REFERAT FRA MØTE I BIVIRKNINGSNEMNDA 14. JANUAR 2010

Medlemmer og varamedlemmer i Bivirkningsnemnda Deres ref. Dato Vår ref. Arkivkode Seksjon/Saksbehandler 29-01-2010 09/17811-2 420 Seksjon for legemiddelovervåking (2)/ Tanja REFERAT FRA MØTE I BIVIRKNINGSNEMNDA 14. JANUAR 2010 Til stede: Fra Bivirkningsnemnda: Olav Spigset, Ansgar Berg, Åsmund Reikvam, Dagny Sandnes og Pål Wiik. Forfall: Kari Furu og Sabine Ruths. Øvrige møtedeltagere: Fra Legemiddelverket: Ingebjørg Buajordet, Kristin Kvande, Pernille Harg, Hilde Samdal, Kjetil Retterstøl, Dag Jordbru, Ane Simensen og Tanja. Fra RELIS: Hanne Stenberg-Nilsen og Kirsten Myhr. 2010/01 Godkjenning av innkalling og dagsorden Godkjent. 2010/02 Bivirkningsrapportering under pandemien - oppdatering Pernille Harg presenterte bivirkningsdata for Norge og Ingebjørg Buajordet informerte om hva som skjer på internasjonalt nivå. Bivirkningsdata for Pandemrix er publisert hver uke siden uke 44, 2009, og Legemiddelverket har hatt ukentlige telefonkonferanser med Folkehelseinstituttet. Det estimeres at antallet vaksinerte i Norge er 40-60 % av befolkningen. Per 13. januar 2010 var det rapportert 835 bivirkningstilfeller av Pandemrix, hvorav 25 % alvorlige. Det er meldt om 10 dødsfall og 19 tilfeller av spontanabort eller fosterdød. Bivirkninger som er under særlig overvåkning inkluderer bivirkninger hos barn, gravide og ammende, og dødelige eller livstruende bivirkninger, samt alvorlige uventede reaksjoner som nevritt, kramper, anafylaktiske reaksjoner, encefalitt, vaskulitt, Guillain-Barré syndrom, Bells parese/facialisparese, demyeliniserende sykdom og andre alvorlige autoimmune sykdommer. Viktige bivirkninger/signaler fra den norske bivirkningsdatabasen inkluderer dødsfall/fosterbivirkninger, Guillain-Barré syndrom, anafylaksi, kramper (særlig hos epileptikere), facialisparese og nevrologiske bivirkninger som parestesier og hypoestesier. Folkehelseinstituttet med hjelp fra RELIS har gjort en stor innsats med å håndtere Brev stiles til Statens legemiddelverk. Vennligst oppgi vår referanse Statens legemiddelverk Tlf.: 22 89 77 00 www.legemiddelverket.no Kto. 7694 05 00903 Sven Oftedals vei 6, 0950 Oslo Fax: 22 89 77 99 post@legemiddelverket.no Org.nr. 974 761 122

29-01-2010 side 2/7 bivirkningsmeldingene under pandemien. I internasjonal sammenheng er europeiske legemiddelmyndigheter (EMA), det europeiske senteret for sykdomskontroll (ECDC) og Verdens helseorganisasjon (WHO) sentrale aktører når det gjelder legemiddelovervåking. Norge deltar på ukentlige telefonkonferanser i regi av WHO. Det har spesielt vært fokus på signaldeteksjon i Europa, og det er opprettet en arbeidsgruppe for dette. Det er også planlagt prosjekter/studier som produsentene vil gjennomføre. På sentralt nivå i Europa finnes det tre vaksiner; Pandemrix, Celvapan og Focetria. Til den europeiske bivirkningsdatabasen har det kommet inn 11.649 bivirkningsrapporter, og det er distribuert 98,5 millioner vaksinedoser (61,7 millioner av disse er Pandemrix). Legemiddelverket ønsker innspill fra Nemnda på om det er spesielle problemstillinger det er interessant å se på i etterkant av vaksineringen, for eksempel senaborter/dødfødsler, kramper hos epileptikere, endringer i smakssans eller anafylaksi. Man diskuterte hvordan bivirkninger av vaksiner mot sesonginfluensa og svineinfluensa kan skilles fra hverandre i tilfelle de blir gitt samtidig. Det viser seg imidlertid at i de fleste rapportene som har kommet inn, er Pandemrix gitt alene. I evalueringen av bivirkninger hos gravide må man være oppmerksom på at Medisinsk fødselsregister inneholder informasjon om senaborter/dødfødsler, men ikke om spontanaborter i første trimester. Epileptikere har en viss frekvens av krampeanfall (bakgrunnsinsidens). Det er usikkert om denne frekvensen har vært høyere enn forventet hos de som har blitt vaksinert. Spørsmålet er likevel om epileptikerne bør advares om at kramper kan forekomme etter vaksinasjon. Denne problemstillingen diskuteres med spesialister innen epilepsi. Det har ikke vært noen anafylaktiske reaksjoner som har medført død under vaksineringen med Pandemrix i Norge. Totalt sett er det ikke sett spesielle uheldige hendelser i forbindelse med vaksineringen som har medført diskusjoner om eventuell stans i vaksinasjonsprogrammet. Det er usikkert hvor aktuell Pandemrix vil være i fremtiden, og det er dermed vanskelig å vurdere hvor mye ressurser som bør legges ned for å følge opp interessante bivirkninger. Via Meldingssystem for smittsomme sykdommer (MSIS) vil Folkehelseinstituttet evaluere omfanget av vaksinesvikt. Legemiddelverket og Folkehelseinstituttet planlegger en artikkel til Tidsskrift for Den norske legeforening om bivirkningsovervåkingen av Pandemrix på nasjonalt nivå, og WHO planlegger en tilsvarende artikkel for bivirkningsovervåking på internasjonalt nivå. Nemndas konklusjon er at det er gjort en god jobb for å overvåke bivirkninger ved vaksinering med Pandemrix. De alvorlige og/eller uventede bivirkningene bør prioriteres for videre evaluering. Nemnda anser at meldinger om senaborter/dødfødsler, krampeanfall hos epileptikere og forandringer i smakssans bør utredes nærmere. 2010/03 Bruk av efedrin mikstur hos barn - oppfølging Dette er oppfølging av en sak som har vært oppe i Nemnda tidligere, sist i april 2009. Ansgar Berg innledet, og foreslo å utarbeide en artikkel til Tidsskrift for Den norske legeforening for

29-01-2010 side 3/7 å fokusere på problemstillingen rundt bruk av efedrin hos barn. Kjetil Retterstøl presenterte resultatene etter at Legemiddelverket sendte ut en forespørsel til de andre medlemslandene i EU/EØS for å få informasjon om status for efedrinbruk hos barn i andre land. Responsen på forespørselen viste at efedrin i miksturform til oral bruk som forkjølelsesmiddel ikke er vanlig i andre land, det er ingen andre land som har det på markedet i dag. Irland har gjennomgått forkjølelsesmidler til barn generelt. De har aldri anbefalt bruk av slike midler til barn under 2 år annet enn etter råd fra lege i spesielle tilfeller, og mener man bør være forsiktig med bruk av forkjølelsesmidler til barn 2-6 år. Italia har gjennomgått nytte/risikobalansen for sympatikomimetiske vasokonstringerende midler, og der er de fleste midlene kontraindisert til barn under 12 år. Informasjonen fra andre land styrker tanken om at vi bør gjøre noe nasjonalt når det gjelder efedrin mikstur. Andre land bruker det i svært liten grad, men i Norge er bruken høy (se også referat fra møtet 16.04.09). Bruken er størst mellom 0 og 2 år, men miksturen brukes også hos de mellom 3 og 13 år. Mye av denne bruken kan trolig erstattes med andre typer legemidler som beta-2-agonister. Barneleger i sykehusmiljøer bruker ikke efedrin mikstur lenger. Dersom bruken frarådes, bør alternativer anbefales. Nytte/risikobalansen bør revurderes. Ansgar Berg, Olav Spigset og Kari Furu samarbeider om å lage en artikkel til Tidsskrift for Den norske legeforening som skal fokusere på problemstillingen rundt bruken av efedrin mikstur hos barn. I etterkant av dette bør forskrivningsdata følges opp for å se på om forskrivningsmønsteret for efedrin mikstur endrer seg. 2010/04 Hvordan nå fram til helsepersonell med sikkerhetsinformasjon? Olav Spigset innledet med informasjon om ulike metoder for å informere helsepersonell om sikkerhetsaspekter ved bruk av legemidler, blant annet i form av brev, annonser, infohefter, internettsider, abonnementsordninger og egen annonseplass i Tidsskrift for Den