Nevroforskning og bevegelsesforstyrrelser i relasjon til eldre. Forskningskonferansen 19.10.12

Nevroforskning og bevegelsesforstyrrelser i relasjon til eldre Forskningskonferansen 19.10.12

Nevroforskning og bevegelsesforstyrrelser i relasjon til eldre Bevegelsesforstyrrelser Parkinsons sykdom Dystoni Tremor Samarbeidspartnere i satsingen Forskningsprosjektene og utvalgte forskningsresultater Fremtid og utvikling av prosjektene

Nevroforskning og bevegelsesforstyrrelser i relasjon til eldre Bevegelsesforstyrrelser Parkinsons sykdom Dystoni Tremor Samarbeidspartnere i satsingen Forskningsprosjektene og utvalgte forskningsresultater Fremtid og utvikling av prosjektene

Parkinsons sykdom En nevrodegenerativ sykdom kjennetegnet av et spesifikt sykdomsbilde og spesifikke hjerneorganiske forandringer Sentral patologi i hjernen er celledød av spesifikke nevroner og Lewy legemer En sykdom med relasjon til aldring Mer enn 1 million mennesker i Europa har sykdommen

PS ble først beskrevet av James Parkinson i 1817

Parkinsonpasienten

Kjendiser med PS

Patologi i den nigro-striatala dopaminerge nervebane

Parkinsons sykdom Kronisk progredierende nevrodegenerativ sykdom kjennetegnet av tremor rigiditet akinesi posturale endringer tap av dopaminerge celler Lewy-legemer

The major unmet needs in PD Research Hvorfor dør nevronene ved PS? Utvikling av biologiske markører for diagnose, sykdomsutvikling og sykdomsheterogenitet Bedre kunnskap om sykdommens kliniske longitudinelle utvikling Bedre kunnskap om sykdommens heterogenitet en eller flere sykdommer Bedre sikre at tilgjengelig kunnskap om sykdommen blir brukt til å bedre behandlingstilbudet til pasienter og pårørende NKB vil derfor ha disse områdene som sitt hovedfokus for forskningen de neste 10 årene

Regionale samarbeidspartnere i satsingen Forskningsgruppen ved NKB i Stavanger Parkinsonforskningsgruppen ved UiB/HUS, ledet av Ole- Bjørn Tysnes 3 PhD-prosjekter Nevrologisk avdeling i Førde ved Wenche Telstad Nevrologisk avdeling i Haugesund ved Ineke HogenEsch 1 PhD-prosjekt under oppstart Centre for Organelle Research (CORE) ved UiS

Viktige internasjonale samarbeidspartnere i satsingen Anthony Shapira, National Hospital, London nevrolog og fremtredende generell neuroscience forsker Kai Blennow-group, Gøteborg internasjonalt ledende forskningssenter på biomarkører i spinalvæske ved nevrodegenerative sykdommer Zidanow-group, Buffalo, New York stort neuroimaging centre Simon Møller, St.Johns University, New York Sterk biologisk basalforskningsgruppe

Forskningsprosjektene i satsningen Klinisk epidemiologisk forskning Parkinsonprosjektet i Stavanger The Norwegian ParkWest study Translasjonsforskning Studier av proteiner og andre biomarkører i spinalvæske og hjernevev Genetikk MR-volumetri som markører for diagnostikk og progresjon Basalforskning Parkinson-relaterte proteiners funksjon i normale celler fra planter og sebrafisk og i humane nevronale cellekulturer C. elegans som en modell for Parkinsons sykdom

Forskningsprosjektene i satsningen Klinisk epidemiologisk forskning Parkinsonprosjektet i Stavanger The Norwegian ParkWest study Translasjonsforskning Studier av proteiner og andre biomarkører i spinalvæske og hjernevev Genetikk MR-volumetri som markører for diagnostikk og progresjon Basalforskning Parkinson-relaterte proteiners funksjon i normale celler fra planter og sebrafisk og i humane nevronale cellekulturer C. elegans som en modell for Parkinsons sykdom

The Norwegian ParkWest-study En klinisk epidemiologisk studie over 10 år Hovedhensikten er å studere hvordan sykdommen utvikler seg klinisk fra diagnosen stilles og i den neste 10-års perioden Sett i forhold til Braak s hypotese Oppnå viktig informasjon om sykdommen som kan brukes til å optimalisere behandlingstilbudet til pasientene En omfattende kartlegging av situasjonen for pasientene på det tidspunktet at diagnosen stilles

