CYPer og farmakogenetikk for fastleger PRIMÆRMEDISINSK UKE 24.10.2018 Espen Molden Forskningsleder/professor II Senter for Psykofarmakologi, Diakonhjemmet Sykehus Farmasøytisk institutt, UiO [espen.molden@farmasi.uio.no]
HYPP PÅ CYP?
Senter for Psykofarmakologi, Diakonhjemmet [Anno 1926] Lab (serumkons./genetikk) FoU 50 000 pasientprøver/år [Anno 2012] Poliklinikk Undervisning Rådgivning/tolkning www.psykofarmakologi.no
- Serumkonsentrasjonsmåling: 150,- - Genetisk analyse: 75,- (per mutasjon) 40 % allmennpraksis + NOAK www.psykofarmakologi.no - ca 120 000 serumanalyser årlig - Ca 5 000 genotypinger årlig + OPIOIDPANEL
Årsaker farmakologisk variasjon blitt sånn eller født sånn Kostholds(u)vaner, livsstil (røyking m.m.) Alder, kjønn Organfunksjon (nyrefunksjon/gfr m.m.) Inflammasjon, akutt sykdom Interaksjoner (legemidler/naturmidler drug/drug interactions ) Farmakogenetikk/arv (medfødt variasjon gene/drug interactions ) Klinisk betydning av enkeltfaktorer kan avhenge mye av andre
Mekanismer farmakologisk variasjon Transport blod-hjerne-barrieren - P-glykoprotein - hemmere/indusere P-glykoprotein Reseptor - Potenserer respons Reseptor - Opphever respons Interaksjoner Lever - CYP + andre - hemmere/indusere Genetikk CYP Nyrer - filtrasjon - hemodynamikk
Reseptorinteraksjon: serotonerg potensering Uro Tremor Forvirring/ agitasjon Stivhet Autonome endringer Myoklonus Alvorlighetsgrad Serotonergt syndrom sjelden i monoterapi, men økt risiko ved kombinasjon av flere serotonerge medikamenter NB! Spesielt oppmerksom SSRI + tramadol Eks. legemidler med serotonerge egenskaper Amitriptylin (Sarotex) Buprenorfin (Temgesic) Buspiron (Buspar) Citalopram (Cipramil) Doxepin (Sinequan) Escitalopram (Cipralex) Fentanyl (Durogesic) Fluoksetin (Fontex) Fluvoksamin (Fevarin) Klomipramin (Anafranil) Litium (Lithionit) Metoklopramid (Afipran) Mirtazapin (Remeron) Moklobemid (Aurorix) Nortriptylin (Noritren) Oksykodon (OxyContin) Ondansetron (Zofran) Paroksetin (Seroxat) Sertralin (Zoloft) Triptaner Tramadol (Nobligan) Trimipramin (Trimonil) Valproat (Orfiril) Venlafaksin (Efexor)
...Tramadol featured most commonly out of the seven target drugs and was frequently detected in combination with serotonergic antidepressants...
Case Diakonhjemmet Kvinne, 86 år, ble innlagt (Diakonhjemmet) etter å ha blitt funnet i komatøs tilstand på sykehjemmet der hun bor. Ved innleggelse var hun takykard, svett, feber og er ukontaktbar. Cerebralt infarkt i 2003, hypertensjon, atrieflimmer, mye UVI-plaget, samt kjent demens. Ble lagt inn på slagposten for utredning, men ikke påvist hjerneinfarkt. Legemidler ved innkomst: Albyl-E enterotabl. 75mg x 1 Citalopram tabl. 10 mg x 1 Candesartan (Atacand) tabl. 8 mg x 1 Metenaminhippurat (Hiprex) tabl. 1g x 2 Venlafaxin (Efexor) depotkaps. 37,5 mg x 2 Østriol (Ovesterin) tabl. 1 mg x 1 Tramadol (Nobligan) kaps. 50 mg inntil x 3 Omeprazol (Losec) enterotabl. 20 mg x 1 Solhaug V, Molden E. Scand J Pain. 2017 Oct 17;17:193-200.
