Problemstillinger rundt klinisk studie av Lucentis versus Avastin ved behandling av aldersrelatert makuladegenerasjon (AMD)

Transkript

1 Kreft- og kirurgidivisjon Øyeavdelingen Notat Til: Nasjonalt råd for kvalitet og prioritering i helsetjenesten Fra: Dato: Vår ref.: Problemstillinger rundt klinisk studie av Lucentis versus Avastin ved behandling av aldersrelatert makuladegenerasjon (AMD) Problemstilling Nasjonalt Råd for kvalitet og prioritering har tidligere behandlet saken i sitt møte den 16. april Rådet fastslo at det er tillatt å benytte et legemiddel utenfor godkjent bruksområde i Norge, men at forsvarlighetskravet gjelder ved behandlingen. Rådet anså behandlingen med Avastin som utprøvende, og uttalte at dette medfører krav til protokoll, for å kunne dokumentere effekt og bivirkninger for å få et bedre kunnskapsgrunnlag. Prospektive sammenligningsstudier på behandlingseffekt og sikkerhet mangler. Derfor er det besluttet i andre skandinaviske land at det brukes Lucentis ved behandling av AMD og ikke Avastin. Det er av den grunn ikke forsvarlig å fortsette å bruke Avastin på Øyeavdelinger i Norge hvis dette ikke skjer under kontrollerte former. Sedvanlig protokoll er ikke tilstrekkelig uten en sammenlignende prospektiv studie er å anse som nødvendig. Ved Øyeavdelingen ved Ullevål universitetssykehus (UUS) arbeider man med planlegging av en multisenter prospektiv randomisert nasjonal studie av Avastin versus Lucentis (LUCAS). Via sekretariatet ved Nasjonalt råd for kvalitet og prioritering i helsetjenesten er øyeavdelingen blitt invitert til å delta i en engelsk studie som sammenligner effekten av Lucentis og Avastin (IVAN). I dette notatet beskrives de ulike scenarioer som er blitt diskutert og noen av de dilemmaer man nå står ovenfor ved valg av løsning.

2 Ulike tilnærminger til å imøtekomme problemstillingen Følgende ulike scenarioer for å imøtekomme problemstillingen er skissert nedenfor. A: Igangsette en egen sammenlignende studie LUCAS med Avastin versus Lucentis Studien vil bli en multisenter prospektiv dobbelblind randomisert nasjonal studie. 12 øyeavdelinger i Norge har melt interesse i å være med i en slik studie ledet fra øyeavdelingen på UUS. Det vil gjøre det forsvarlig for avdelingene å kunne fortsette å bruke det billigere behandlingsalternativet. Planering av studien er allerede i progress. Pasienter vil bli delt i to grupper. Den ene gruppen behandles med Avastin, den andre med Lucentis. Studien bygges opp slik at behandlingsintervaller forlenges etter hvert. Studien har da mulighet til å vise om det er forskjell i behandlingsintensitet mellom de to medikamentene. B: Delta i en internasjonal studie IVAN der Lucentis og Avastin sammenlignes Øyeavdelingen på UUS er via sekretariatet blitt invitert til å delta i en engelsk sammenligningsstudie på Lucentis og Avastin. Pasientene deles opp i fire grupper, to grupper får enten Lucentis eller Avastin hver måned i to år, to grupper får enten Avastin eller Lucentis månedlig i 3 måneder og kontrolleres etter det månedlig. Ved residiv gjentas tre månedlige injeksjoner osv. Dette innebærer øket behandlingsintensitet, økede kontroller og øket kostnad. C. Bruke kun Lucentis i påvente av et resultat fra en utenlandsk studie For å rettferdiggjøre bruk av et ikke godkjent medikament når et tilsvarende godkjent medikament finnes forutsetter krav til protokoll. Behandlende øyeleger på øyeavdelingen ønsker ikke å fortsette med Avastin uten å samtidig gjennomføre en god dokumentasjon og sammenligning på de to preparatene. Et alternativ er å bruke Lucentis i vente på at andre kan vise med en prospektiv randomisert sammenligningsstudie at de to preparatene har en likverdig effekt. Kostnader forbundet med de ulike scenarioene Behandling med Lucentis eller Avastin vil i 2008 ligge under DRG takst 36A med vekt 1,01. Diagnosenummer H353 og prosedyrekode CKD05. Øyeavdelingen på UUS får 40 % av refusjonstakst for behandling med injeksjon av medikament i korpus vitreum (40 % = kr.). Kostnadsberegning for de tre alternativene er basert på 40 % refusjon og vises i vedlegg 1. Side 2 av 5