The Norwegian ParkWest study

ParkWest Study centers Førde W Telstad Bergen OB Tysnes Haugesund I Hogenesch Stavanger JP Larsen Arendal K Herlofson 25 studiedeltakere (11 leger og 14 studiesykepleiere) To årlige møter for studiegruppen I alt ca. 800 pasienter, kontroller og pårørende involvert i studien

ParkWest Study design

ParkWest - Patients

ParkWest-studien En klinisk epidemiologisk studie over 10 år

ParkWest-studien En klinisk epidemiologisk studie over 10 år Men også en: Translasjonsstudie Undersøkelser i spinalvæske, blod og ved billeddiagnostikk blir studert som potensielle biomarkører, som kan gi informasjon om diagnostikk av Parkinsons sykdom hvordan sykdommen vil utvikle seg

Forskningsresultater Datainnsamling fram tom 5-års kontroll er gjennomført per 31.12.11 Artikler 24 trykte artikler (10 i nivå II-tidsskrifter 3 ledsaget av Editorial i nivå II-tidsskrift) 3 PhD-arbeider med data fra prosjektet Pågående PhD-arbeider Bergen: 3 nevrologer Stavanger: 1 nevrolog, 2 nevrofysiologer og en fysioterapeut Haugesund: 1 radiolog

Oppsummering ParkWest studien Er blitt en høyt anerkjent studie internasjonalt som de fleste PD-forskere kjenner til Resultater fra studien har allerede gitt ny og viktig informasjon om sykdommen og dermed gitt mulighet for bedre pasientbehandling Studien har lagt grunnlaget for et godt og tett faglig samarbeid innen nevrologi på Vestlandet Studien er bare i sin begynnelse.. Uten støtten fra Samarbeidsorganet i Helse Vest så hadde ikke denne studien latt seg gjennomføre

The major unmet needs in PD Research Hvorfor dør nevronene ved PS? Utvikling av biologiske markører for diagnose, sykdomsutvikling og sykdomsheterogenitet Bedre kunnskap om sykdommens kliniske longitudinelle utvikling Bedre kunnskap om sykdommens heterogenitet en eller flere sykdommer Bedre sikre at tilgjengelig kunnskap om sykdommen blir brukt til å bedre behandlingstilbudet til pasienter og pårørende NKB vil derfor ha disse områdene som sitt hovedfokus for forskningen de neste 10 årene

The major unmet needs in PD Research Hvorfor dør nevronene ved PS? Utvikling av biologiske markører for diagnose, sykdomsutvikling og sykdomsheterogenitet Bedre kunnskap om sykdommens kliniske longitudinelle utvikling Bedre kunnskap om sykdommens heterogenitet en eller flere sykdommer Bedre sikre at tilgjengelig kunnskap om sykdommen blir brukt til å bedre behandlingstilbudet til pasienter og pårørende NKB vil derfor ha disse områdene som sitt hovedfokus for forskningen de neste 10 årene

Forskningsprosjektene i satsningen Klinisk epidemiologisk forskning Parkinsonprosjektet i Stavanger The Norwegian ParkWest study Translasjonsforskning Studier av proteiner og andre biomarkører i spinalvæske og hjernevev Genetikk MR-volumetri som markører for diagnostikk og progresjon Basalforskning Parkinson-relaterte proteiners funksjon i normale celler fra planter og sebrafisk og i humane nevronale cellekulturer C. elegans som en modell for Parkinsons sykdom

Forskning på Parkinsons sykdom i planter, c. elegans og sebrafisk er det meningsfullt?

Hvorfor dør nevronene ved PS? En del brikker i puslespillet om patogenesen ved PS er kjent: Lewy-legemer α-synuclein aggregasjon Oksydativt stress En rekke gen-mutasjoner knyttet til spesifikke proteiner er funnet å gi PS Utfordringer Forstå funksjonen av involverte proteiner Hva skjer i cellene ved slik malfunksjon Slik kunnskap vil være utgangspunkt for nye behandlingsstrategier som kan stoppe sykdommen

Hvorfor dør nevronene ved PS? Studier av pasienter med PS Genetikk CSF Hjernevev Cellekulturer Multicellulære modell systemer med liknende gener og protein homologer som hos mennesker Mus Bananflue C. elegans Planter og sebrafisk?

Why do the neurons die?

