning av psykofarmaka ved å koble data fra Reseptregisteret og fastlegedatabasen. Fastlegene står for ca 65 % av all nyforskrivning av alprazolam. Man ser også at de fortsetter forskrivningen over tid. Olav Spigset presenterte resultater fra urinprøver ved St. Olavs hospital i Trondheim. Resultatene viser ikke tendens til økende bruk av alprazolam. Jenny Bergman presenterte resultater av urinprøver fra LAR i Bergen. Alprazolam finnes i 7 % av urinprøvene som er tatt (totalt antall, ikke individspesifikt). Hilde Samdal viste resultater fra FøreVar-undersøkelsen i Bergen og orienterte om at søk i publisert litteratur har gitt lite relevant informasjon utover at benzodiazepiner ikke er førstevalg i behandling av panikkangst. Brev stiles til Statens legemiddelverk. Vennligst oppgi vår referanse Statens legemiddelverk Tlf.: 22 89 77 00 www.legemiddelverket.no Kto. 7694 05 00903 Sven Oftedals vei 6, 0950 Oslo Fax: 22 89 77 99 post@legemiddelverket.no Org.nr. 974 761 122

10/16622-2 Overvåkning/Hilde Samdal 17-10-2010 side 2/7 Det er relativt få pasienter som benytter alprazolam og antallet brukere ser ut til å gå nedover. Erfaring fra praksis er at alprazolam er vanskelig å seponere. A-klassifisering sender et tydelig signal til forskriverne om å begrense bruk, men alprazolam ser ikke ut til å være et mer problematisk legemiddel enn en del andre benzodiazepiner. Det er en risiko for at A- klassifisering av alprazolam vil skyve problemet over på andre benzodiazepiner. Dersom man skulle gjøre endringer, ville det være mer naturlig å gjøre dette for alle benzodiazepiner. Dette vil imidlertid kreve en større utredning. e-resept vil trolig løse/redusere problemet med falske resepter og det er derfor et spørsmål om det er riktig å sette i verk tiltak nå. Bivirkningsnemnda mener at det ikke er grunnlag for å omklassifisere alprazolam til A- preparat nå. Legemiddelverket bør følge utviklingen og ved behov vurdere om det er grunnlag for å se på gruppen benzodiazepiner som helhet. 2010/20 Efedrin til barn under to år legemiddelfirmaets nytte-risikovurdering Ansgar Berg presenterte innholdet i en ekspertrapport innsendt av Nycomed etter krav fra Legemiddelverket. Ekspertrapporten bekrefter at det ikke er dokumentert effekt hos barn under seks år. De farmakokinetiske dataene som ligger til grunn er hentet fra voksne og ekstrapolert til barn. Artikkelen som Berg, Furu og Spigset har sendt til Tidsskrift for Den norske legeforening er gjennomgått av to fagvurderere. Disse var positive til artikkelen, men ba om en spissing av budskapet og klarere råd om behandlingsalternativer. Artikkelen er nå revidert, og det forventes at den vil bli publisert i løpet av høsten. Bivirkningsnemnda diskuterte om innholdet i ekspertrapporten fra Nycomed bør endre Legemiddelverkets anbefaling. Det er en svakhet at ekspertrapporten ikke kobler risiko opp mot nytteverdi. Ekspertrapporten ser bare på om det finnes nye data som skulle tilsi at risikoen er høyere, uten å vurdere nytten av behandling for barn under to år. Spedbarnsspirometri gjør det nå mulig å dokumentere effekt på små barn, slik at effektstudier kan gjennomføres. Efedrin kan gi bivirkninger som takykardi og tremor, og det er mange gode grunner til at effekt bør dokumenteres dersom efedrinmikstur fortsatt skal brukes til barn under 6 år.