Hva er tramadol? Tramadol - a dual weak opioid and SNRI. It was approved by the FDA in 1995, though it has been marketed in Germany since 1977. The drug is used to treat acute and chronic pain. It has shown effectiveness in the treatment of fibromyalgia, though it is not specifically approved for this purpose. The drug is also under investigation as an antidepressant and for the treatment of neuropathic pain. It is related in chemical structure to venlafaxine. [https://en.wikipedia.org/wiki/serotonin-norepinephrine_reuptake_inhibitor] SNRI CYP2D6 Venlafaksin Tramadol OPIAT Betydning CY2D6-funksjon? Mange SSRI CY2D6-hemmere
Cytokrom P450 (CYP)-metabolisme Legemiddel (substrat) Metabolitt CYP Endoplasmatisk retikulum Kjerne cyto krom P450 celle farge enzymer (proteiner) som har maks ( peak ) absorpsjon ved bølgelengde 450 nm Enzymene CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 og CYP3A4 generelt viktigst i human legemiddelmetabolisme Individuelle variasjoner i enzymaktiviteter: INTERAKSJONER -> hemmere (reduserer metabolisme) -> indusere (øker metabolisme) GENETIKK (2C9, 2C19, 2D6) -> medfødte mutasjoner
Aktuelle CYP-kombinasjoner/interaksjoner Enzym Hemmere Indusere Påvirkes av hemmere/indusere ( effekt/bivirk.) CYP3A4 CYP2D6 CYP2C19 CYP2C9 CYP1A2 Amiodaron (Cordarone) Diltiazem (Cardizem) Erytromycin (Ery-Max) Flukonazol (Diflucan) Grapefruktjuice Itrakonazol (Sporanox) Ketokonazol (Fungoral) Klaritromycin (Klacid) Nelfinavir (Viracept) Ritonavir (Norvir) Verapamil (Ispotin) Bupropion (Wellbutrin) Duloksetin (Cymbalta) Fluoksetin (Fontex) Metadon Paroksetin (Seroxat) Terbinafin (Lamisil) Fluoksetin (Fontex) Fluvoksamin (Fevarin) Omeprazol (Losec) Vorikonazol (Vfend) Amiodaron (Cordarone) Flukonazol (Diflucan) Metronidazol (Flagyl) Trimetoprim/sulfa Ciprofloxacin (Ciproxin) Fluvoksamin (Fevarin) Bosentan (Tracleer) Fenobarbital (Fenemal) Fenytoin (Epinat) Johannesurt Karbamazepin (Tegretol) Rifampicin (Rimactan) [ingen kjente] Fenytoin (Epinat) Johannesurt Rifampicin (Rimactan) Bosentan (Tracleer) Johannesurt Rifampicin (Rimactan) Røyking Rifampicin (Rimactan) Alprazolam (Xanor), Apixaban (Eliquis), Atorvastatin (Lipitor), Buspiron (Buspar), Ciklosporin (Sandimmun), Eletriptan (Relpax), Eplerenon (Inspra), Ergotamin (Anervan), Etinylestradiol (Ppiller), Felodipin (Plendil), Guanfacin (Intuniv), Kabergolin (Cabaser), Karbamazepin (Tegretol), Klonazepam (Rivotril), Kolsikin, Larkanidin (Zanidip), Lurasidon (Latuda), Nifedipin (Adalat), Quetiapin (Seroquel), Repaglinid (Actos), Risperidon (Risperdal), Rivaroksaban (Xarelto), Sildenafil (Viagra, Revatio), Saxagliptin (Onglyza), Simvastatin (Zocor), Sitagliptin (Januvia) 1, Solifenacin (Vesicare), Tadalafil (Cialis), Ticagrelor (Brilique), Vardenafil (Levitra) Amitriptylin (Sarotex), Atomoxetin (Strattera), Haloperidol (Haldol), Klomipramin (Anafranil), Kodein* (P. Forte), Metoprolol (SeloZok), Mianserin (Tolvon), Nortriptylin (Noritren), Perfenazin (Trilafon), Risperidon (Risperdal), Tamoxifen* (Nolvadex), Tramadol* (Nobligan), Venlafaksin (Efexor), Vortioksetin (Brintellix) Amitriptylin (Sarotex), Citalopram (Cipramil), Escitalopram (Cipralex), Diazapam (Valium), Klomipramin (Anafranil), Klopidogrel* (Plavix), Moklobemid (Aurorix) Fluvastatin (Lescol), Fenytoin (Epinat), Glibenklamid, Glimeperid (Amaryl), Glipizid (Mindiab), Irbesartan (Aprovel), Losartan* (Cozaar), Nateglinid (Starlix), Warfarin (Marevan) Duloksetin (Zymbalta), Klozapin (Leponex), Olanzapin (Zyprexa), Propranolol (Inderal), Teofyllin (Theo-Dur), Warfarin (Marevan) *Omdannes til aktiv form via det aktuelle enzymet
Kontraindiserte CYP-interaksjoner mer og mer vanlig Simvastatin utdrag fra preparatomtale Kontraindikasjoner:...Samtidig administrasjon av potente CYP3A4-hemmere (f. eks. itrakonazol, ketokonazol, HIV-proteasehemmere, erytromycin, klaritromycin, telitromycin og nefazodon). Seroquel (quetiapin) utdrag fra SPC Kontraindikasjoner:...Samtidig administrering av cytokrom P450 3A4- inhibitorer, slik som HIV-protease hemmere, azol-antifugale stoffer, erytromycin, klaritromycin, og nefazodon er kontraindisert Interaksjoner:... samtidig administrering av quetiapin 25 mg og ketokonazol, en CYP3A4 hemmer, til en 5-8 dobling av AUC for quetiapin.... Bør ikke tas med grapefrukt juice Brilique (ticagrelor) utdrag fra preparatomtale Kontraindikasjoner:...Samtidig administrering av sterke CYP 3A4-hemmere (f.eks. ketokonazol, klaritromycin, nefozodon, ritonavir og atazanavir), da samtidig administrering kan gi betydelig økning i ticagreloreksponeringen. Hva med CYP3A4-indusere?
