Embryologi og normal fosterutvikling for patologer

Transkript

1 Embryologi og normal fosterutvikling for patologer Utvalgte mekanismer med en del teratogenese Joel C. Glover Division of Physiology Department of Molecular Medicine Institute of Basic Medical Sciences University of Oslo Norwegian Center for Stem Cell Research Oslo University Hospital

2

3 De fleste medfødte defekter har ukjente årsaker

4 Store regionale forskjeller i hyppighet

5

6

7 Effektene av ulike teratogener er fosterstadiumavhengige

8 Kritiske perioder i organutviklingen

9 Hovedprosesser i fosterutviklingen (fra gastrulering og utover) Gastrulering Nevrulering Celleproliferasjon Regionalisering Cellevandring Celledifferensiering Celledød

10 CELLEVANDRING Viktig i mange prosesser med komplisert koreografi deriblant gastrulering, mesenchymvandring, ectomesenchym(nevrallist)-vandring, nervecellemigrasjon Reguleres av celle-celleinteraksjoner

11 Fra Larsen, Human Embryology

12 Mesodermlaget blir til (bl.a.) chorda dorsalis ved midtlinjen og somittene like lateralt mesenchym-begrepet Nevrulering: Nevralrøret dannes fra nevralplaten

13 nevralrør somitt Fra Larsen, Human Embryology

14 Nevrulering: Nevralrøret dannes fra nevralplaten

15 EMT (epitelial-mesenchymal transisjon) Nevrallist dannes fra nevralrøret og gir opphav til mange typer celler. Ectomesenchym -begrepet.

16 Kranial nevral list gir opphav til mange strukturer deriblant fasialskjelett og conotruncal septum

17 Nervecellevandring i nevralrøret Feil gir opphav til f.eks. lissencefali

18 REGIONALISERING Her eksemplifisert av regionalisering av hjernen og ryggmargen i lengdeakson Reguleres av gradienter av signalstoffer, celle-celle interaksjoner

19

20 Såkalte Hox gener spiller en viktig rolle i bestemmelsen av ulike hjernedeler, særlig hjernestammen og ryggmargen

21 Homeotiske mutasjoner hos bananfluen

22 A-P regionalisering i hjernestammen og ryggmargen: Hox-gener og A-vitamin Hox-genekspresjon styres i stor grad av gradienter av retinsyre

23 Effekt av retinsyre på A-P regionalisering: Teratogenese og potensial for subtile defekter Retinsyre-eksponering er teratogen ved høye doser and tidlige stadier, og har mer subtile effekter ved lavere doser og på senere stadier.

24 Syntese av retinsyre i somittene etablerer en diffusjonsgradient fra ryggmargen mot hjernen Berggren et al (1999) Dev Biol Glover et al (2006) J Neurobiol

25 Retinsyre reseptorer er ligand-aktiverte transkripsjonsfaktorer (hører til familien av hormonreseptor DNA-bindende proteiner). De binder til spesifikke, korte DNA elementer som bidrar til regulering av en rekke gener, bl.a. Hox-gener. RXRalpha homodimer

26 Komplekse interreaksjoner mellom retinoider signalisering og Hox-gener i hjernestammen Fra Glover et al (2006)

27 Anencefali - 1 av 3000 levende fødsler på verdensbasis (forårsakes blant annet av medisiner som inneholder 13-cis retinsyre)

28 REGIONALISERING AV FORDØYELSESKANALEN

29 Regionalisering i tverrplanet - dorsoventral (D-V) axis Signaler fra flere omkringliggende strukturer virker inn på regionalisering i tverrplan (N = notochord, S = somitt, NT = nevralrør)

30 shh Sonic hedgehog diffunderer og danner en gradient langs progenitorceller i nevralrøret

31 De ulike progenitorcelledomenene gir opphav til ulike typer nerveceller

32 Specific subpopulations of postmitotic neurons derive from each D-V progenitor domain Goulding M et al 2002

33 Hovedprosesser i fosterutviklingen (fra gastrulering og utover) Gastrulering Nevrulering Celleproliferasjon Regionalisering Cellevandring Celledifferensiering Celledød

34 Steroidehormoner Kortikosteroider: Mineralokortikoider Glukokortikoider Androgener Krysser placenta Binder seg til kjernereseptorer (samme familie som retinsyrereseptorer) Androgener er teratogene fordi de normalt styrer utviklingen av kjønnsorganer

35 Sedativer (beroligende midler) Thalidomid meget teratogent Men: Det er ennå ukjent hvordan thalidomid gir de teratogene effektene Store defekter ekstremiteter Hjerte/kar misdannelser Manglende øreanlegg Urogenitale misdannelser Ansiktsdefekter GI-tractus misdannelser

36 Anti-konvulsiver (krampestillende midler, antiepileptika) Diphenylhydantoin, trimethadione, valproat Det er ukjent hvordan disse gir teratogen effekt Kan gi kraniofasiale defekter nevralrørsdefekter digital hypoplasi mental retardasjon