3 Fordeler og ulemper ved de ulike scenarioene A: Igangsette en egen sammenlignende studie LUCAS med Avastin versus Lucentis. Denne løsningen vil medføre at pasienten blir randomisert til enten Avastin eller Lucentis. I to års oppfølgingsstudier av Lucentis (MARINA, ANCHOR) er pasientene behandlet med injeksjon i øyeeplet en gang hver fjerde uke i 2 år. Det er dyrt og meget resurskrevende, både for helsesystemet og pasienten, å gi injeksjoner så ofte. For hver injeksjon foreligger det risiko for komplikasjoner og infeksjon i forbindelse med injeksjon kan gi blindhet over natten. Øyeavdelingen på UUS ønsker å lede en multisenter prospektiv randomisert nasjonal sammenligningsstudie på effekten av Lucentis versus Avastin der man i tillegg utvider behandlingsintervaller for å redusere frekvens av injeksjoner i øyeeplet. Mange øyeavdelinger i Norge har vist interesse av å være med i slik studie: Fredrikstad, Drammen, Skien, Elverum, Lillehammer, Tønsberg, Arendal, Stavanger, Trondheim, Molde, Namsos, Tromsø og Retinaklinikken Aleris. Behandling av 450 pasienter i en slik studie gir et positivt regnestykke ved bruk av DRG takst for år Ved kostnadsberegning, se vedlegg 1, blir det en positiv balanse på kr. Multisenter nasjonal studie beregnes å koste ca 10 millioner. B: Delta i en internasjonal studie IVAN der Lucentis og Avastin sammenlignes IVAN studien planerer å ha fire behandlingsgrupper. To grupper med enten Lucentis eller Avastin som gis hver måned i to år og to grupper der det gis enten Avastin eller Lucentis som tre injeksjoner med fire ukers intervaller for å siden undersøke pasienten hver måned i vente på residiv og gjenta da tre injeksjoner osv. Klinisk erfaring tilsier at å miste pasienten i et residiv gir dårligere synsmessig resultat. Dette studieopplegg blir et fravik fra gjeldende praksis på øyeavdelingen på UUS der man prøver å forlenge behandlingsintervaller. Den innebærer kraftig øket resursbehov for hver enkelte pasient, både i form av behandlingsintensitet og kontroller. Den gir en merkostnad på kr for behandling av 450 pasienter over 2 år og da er det ikke regnet med resurser som i tillegg kreves før å gjennomføre en klinisk studie. Behandlende øyeleger på UUS er ikke motivert til å være med i en studie som denne og ønsker ikke å øke ressursbruk per pasient mer en nødvendig. Det finnes ingen grunn til å tro at andre øyeavdelinger i Norge ønsker å være med i IVAN studien. C. Bruke kun Lucentis i påvente av et resultat fra en utenlandsk studie Dette alternativet blir det dyreste. Flere øyeavdelinger i Norge har og er i ferd med å konvertere fra Avastin til Lucentis på grunn av mangel på sammenligningsstudier. Grunnen til at Øyeavdelinger i Norge har brukt Avastin er at Øyeavdelingen på UUS begynte tidlig å behandle pasienter med Avastin i påvente av et godkjent medikament for øyet og har fortsatt å bruke det frem til nå. Behandlende leger på Øyeavdelingen UUS ønsker ikke å fortsette å behandle pasienter med Avastin uten å gjennomføre en klinisk studie. Øyeavdelingen på UUS er landets største Øyeavdeling og det er vedtatt av styret til UUS at det utarbeides en søknad om opprettelse av et Nasjonalt Kompetansesenter for netthinnesykdommer ved øyeavdelingen (sak ). En viktig oppgave for øyeavdelingen er derfor å gå i forkant med behandling av pasienter i følge state of the art og lede forskning og utvikling i faget. Behandling av 450 pasienter Side 3 av 5