10/16622-2 Overvåkning/Hilde Samdal 17-10-2010 side 3/7 Innholdet i ekspertrapporten endrer ikke Bivirkningsnemndas råd til Legemiddelverket, jfr. sak 2010/03. På sikt bør Legemiddelverket arbeide for å innføre kontraindikasjon for bruk til barn under 6 år. 2010/21 Sibutramin bør Legemiddelverket tillate forskrivning på godkjenningsfritak? Kjetil Retterstøl presenterte bakgrunnen for saken. Markedsføringstillatelsen til vektreduksjonsmidlet sibutramin ble suspendert i hele Europa etter anbefaling fra EMAs vitenskapelige komité CHMP i januar 2010. Bakgrunnen for suspensjonen er resultatene fra studien Sibutramine Cardiovascular OUTcomes trial (SCOUT). Resultatene viste i størrelsesorden 10-20 % flere hjerte- og karhendelser (eksempelvis hjerteinfarkt og hjerneslag) blant de som hadde brukt sibutramin sammenhengende over lang tid (år). Alle pasientene som er inkludert i studien tilhører grupper der behandling med sibutramin er kontraindisert. Legemiddelverket satte sibutramin på negativlisten for spesielt godkjenningsfritak i forbindelse med suspensjonen. Dette innebærer at apotek ikke kan levere ut sibutramin før søknad om godkjenningsfritak er innvilget. For sibutramin avslås for tiden alle søknader med bakgrunn i årsaken til suspensjonen. Sibutramin markedsføres fortsatt i 48 land, deriblant USA, Canada, Australia og New Zealand. Det er dermed mulig å kjøpe sibutramin ulovlig via internett. I USA diskuteres sibutramin i disse dager. FDAs Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee er delt i sin vurdering av om sibutramin bør trekkes fra det amerikanske markedet. Både Legemiddelverket og Abbott har fått en rekke spørsmål fra pasienter om når sibutramin blir tilgjengelig igjen, og Legemiddelverket ønsker råd fra Nemnda om godkjenningsfritakssøknader på sibutramin bør innvilges. Det er dokumentert en gjennomsnittlig vektreduksjon på 1.7 kg sammenlignet med placebo. Dette er marginalt sett i forhold til at det er vanskelig å identifisere en brukergruppe der nytten er større enn risikoen. Sibutramin vil potensielt bli brukt i behandling over mange år og det er kjent at sibutramin har uheldige effekter på puls og blodtrykk. Middelaldrende pasienter som ikke faller inn under kontraindikasjonene ved behandlingens oppstart, vil sannsynligvis ha begynnende aterosklerotisk sykdom som fortsetter å utvikle seg slik at de uansett etter hvert ikke bør behandles med sibutramin. Forebygging av ulovlig netthandel er ikke et argument i seg selv for å tillate forskrivning på spesielt godkjenningsfritak. Legemiddelverket bør ikke innvilge søknader om spesielt godkjenningsfritak for sibutramin.

10/16622-2 Overvåkning/Hilde Samdal 17-10-2010 side 4/7 2010/22 Pregabalin Ny Lorenzanalyse Saken utsettes i Kari Furus fravær. 2010/23 Metotreksat feildosering på sykehus Olav Spigset presenterte bakgrunnen. Legemiddelverket og innehavere av markedsføringstillatelser for metotreksat tabletter har tidligere i år informert om risiko ved feilbruk. Det er sett eksempler på at doser som skal tas én gang ukentlig har blitt tatt/gitt hver dag. I de alvorligste tilfellene har dette vært fatalt. Informasjonen er formidlet på Legemiddelverkets nettsider og som Kjære helsepersonell -brev til utvalgte grupper. Det ble stilt spørsmål ved om Kjære helsepersonell -brevet er sendt til feil målgrupper, siden det i hovedsak er sendt til de som forskriver metotreksat og disse kjenner godt til bruken. Skifte av omsorgsnivå er en kjent risikofaktor for feilmedisinering. Det er derfor rimelig å anta at det, ved for eksempel innleggelse på sykehus for andre tilstander, er en større fare for feildosering enn ved innleggelse i for eksempel reumatologiske og dermatologiske avdelinger. Dette er ikke bare et problem i Norge. I Storbritannia har man valgt å merke pakningene spesielt, dette er imidlertid vanskelig i Norge fordi metotreksat doseres én gang ukentlig ved reumatoid artritt og tre ganger ukentlig ved psoriasis. Ulike strategier ble foreslått og diskutert: Legemiddelverket og RELIS kan skrive artikkel til Sykepleien. Legemiddelverket kan formidle informasjon via legemiddelkomiteene. Legemiddelverket kan lage informasjon som sykehusapotekene i en periode legger ved metotreksatpakningene når disse leveres til avdelingene. Apotekene kan klistre på streifetikett ved utlevering. Problemstillingen kan omtales i Nytt om legemidler. Legemiddelverket bør benytte flere kanaler for å informere om risikoen for feilbruk av metotreksat. 