norske legeforening (slik Legemiddelverket har i dag). Det ble også informert om hvordan andre lands legemiddelmyndigheter informerer og presenterer data, og om deres e-postabonnementsordninger for sikkerhetsinformasjon. Legemiddelverkets hjemmeside kan oppleves som litt vanskelig å navigere i. Hilde Samdal informerte om hva som gjøres fra Legemiddelverkets side i dag. Det kommer gode tilbakemeldinger på spalten Nytt om legemidler i Tidsskrift for Den norske legeforening, og denne ordningen vil trolig fortsette. Det er en fremtidig målsetning å gjøre som bl.a. danske legemiddelmyndigheter og samle opp informasjon som allerede er publisert og regelmessig presentere dette i et praktisk og utskriftvennlig format. Det jobbes også med å integrere sikkerhetsinformasjon i FEST (forskrivnings og ekspedisjonsstøtte), som er et støtteverktøy for forskrivere og apotek knyttet til e-resept. I FEST skal det være lett tilgang til preparatomtaler og det er laget et varslingssystem med meldinger som kommer fram når legene forskriver aktuelle produkter. Dette kan både gjelde sikkerhetsinformasjon og annen informasjon, som refusjonsregler og

29-01-2010 side 4/7 mangelsituasjoner. Varselet vil trolig rettes mot spesielle grupper forskrivere, og bestå av en kort tekst med lenke til mer informasjon. Dette skal testes ut som del av pilot nummer to av e- resept som kommer i april i år. Det er ønskelig å få Nemndas innspill på om noe kan gjøres annerledes enn i dag. Det har tidligere blitt fremmet et ønske fra flere hold om å få til et nyhetsbrev for sikkerhetsinformasjon liknende det andre lands legemiddelmyndigheter har. Hittil har dette ikke vært et prioritert område ettersom det er ressurskrevende, men det er viktig at dette tas opp på nytt. Informasjonen på Legemiddelverkets nettside bør kunne tilrettelegges i et annet, utskriftsvennlig format uten at det er for krevende, og søkefunksjonen er allerede forbedret slik at den er lettere å bruke. Det er også planer om at abonnementsordningen skal bli mer målrettet og spesifikk i ny internettløsning. Leger har begrenset tilgang til internett i jobbhverdagen, og derfor kan varsler i FEST bli et godt virkemiddel i forskrivningssituasjonen. Klinikerne bruker intranett mer enn internett, slik at mulighetene for å legge lenker på foretakenes intranett bør undersøkes nærmere. Når det gjelder nyhetsbrev, er fordelen at man kan nå andre grupper enn de som leser Tidsskrift for Den norske legeforening, slik som apotek og annet helsepersonell. Nemnda er opptatt av at relevant bivirkningsinformasjon skal nå ut til brukerne. Nemnda har merket seg at det er gode, skriftlige informasjonskilder i en del andre land og etterlyser noe tilsvarende i Norge. Muligheten for bivirkningslenker på helseforetakenes intranettsider, oppsummert bivirkningsinformasjon i pdf-format (nyhetsbrev), samt mulighet for mer spesifikke abonnementsordninger på bivirkningssaker, er noen av tiltakene som Legemiddelverket bør vurdere. 2010/05 Mulig misbrukspotensial av Lyrica (pregabalin) - oppfølging Denne saken ble sist diskutert i januar 2009. Kristin Kvande innledet med informasjon fra en europeisk utredning av problemstillingen initiert av signaler fra Norge og Sverige. I utredningen er det sett på prekliniske og kliniske data, data fra ulike legemiddelmyndigheter og søk i databaser. Konklusjonen er at pregabalin har et lavt misbrukspotensial, men at enkeltindivider kan oppleve en ruseffekt. Toleranseutvikling ser ikke ut til å være noe problem. Eufori, somnolens og sedasjon er allerede angitt som bivirkninger i preparatomtalen. Det ble sendt ut en forespørsel om informasjon til medlemslandene i EU/EØS, som viste at de fleste land har rapporter om misbruk, men at de færreste er bekymret for