Ticagrelor økt/nedsatt effekt med CYP3A4-hemmere/indusere Ketokonazol 7X økning i AUC ( dose ); - tilsvarende med f eks HIV-midler og klaritromycin Diltiazem 3X økning i AUC ( dose ); - tilsvarende med f eks amiodaron, grapefrukt, verapamil og erytromycin Rifampicin: dose redusert til 1/5 - tilsvarende med f eks karbamazepin, fenytoin og fenobarbital Kilde: Preparatomtale/SPC Brilique (legemidelverket.no) NB! Ikke noe varsel når interaksjoner opphører
CYP2D6-interaksjon: metoprolol (Selo Zok) + paroksetin (Seroxat) Ca 5-dobling i biologisk metoprololdose Clin Pharmacol Ther 2000;67:283-91 - Tilsvarende med fluoksetin (Fontex) og bupropion (Wellbutrin/Zyban), men mindre med citalopram (Cipralex/Cipramil) - Sertralin (Zoloft) snillest mot metoprolol 5-10% av pasientene født med like dårlig metoprololmetabolisme som Seroxat, Wellbutrin/Zyban eller Fontex medfører (!!) Lancet. 1993 Apr 10;341(8850):967-8. -> Disse får 5 ganger høyere dose enn forskrevet.
CYP-genetikk medfødt treg eller ultrarask metabolisme [diploid genkode; 1 allel far + 1 allel far] CYP2D6-5-10 % homozygot trege omsettere ( poor metabolizers, PMs) - 1-2 % ultraraske omsettere ( ultrarapid metabolizers, UMs) - Metoprolol (Selo Zok) + psykofarmaka, kodein, tramadol*, tamoksifen*++ CYP2C19-3-5 % PMs (15-20% blant asiatere) - 10-15 % redusert (IMs) - 3-5 % UMs - Antidepressiva (bl.a. Cipralex), klopidogrel* (Plavix) ++ CYP2C9-1-3 % PMs - Warfarin (Marevan), losartan* (Cozaar), sulfonylureaderivater ++ *prodrugs
CYP3A4 UGT CYP2D6-genetikk: kodein (Paralgin F) H 3 C O HO O H CYP2D6 O H N CH 3 N CH 3 HO H 3 C O kodein HO HO HO OH O morfin O - O - Uridin O P O O P O Uridindifosfat (UDP)-glukuronid OH O OH HO O COOH O H HOOC O O H URIN NH N CH 3 HO norkodein HO morfin-6-glukuronid PMs mangelfull effekt mot smerte UMs økt risiko for respirasjonshemming Tilsvarende problemstilling for tramadol og hydrokodon
Respirasjonsdepresjon etter liten dose kodein CYP2D6 UM [økt morfin fra kodein] CYP3A4-hemmere: Klacid + soppmiddel [mer kodein via CYP2D6 (-> morfin) enn CYP3A4] Akutt nyresvikt [akkumulering av aktiv morfinmetabolitt]
Kasuistikk hjerte/kar (fra LDS) Type 2 diabetes, hyperkolesterolemi, infarkt -> postinfarkt hjertesvikt Legemidler - Amaryl (glimeperid); 4 mg daglig [CYP2C9] - Simvastatin; 40 mg daglig - Plavix (klopidogrel); 75 mg daglig [CYP2C19] - Diural (furosemid); 20 mg daglig - Cozaar (losartan)*; 50 mg daglig [CYP2C9] - Selo Zok (metoprolol); 25 mg daglig [CYP2D6] - Marevan (warfarin); etter skjema [CYP2C9] *byttet fra ramipril (Triatec) p.g.a. tørrhoste CYP-test - 2C9*3 homozygot (defekt metabolisme, PM) - 2D6*4 homozygot (defekt metabolisme, PM) - 2C19*1 normal [-> god aktivering/effekt Plavix] Framtidig bruk Kamal, Norstad & Molden. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: 1677 9
CYP2C19-genetikk: betydning for konsentrasjon av escitalopram 25 S-citalopram konsentrasjon (nm/mg) 20 15 10 5 0 Nedsatt effekt? *17/*17 *1/*17 *1/*1 *17/def *1/def def/def (Rask) (Normal) Mer bivirkninger? (Langsom) 50% SRI Rudberg I, Mohebi B, Hermann M, Refsum H, Molden E. Clin Pharmacol Ther. 2008 Feb;83(2):322-7.
