Klinisk utprøving. Fase IIIb. Human famakologi (Fase I) Terapeutisk eksplorativ (Fase II) Terapeutisk konfirmerende (Fase III)

Transkript

1 Klinisk utprøving hvorfor? hvordan? hvem? Human famakologi (Fase I) Evaluere toleranse Beskrive PK &PD Utforske metabolisme og interaksjoner Estimere effekt Få friske frivillige Dose-toleranse studier Enkel- og multipel dose PK & PD Legemiddel interaksjonsstudier Terapeutisk eksplorativ (Fase II) Utforske terapeutisk indikasjon Estimere terapeutisk dose Basis for videre studier (konfirmerende): studie design endepunkter metoder Veldefinerte spesielle pasientpopulasjoner Kort varighet Surrogat endepunkter Dose-respons utforskende studier Terapeutisk konfirmerende (Fase III) Demonstrere/konfirmere effekt Bivirknings profil Basis for å kunne evaluere effekt-risiko forholdet Dose-respons forholdet Grunnlag for MT Pasienter som er mål populasjonen Kontrollerte studier for effekt vurdering Randomiserte, parallelle, dose-respons studier Mortalitet/morbiditet endepunkter Store studier Fase IIIb Brukes av industrien for å benevne studier som utføres på indikasjon som det allerede er søkt MT for. markedsføring forenkle introduksjonen på markedet Terapeutisk bruk (Fase IV) Utforske effekt-risiko forholdet videre ulike populasjoner omstendigheter Identifisere mindre vanlige bivirkninger Revurdere dose rekomendasjoner Store studier Farmakoøkonomiske studier Mortalitet/morbiditet endepunkter Sammenligne effekt 1

2 Kontrollert studie Kontrollert viser til at man bruker en kontrollgruppe parallell gruppe cross-over Diskutabelt om en studier med historiske kontroller kan kalles kontrollert retrospektive kontroller Forklaring på observerte effekter En reell effekt Tilfeldighet Bias Confounding Hensikten med randomisering er å kontrollere bias og confounding Kaffe Lungekreft Confounder Randomisering Benytte en tilfeldighetsmekanisme for å avgjøre hvilken pasient som skal få hvilken behandling Krone/mynt Tilfeldig-tall-generator Hensikt Rettferdig sammenligning Unngå systematiske forskjeller mellom behandlingsgruppene Teknikker Blokker Strata Minimalisering Bias validitet av studien Man unngår bias innen utvalget ved blinding og randomisering MEN utvalget av pasienter som inkluderes i en klinisk studie er ganske sikkert biased! Pasientene er ikke nødvendigvis representative for den pasientgruppen som vil få behandlingen i fremtiden Kliniske utprøvinger har ofte: Høy intern validitet Lav ekstern validitet I tillegg: Måler vi det vi tror vi måler? Blodtrykk Livskvalitet Nyrefunksjon Overlevelse Eksempel Meningsmåling Norges befolkning Trekke tilfeldig fra Folkeregistret Trekke tilfeldig fra telefonkatalogen Trekke tilfeldig fra fasttelefon Holmgantittere ringer inn Livskvalitet bland revmatikere i Norge Pasienter i sykehusregistrene Medlemmer i pasientorganisasjonene Dobbelt blindt forsøk Verken pasienten selv eller de som behandler eller evaluerer responsen vet hvilken behandling pasienten får. Ikke alltid mulig Kirurgi Beta-blokkere? Helt nødvendig når evalueringen av respons baseres på en subjektiv vurdering Smerte Psykiatri Hvis kontrollgruppen ikke får aktiv behandling gis placebo 2

3 Placebo Narre medisin For å kunne bevare blinding Identisk utseende med virksom medisin Double dummy Statistikk Uunnværlig ved evaluering av resultatene Trengs for å beregne antall pasienter Statistikeren bør inkluderes så tidlig som mulig i planleggingsarbeidet med studien ikke mulig å analysere en studie optimalt hvis ikke studie designen er god nok Hvordan utføres en klinisk studie Klinisk utprøving planlegging Hva ønskes studert/vist? medisinsk relevant mulig åfåsvar på klart formulert ikke prøve få svar på for mange spørsmål på en gang Valg av pasientpopulasjon inklusjonskriterier eksklusjonskriterier Valg av kontrollgruppe Hvordan utføres en klinisk studie Design av studien relevant endepunkt effekt/sikkerhet surrogat endepunkt kvantiterbar parallel vs. cross-over behandlingstid antall pasienter mulig gjennomførbart mht. antall pasienter Skrive protokoll Hvordan utføres en klinisk studie Lage CRFer sikre at all relevant informasjon samles in er i overensstemmelse med protokollen Skaffe studie medisin Få protokollen godkjent Gjennomføring Resultatvurdering Rapportering 3