dette. Det er spesielt Norge og Sverige som har så mange rapporter at det er bekymringsverdig, og man ser et misbrukssignal i begge land. Produsenten har også studert problematikken. De har konkludert med at misbruket er begrenset sett i forhold til antall brukere, men de vil følge opp saken videre i periodiske sikkerhetsoppdateringer (PSUR). I USA er pregabalin angitt som controlled substance level V, som er det laveste nivået for klassifisering av misbruksrisiko. I den europeiske bivirkningsdatabasen er det 148 tilfeller som kan tyde på misbruk, i WHOs database er det om lag 300 tilfeller. Det ser ut til at misbrukerne av pregabalin er yngre enn

29-01-2010 side 5/7 gjennomsnittet av de andre brukerne og også har en tendens til å være misbrukere av andre stoffer. Man venter på resultater fra en langtidsstudie hos pasienter med generalisert angstlidelse som er forventet ferdig i 2012. På europeisk nivå anbefales det at preparatomtalen oppdateres og at produsenten følger opp problematikken blant annet ved å gjennomføre en post-marketing studie. Det anbefales også at hvert enkelt land kan sende ut Kjære helsepersonell -brev etter behov på nasjonalt nivå. Legemiddelverket kommer til å sette pregabalin på overvåkingslista. Det gjøres en studie på Haukeland universitetssykehus hos pasienter som behandles for rusavhengighet, for å se på hvor ofte pregabalin forekommer i de urinprøvene som avgis. Man ser stadig oftere pregabalin hos personer som kjører under ruspåvirkning. Det er mulig at pregabalin potenserer effekten av enkelte andre preparater som noen misbruker. Informasjon om pris og omsetning i det illegale markedet hadde vært interessant. Det er viktig med systematiske studier for å få en kvantitativ oversikt over fenomenet, siden det alltid vil være en underrapportering av tilfeller i bivirkningsdatabasen. Kanskje kan det nye systemet for pasientrapportering også bidra til å gi mer informasjon. Det ble diskutert om norske myndigheter kan gjøre noe med reseptklassifikasjonen i Norge selv om preparatet er sentralt godkjent. Utsendelse av Kjære helsepersonell -brev bør vurderes. Bivirkningsnemnda støtter at Lyrica settes på overvåkingslista og at preparatomtalen oppdateres. Nemnda er imidlertid usikker på om denne informasjonen i tilstrekkelig grad vil nå alt aktuelt helsepersonell. Nemnda anbefaler derfor at Legemiddelverket vurderer muligheten for at det i denne saken også sendes ut et Kjære helsepersonell -brev. Dette bør i så fall sendes til leger innenfor et bredt utvalg av spesialiteter. Nemnda har ingen konkrete råd når det gjelder reseptstatus. Saken bør følges opp med tanke på salgsstatistikk, og tas opp igjen på et senere møte. 2010/06 Kobling av data fra ulike registre Kjetil Retterstøl presenterte Legemiddelverkets pågående arbeid innenfor kobling av ulike helseregistre. I Norge har vi gode registre som vi ikke bruker optimalt per i dag. Legemiddelverket ønsker innspill fra Nemnda på hvordan disse registrene kan anvendes. I høst hadde Legemiddelverket møte med Reseptregisteret og Kreftregisteret, som begge er positive og synes kobling av registre for å hente ut informasjon er fornuftig. For eksempel kunne det vært interessant å se på ulike insulinformer og utvikling av kreft ved å koble Reseptregisteret og Kreftregisteret. For å koble data på denne måten må man ha et definert forskningsprosjekt og få tillatelse fra REK (Regionale komiteer for medisinsk og helsefaglig forskningsetikk), men ettersom REK ikke er godkjenningsinstans når det gjelder Reseptregisteret må søknaden sendes flere steder. Legemiddelverket og Reseptregisteret har startet en studie for å se på bruken av protonpumpehemmere sammen med klopidogrel, ettersom studier har vist motstridende resultater med tanke på mulig redusert effekt av