CYP2C19-genetikk: betydning for terapisvikt av escitalopram 2 087 pasienter med escitalopram-målinger og langsgående monitoreringsprofiler av antidepressiva - Primært endepunkt: Bytte (switch) til andre antidepressiva <1 år etter siste escitalopram-måling Mer bivirkninger? Dårligere effekt? mg/d 2,5-5 10 15-20 Langsom Rask Rask Langsom >65 år 50-100 % økt nivå uavhengig av genotype Based on data from Center for Psychopharmacology, Diakonhjemmet Am J Psychiatry (IF 14.2), 2018 Jan 12 Epub ahead of print
I 2 av 3 tilfeller er årsaken til behandlingssvikt en medfødt, genetisk forskjell i hvor raskt vi bryter ned medisin. Prosjekt utvalgt i forskningsrapport fra HSØ til HOD
Medfødt variasjon i reseptorfølsomhet; f eks serotonintransportør Promotor -mutasjon i serotonintransportørgenet - Lang (l) eller kort (s) promotorvariant - l-allelet gir høyere uttrykk/aktivitet av transportør enn s-allelet - Homozygote bærere av s-allelet: 15-20% (kaukasere) - l-allelet assosiert med signifikant bedre effekt, raskere respons og høyere remisjonsrate av SSRI Serretti A, Mol Psychi 2007;12:247-57; Kato M, Mol Psychi 2008:1-28 Klinisk erfaring effekt antidepressiva 1/3 god effekt 1/3 middels effekt 1/3 ingen effekt
Rekvirering av SSRI-panel (kostnad = 1 mnd Cipralex) Hvis problem: ved bivirkning/dårlig effekt - Retrospektivt Ved oppstart: for å unngå problem - Prospektivt [SSRI-forskrivning ved alvorlig depresjon eller demensdiagnose] Strategier hos pasienter med kort/kort -genotype Valg av behandling uten serotoninreopptakshemming som sentral virkningsmekanisme - Duloxetin (Cymbalta), bupropion (Wellbutrin) eller reboxetin (Edronax) [+ vortioksetin (Brintellix)?]
Generelle indikasjoner for farmakogenetiske analyser Retrospektivt (løse/oppklare problemer) - Bivirkning/mangelfull effekt av aktuelle legemidler Prospektivt (forebygge problemer) - Langvarig psykofarmakologisk behandling (CYP/SSR-panelI) - Hjerteinfarkt/hjertesvikt (CYP) - Oppstart Marevan ved ny hjerteklaff (warfarin-panel) - Oppstart av simvastatin/atorvastatin 40 mg daglig (statin-panel) - Oppstart av SSRI ved alvorlig depresjon/demens (panel) - Oppstart av livsviktige prodrugs* (klopidogrel/cyp2c19 og tamoksifen/cyp2d6) *Solhaug & Molden. Tidsskr Nor Legeforen 2016; 136:434-6
Hovedpoenger Genetisk variasjon minst like viktig årsak til bivirkninger og mangelfull effekt som LM/LM-interaksjoner Gentesting bør brukes aktivt på utvalgte pasientgrupper - Ikke dyrt, engangstest: løse/forebygge problemer - Problem-preventiv eller problem-løsende indikasjoner - Tilpasse legemiddelvalg og dose basert på pasientens genotype - Sikre livslang gjenbruk av prøvesvaret på tvers av terapiområder Mål: elektronisk løsning som kobler genotype og legemiddelforskrivning