2010/24 Pasientrapportering av legemiddelbivirkninger Saken utsettes til neste møte. 2010/25 Eventuelt EMA revurderer nytte-risiko for rosiglitazon (Avandia) Kjetil Retterstøl orienterte om CHMPs revurdering av nytte-risikoforholdet for legemidler som inneholder rosiglitazon. Rosiglitazon fikk i mai i år markedsføringstillatelse for fem nye år. Like i etterkant ble det publisert to nye studier som konkluderte med at det var en økt risiko for hjerte-kar-hendelser. I Storbritannia er det lekket ut at britene, som er korapportører for rosiglitazon-prepatratene, mener at markedsføringstillatelsen bør suspenderes og dette har skapt stor medieomtale. Saken

10/16622-2 Overvåkning/Hilde Samdal 17-10-2010 side 5/7 skal diskuteres på CHMPs møte i neste uke. Topikale ketoprofenpreparater resultat av voldgiftsprosedyre Pernille Harg orienterte om resultatet av en voldgiftsprosedyre for topikale ketoprofenpreparater. Voldgiftsprosedyren ble initiert av Frankrike på bakgrunn av mange rapporter om fotosensitvitetsreaksjoner og fototoksistitet med høy alvorlighetsgrad. Dersom man først har fått en reaksjon, er det sett nye reaksjoner ved lyseksponering uten samtidig bruk av ketoprofen i inntil to år etter den initiale reaksjonen. Reaksjoner ses også i overskyet vær og det er observert kryssreaksjoner med oktokrylen, som er et mye brukt UV-filter i hudpleie, kosmetikk og solkrem. Nytte-risikoforholdet er fortsatt vurdert som positivt, men CHMP anbefaler at topikale ketoprofenpreparater reseptbelegges. Dette er allerede gjort i Sverige. I Norge er det sendt ut et Kjære helsepersonell -brev til en bred gruppe helsepersonell hvor det informeres om risikoen og at topikale ketoprofenpreparater mest sannsynlig vil bli reseptbelagt. Legemiddelverket vil trolig gjøre vedtak om endring av reseptstatus i løpet av høsten. Diskusjon Det ble diskutert om en reseptbelegging ville føre til stor pågang hos legene for plager som det ikke er nødvendig med legekontakt for å håndtere. Topikale ibuprofenpreparater har ikke samme fotosensitivitetsproblematikk og er ikke berørt. Legemiddelverket kan informere om at det fortsatt vil finnes alternativ topikal behandling tilgjengelig reseptfritt. Legemiddelverket bør informere om at det finnes alternativ topikal behandling tilgjengelig reseptfritt dersom topikale ketoprofenpreparater reseptbelegges. Protonpumpehemmere (PPI) og frakturer Pernille Harg orienterte om saken. Det er sett signal om mulig økt risiko for frakturer ved langtidsbruk av PPI. Problemstillingen ble også diskutert i EU i 2007, og det ble da konkludert med at man trengte mer data. Det har nå kommet åtte nye epidemiologiske studier, og seks av disse viser signifikant økning i risiko for frakturer hos langtidsbrukere av PPI. Dataene er uklare når det gjelder hvorvidt risikoen påvirkes av dosering og behandlingslengde, og to av studiene viser ikke økt risiko. Det finnes ulike teorier om årsak til en eventuell økning i risiko. PPI-brukere har generelt dårligere helse enn ikke-brukere og det er vanskelig å justere for confounding. Man trenger fortsatt mer data for å vurdere risikoen. Saken skal diskuteres på neste møte i PhVWP og det er aktuelt å gjøre en klasseoppdatering av produktinformasjonen. Diskusjon Sabine Ruths ser på denne problemstillingen i sin forskning. Antall kasus er lavt, selv om det er mange brukere. Det forventes at de første resultatene fra dataanalysen