29-01-2010 side 6/7 klopidogrel ved denne kombinasjonen. Resultatene er forventet publisert i første halvdel av 2010. Kobling av Pasientregisteret mot Reseptregisteret kan gi nye muligheter for informasjon, men det er et problem at Pasientregisteret hittil har vært helt anonymisert. Dersom alt skal defineres som forskningsprosjekter, tar ting lang tid, og ofte er det behov for raskere resultater når det gjelder bivirkningsdata. Muligheten for om dataene kan brukes til forvaltningsoppgaver og ikke bare til forskning bør undersøkes nærmere. Legemiddelverket har i dag et system for deteksjon av bivirkningssignaler, men utfordringen er å evaluere signalene. Her kan kobling av ulike registre med Reseptregisteret gi verdifulle bidrag, som bør diskuteres på et senere møte. Legemiddelverket ønsker Nemndas synspunkt på om det bør arbeides videre med å utrede muligheten for å koble registre på en praktisk gjennomførbar måte. Nemnda ser på kobling av helseregistre som en verdifull måte å innhente informasjon på og støtter Legemiddelverkets bestrebelser for å få til dette. Nemnda stiller seg bak å utrede muligheten for å kunne koble slike registre på en praktisk måte. 2010/07 Omorganisering av Seksjon for legemiddelovervåking Dag Jordbru informerte om den interne omorganiseringen av Seksjon for legemiddelovervåking, ettersom seksjonen er forankringspunkt for Nemnda. Hele Legemiddelverket ble omorganisert 1. juni 2009. I januar 2010 har seksjonen også omorganisert faggruppene internt. Seksjonen har gått fra to til tre faggrupper, og består i dag av EU-utredningsgruppa, Bivirkningsgruppa og Oppdateringsgruppa. Sekretariatet for Bivirkningsnemnda er forankret i den nye Bivirkningsgruppa. Hilde Samdal blir ny sekretær for Nemnda. 2010/08 - Eventuelt Topikal ketoprofen negativ nytte/risikobalanse? Pernille Harg informerte om en artikkel 107-prosedyre som er startet i EU etter at Frankrike har vurdert nytte/risikobalansen til topikale ketoprofenprodukter som negativ. Frankrike vil suspendere markedsføringstillatelsen fordi de har vurdert at fotosensitivitetsreaksjoner er hyppigere rapportert etter bruk av ketoprofen enn for andre topikale NSAIDs. De har to ganger tidligere forsøkt å stramme inn på sikkerhetsinformasjonen uten at det har redusert problemet i stor nok grad. Midlene er reseptfrie i Frankrike, og selges i store forpakninger. På det norske markedet finnes Orudis gel og Zon gel, som begge selges uten resept. Ketoprofen kan føre til fotodegenerasjon i huden selv i overskyet vær, og pasienter har opplevd så alvorlige hudskader at de har blitt innlagt på sykehus og/eller sykemeldt. Det er også sett kryssreaksjon med en substans som heter octocrylen, et kjemisk solfilter som finnes i mange kosmetiske produkter som sjampo, hudkrem etc. Det er ingen spesielle

29-01-2010 side 7/7 risikogrupper som peker seg ut. I Norge avventer vi artikkel 107-prosedyren på EUnivå og følger utfallet av denne. Alternativer på det norske markedet er ibuprofen gel som er mindre fototoksisk. Sibutramin og kardiovaskulære bivirkninger Sibutramin går også i en artikkel 107-prosedyre i EU for øyeblikket på grunn av kardiovaskulære bivirkninger. Evalueringen av nytte kontra risiko forventes avsluttet i januar. Spørsmålet er om preparatet bør fjernes fra markedet eller om god informasjon er tilstrekkelig. Utfallet av saken vil bli diskutert på neste møte i Nemnda. 2010/09 Dato for neste møte og aktuelle saker Neste møte blir 27. mai 2010, med følgende aktuelle saker så langt: Kobling av helseregistre sett med Reseptregisterets øyne. Utfallet av to artikkel 107-prosedyrer i EU topikal ketoprofen og sibutramin. Med vennlig hilsen STATENS LEGEMIDDELVERK Tanja (e.f.) Sekretær for Bivirkningsnemnda