4 Protokoll Introduksjon Bakgrunn (inklusive grundige litteratursøk) Rationale Etikk Hensikten med studien Primært endepunkt (ett) Sekundære endepunkter (flere) Forsøksplan Forandring av befintlig behandling Behandling i studien Prosedyrer i studien Samtidig behandling/medisinering Oppfølging etter studieslutt Protokoll Populasjon Inklusjonskriterier Eksklusjonskriterier Beskrivelse av behandling Effektmål Hva skal gjøres på hver visitt Hvordan skal respons registreres Withdrawal Antall pasienter/utvalgsstørrelsen Protokoll Statistisk analyse Adverse events Forsikring Pasientinformasjon Publikasjon Administrativ informasjon Tidsplan Data management Monitorering Studietyper Superiority Non-inferiority Ekvivalens - ovelegenhet - ikke klinisk underlegen - likeverdig Et stort problem med rapporter fra ekvivalens- og non-inferioritystudier er at de er planlagt som om de var superioritystudier og mangel på signifikant forskjell tolkes som dokumentasjon av likhet. Absence of evidence is not evidence of absence! Utvalgsstørrelse Vitenskapelig tilnærming Hvor mange pasienter trenger vi for å trekke en konklusjon? Oftest beregning basert på teststyrke men kan eventuelt baseres på presisjon i estimatet Økonomisk /pragmatisk tilnærming Hvor mange pasienter finnes tilgjengelig? Hva koster det å gjøre studien? Etisk tilnærming Hvor få pasienter tillater at vi trekker en holdbar konklusjon? Hva er klinisk relevant? Forskjellig fra situasjon til situasjon Ikke det samme som statistisk signifikant 4

5 Utvalgsstørrelse Antall observasjoner har stor betydning for om vi kan oppdage en forskjell mellom behandlinger. Størrelsen på forskjellen vi må kunne oppdage Variasjonen i målevariabelen Eksempel Adjuvant kjemoterapi ved brystkreft stadium II 5 års overlevelse på 60% Anta at vår nye behandling gir 15% bedret 5 års overlevelse dvs. 75% Trenger 200 pasienter i hver gruppe for å oppdage denne bedringen i overlevelse Antall pasienter Hvilken forskjell i effekt ønsker vi å oppdage? Jo mindre forskjell vi ønsker å kunne avdekke desto flere pasienter trenger vi Hvor stor variasjon er det i effektparameteren Jo større variasjon i variabelen desto flere pasienter trenger vi Hvor stor ønsker vi at sannsynligheten for å oppdage denne forskjellen i effekt skal være, dersom den faktisk eksisterer? Teststyrke, Power, 1-β Jo større teststyrke desto flere pasienter trenger vi Hvor sikker ønsker vi å være på å ikke si at det er en effekt, når det faktisk ikke er noen effekt? Signifikansnivå, p-verdi, α Jo sikrere vi ønsker å være (lavere p-verdi) desto flere pasienter trenger vi Estimering av utvalgsstørrelse Standardized difference Binomisk respons Kontinuerlig respons p1 p2 p ( 1 p) s Trekk en linje fra standardisert differanse til ønsket teststyrke Les av total utvalgsstørrelse Cross-over (kont. respons) 2 s d Beregning av utvalgsstørrelse Kvalitative data Kvantitative data 5

6 Eksempel Hypotese: Pasienter som får A vil ha en nyrefunksjon som er 15 ml/min bedre enn de som får B et år etter behandlingsstart. Forventet nyrefunksjon: A = 115 ±30 ml/min B = 100 ±28 ml/min = 15 s = 30 (eller 28 eller 29?) Stnd. Diff = 15/30 = 0,5 α = 0,05 β = 0,20 Nomogrammet gir: Cross-over forsøk Trenger langt færre pasienter enn med parallelle grupper Kronisk og stabil sykdom Carry-over effekter Wash-out periode Andre periode effekter Drop-outs Hver pasient må være med lengre i forsøket Bioekvivalens Two medicinal products are bioequivalent if they are pharmaceutically equivalent or pharmaceutical alternatives and if their bioavailabilities after administration in the same molar dose are similar to such a degree that their effects, with respect to both safety and efficacy, will be essentially the same. CPMP: Note for guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence Bioekvivalens For farmakokinetiske størrelser: AUC µ A C max µ T max 90% konfidensintervall konverteres til to ensidige tester, hver med 5% nivå: 1) 2) B 0.80 µ µ A B µ 1.25 µ B A 6

7