Basalforskningen i satsingen er et samarbeidsprosjekt NKB s forskningsgruppe PD-UiS Laboratory of Maria Doitsidou, Senior Researcher at SUS, Professor II at UiS. Research laboratory: 3 Postdoctoral researchers, one Research assistant and one Master s students. Laboratory of Jodi Maple-Grødem, Associate Professor at UiS. Research laboratory: one Postdoctoral researcher, one Research assistant, two Master s students and two research technicians. Laboratory of Prof. Simon Geir Møller, Professor Research laboratory CORE/UiS: 2 postdoctoral researchers, 2 PhD graduate students, one research technician. PD-StJohn s - Simon Møller Research laboratory: 4 postdoctoral researchers, 4 PhD graduate students and 2 research technicians.

Laboratory of Neurodegenerative Disease Research Multiple model systems Plants Zebrafish Cell cultures Neurons Brains Parkinson s Disease mechanisms and diagnosis/intervention - Highly complex disorder - Each model system has its strength and weakness - The power is in the combination

Centre for Organelle Research Why can plants act as a useful genetic model? Among all cancer genes in humans Saccharomyces cerevisiae 41% Drosophila melanogaster 67% 71% 35

Organelle Research Group Arabidopsis thaliana (thale cress) The superweed Genetic model species 6 week life cycle Small genome Complete DNA sequence 25,000 genes

PD and plants Xu et al 2010, J. Cell Sci 123: 1644-1651

PD and plants Established Arabidopsis as a molecular tool for PD research Showed that DJ-1/PARK7 interacts with SOD1 and GPX2 DJ-1 activates SOD1 activity in plant and mammalian cells

Centre for Organelle Research PARK7/AtDJ-1a is regulated by stress 39 Xu et al (2009). J Cell Science

Centre for Organelle Research Loss-of-function AtDJ-1a leads to cell death Xu et al (2009). J Cell Science 40

Centre for Organelle Research a-synuclein pathway of aggregation and cell death association Human SCNA Mutant SCNAs Stress induced aggregation and cell death DJ-1, LRRK2, PINK1 etc Cell death phenotypes (visual/dna degradation/nucleus) a-syn aggregation states in vivo (microscopy) a-syn aggregation states in vitro (protein analysis)

Developing zebrafish as a PD model 2) Proteome analysis of the zebrafish brain in response to stress - Generated a reference 2D proteome map of the brain - Treated fish with neurotoxins and oxygen depletion - Identified clear protein differences in the brain Plan: Generate PD zebrafish followed by proteome analysis - Loss and gain-of-function experiments - Introduction of mutated protein variants - Exogenous cues

Laboratory of Neurodegenerative Disease Research Short-term time-line publications 1) Q3 2012 DJ-1 structure submitted to Nature 2) Q4 2012 DJ-1 Cu transfer submission to PNAS 3) Q4 2012 PARK13 manuscript submission 4) Q4 2012 PD review submission 5) Q4 2012 LRRK2 zebrafish development submission 6) Q4 2012 Zebrafish brain proteome submission 7) Q1 2013 SNCA aggregation in plants submission 8) Q1 2013 DJ-1 complex submission 9) Q1 2013 LRRK2 proteomics submission 10) Q1 2013 SNCA aggregation neuro cells submission 11) Q2 2013 PINK1 activity/targets submission

C. elegans as a model to study calcium homeostasis and Parkinson's Disease Maria Doitsidou

Caenorhabditis elegans

C. elegans as a model for Parkinson s disease Tiny worm 1 mm long Transparent 3 days generation time Simple nervous system

Laboratory of Neurodegenerative Disease Research What is our value chain? St John s University og CORE Norwegian Centre for Movement Disorders

Laboratory of Neurodegenerative Disease Research What is our value chain? St John s University og CORE Norwegian Centre for Movement Disorders

Oppsummering Fremdriften av forskningsprosjektene som inngår i satsingen, er etter plan Dataene som innhentes brukes til en rekke publikasjoner i viktige internasjonale tidsskrifter flere PhD-kandidater i Stavanger 3 PhD-kandidater i Bergen og en i Haugesund Utvikling av en bred tverrfaglig forskning Fremmer utvikling av et betydelig internasjonalt forskningsmiljø ved Parkinsons sykdom gjennom samarbeidet mellom NKB, UiS og StJohn s. Uten støtten fra Samarbeidsorganet i Helse Vest så hadde ikke denne satsingen latt seg gjennomføre Satsingen har vært basis for bevilgninger på til sammen 16 mill. NOK fra NFR

Takk for oppmerksomheten Danio rerio Orbitrap MS