10/16622-2 Overvåkning/Hilde Samdal 17-10-2010 side 6/7 foreligger om et par måneder og det at de har analysert et større datagrunnlag innen sommeren 2011. Observasjonsdata gir utfordringer i tolkning av resultatene, og det er viktig at slike studier suppleres med mekanistiske studier. Nemnda ønsker å følge opp dette videre. Langtidsvirkende beta-2-agonister (LABA) Ingebjørg Buajordet orienterte, og Bivirkningsnemnda har også tidligere diskutert denne saken. Det er sett økt risiko for alvorlige astmaanfall og astmadød når LABA brukes som monoterapi ved astma. I 2006 kom det nye anbefalinger for bruk og produktinformasjonen ble oppdatert. LABA er kun godkjent i kombinasjon med steroider til bruk mot astma, men for KOLS er LABA godkjent som monoterapi. Nye råd fra FDA førte til at LABA ble diskutert på nytt under PhVWPs mars- og julimøte. Det ble her konkludert med at rådene fra FDA er i tråd med de som ble gitt i Europa i 2006. Preparatinformasjonen er derfor stort sett oppdatert, men det ble diskutert om det er nødvendig å kommunisere tydeligere at LABA skal seponeres i perioder når sykdommen er stabil. Det er utarbeidet kjernetekster som skal benyttes for alle LABA. Tall fra Farmastat viser at salget av LABA til apotek ligger stabilt, mens det er en svak økning i salget av kombinasjonspreparater med LABA og steroider. Storbritannia har gjennomgått all litteratur for bruk av LABA til behandling av KOLS. Det er et relativt beskjedent antall kliniske studier. Studiene har vist begrenset effekt, men de fleste viste at kombinasjonsbehandling med LABA og steroider ga bedre resultat enn LABA alene. Det er sett en mulig økt risiko for pneumoni ved kombinasjonsbehandling sammenlignet med LABA alene, men det er ikke vist økt mortalitet. Det er imidlertid behov for flere studier, disse må designes slik at man unngår residualeffekter av tidligere steroidbehandling. Diskusjon Nemnda diskuterte om noen av de foreslåtte nøkkeltekstene for LABA kan misforstås og bør gjennomgås på nytt. Tallene fra Farmastat sier ikke noe om monoterapi med LABA hos astmatikere er et reelt problem i Norge. Det vil være nyttig å se på tall fra Reseptregisteret på hvor mange som bruker LABA som monoterapi på indikasjonen astma. Det er viktig å ta med alder som variabel i analysen, siden KOLS ikke er en barnediagnose. En analyse Legemiddeløkonomisk avdeling har foretatt, viser at 1/3 av de som får LABA på refusjonspunktet for astma også har hentet legemidler forskrevet på refusjonspunktet for KOLS. Bivirkningsnemnda ønsker å se nærmere på hvor mange som bruker LABA som monoterapi for astma i Norge.

10/16622-2 Overvåkning/Hilde Samdal 17-10-2010 side 7/7 Pandemrix - narkolepsi Ingebjørg Buajordet orienterte om arbeidet med å utrede signalet om at tilfeller av narkolepsi kan knyttes til vaksinering med H1N1-vaksinen Pandemrix. Det er nå meldt om 17 tilfeller i Finland, 22 tilfeller i Sverige, 10 tilfeller i Frankrike og åtte tilfeller i Norge. Det er ikke meldt tilfeller i Canada som har benyttet samme vaksine som er benyttet i Norden, men produsert et annet sted. Det spesielle i noen av de meldte tilfellene, er at de første symptomene har kommet raskere og vært kraftigere enn det som er vanlig. Normalt utvikles narkolepsi over mange år og det tar lang tid før diagnosen stilles. En teori er at narkolepsi kan være en autoimmun sykdom som blir trigget av blant annet virus. I Norge ser Folkehelseinstituttet (FHI) på om det er en endring i insidensen av narkolepsi før og etter innføring av vaksinasjon. Norge har også sagt ja til å delta i en felleseuropeisk studie (VAESCO-studie), og både Finland og Sverige har tatt initiativ til nordiske studier. 2010/26 Dato for neste møte og aktuelle saker Neste møte: Torsdag 3. februar 2011 kl 11.30-15.30 Aktuelle saker: Pasientrapportering av legemiddelbivirkninger Presentasjon av Lorenzanalyse for pregabalin Langtidsvirkende beta-2-antagonister (LABA) Bruk av antiepileptika ved bipolar lidelse og økt risiko for immunsvikt Med vennlig hilsen STATENS LEGEMIDDELVERK Hilde Samdal (e.f) forsker, sekretær for Bivirkningsnemnda Kopi: Vedlegg: RELIS Presentasjoner fra møtet