4 med Lucentis i 2 år etter praktisert opplegg med økende behandlingsintervaller under to år gir merkostnad på kr. Det kommer å ta minst fire år før resultat av sammenligningsstudien IVAN foreligger. Bakgrunn for klinisk studie av Lucentis versus Avastin Aldersrelatert makuladegenerasjon (AMD) er den vanligste årsaken til alvorlig synsreduksjon og blindhet hos individer over 50 års alder i vestlige land. AMD inndeles i tørr og våt form. Den våte formen er mer alvorlig og kan på kort tid føre til blindhet. I Norge beregnes 2000 personer rammes av våt AMD årlig. Våt AMD karakteriseres av abnorm vekst av blodårer under netthinnen i makula (gule flekken). Dette kalles for choroidal neovaskularisasjon (CNV). Tidligere behandlingsformer med forskjellige former av laser har kun hatt begrenset effekt. CNV initieres av flere faktorer der VEGF-A (Vascular Endothelial Growth Factor A) spiller en sentral rolle. Forskning har således innrettet seg mot å finne en behandling som hemmer VEGF- A for å reversere utviklingen av de patologiske blodårene. Bevacizumab (Avastin) er en fullengd monoklonal antistoff som ble utviklet for intravenøs behandling av metastaserende tykktarmscancer. Den hemmer VEGF-A for å hindre vekst av blodårer i metastaser. Tanken oppkom således å skape et lignende preparat for intravitreal bruk (innsprøyting av legemiddel i glasslegeme) i øye. Samme foretak som utviklet Avastin, Genentech, valgte derfor å skape en mindre molekyl i tanke at den dermed lettere skulle penetrere netthinnen for hemming av de patologiske choroidale blodårene. Resultatet ble Ranibizumab (Lucentis) som består av et antikroppsfragment med en høy bindning til VEGF-A. Studier har imidlertid vist at Avastin penetrerer netthinnen og har god klinisk effekt tross sin størrelse. Avastin har således vart i bruk i mange land off-label før Lucentis ble godkjent på markedet. I Norge startet vi tidlig, dvs. desember 2005, med Avastin i forsøk å redde synet på pasientens andre og siste øye, der tidligere tilgjenglig behandling ikke hatt effekt på det første øyet. I tråd med god effekt og fravær av alvorlige bivirkninger er Avastin behandling blitt alt mer utbredt. Mange ukontrollerte studier på Avastin er blitt publisert de siste årene som praktisk talt alle bekrefter god effekt og få bivirkninger, men prospektive randomiserte studier mangler. Nasjonalt Råd for kvalitet og prioritering har fastslått at det er tillatt å bruke off-label medisin i Norge men at dette medfører krav for dokumentasjon av effekt og bivirkninger for et bedre kunnskapsgrunnlag. Både Avastin og Lucentis har kun unntaksvis vist vedværende effekt. Hvor ofte og hvor tett en behandling må gis er fremdeles ikke fastslått. I Norge brukes Avastin fremdeles på de fleste øyeavdelinger i landet fordi vi på Ullevål universitetssykehus har fortsatt å anvende Avastin etter at Lucentis kom på markedet. Andre skandinaviske land bruker Lucentis pga manglende dokumentasjon av Avastin. Ubehaget av å bruke Avastin øker etter hvert som dokumentasjonen av effekt og bivirkningen drøyer. Bruken av Avastin er imidlertid fortsatt omfattende rundt om i verden, blant annet i USA, der Genentech stoppet mulighet for apotek i USA å dele opp innhold i hetteglass til multiple engangssprøyter. Dette har fremkalt sterk irritasjon i amerikanske øyelegekretser og selveste AMA (American Medical Association) så vel som deler av amerikanske senatet har engasjert seg i dette spørsmål. Side 4 av 5

5 Behovet for større prospektive randomiserte sammenlignende studier av Avastin og Lucentis er stort. I tillegg trenger man vedrørende begge preparatene svar på doserings- og kontrollintervaller. Målsettingen er å finne et optimalt intervall som innebærer så få kontroller og injeksjoner som mulig da dette er en stor pasientgruppe og ressursbehovet enormt. I de publiserte prospektive Lucentis studiene har pasientene blitt kontrollert hver måned. Opplegget i den britiske studien IVAN innebærer dessverre også kontroller hver måned på alle pasientene. I klinisk praksis er dette en tung belastning både for sykehus og pasienter. I tillegg har man valgt å gi halvparten av pasientene Avastin eller Lucentis hver måned i to år som i seg betyr økt legemiddelskostnad og økt risiko for komplikasjoner. En studie som sammenligner Lucentis og Avastin trenger i det minste en inkludering av 450 pasienter for å få tilstrekkelig signifikans for å kunne gi svar på relevante spørsmål. I Norge forutsetter dette en multisenter studie. Å kun følge opp pasienter som behandles med Avastin for å registrere effekter og bivirkninger kommer ikke å kunne få samme signifikans som en prospektiv randomisert studie. Å bruke off-label preparatet Avastin i stedet for Lucentis innebærer en stor helseøkonomisk gevinst. En studie av det slaget vil ha stor betydning for helsevesenet, både i Norge og internasjonalt. Situasjonen i dag er slik at flere klinikker i Norge føler usikkerhet ved fortsatt bruk av Avastin, ikke minst pga de beslutninger som er vedtatt i andre skandinaviske land. Noen avdelinger har allerede konvertert til Lucentis. Vi behandlende leger er under et press, dels fra Legemiddelsindustrien, dels fra flere skandinaviske kolleger. Vi føler at vi ikke med god samvittighet kan fortsette å bruke Avastin uten å gjøre en skikkelig vitenskapelig studie. En forespørsel til de norske øyeavdelingene angående deltagelse i en norsk sammenlignende multisenter studie er blitt svært positivt mottatt. Konklusjon En sammenligningsstudie av et dyrt godkjent medikament versus et billig off-label medikament der den kliniske erfaringen tilsier at medikamentene er likverdige både i behandlingseffekt og sikkerhetsprofil er av et nasjonalt helseøkonomisk interesse. Fagmiljøet er allerede i gang med planering av en sammenligningsstudie og har gode argumenter mot å delta i en foreslått utenlandsk studie. Kostnaden vil til største delen dekkes av DRG systemet. UUS tilbyr delfinansiering for at studien kan komme i gang så snart som mulig. Om lag 6,5 millioner i forskningsmidler bør finansieres av det offentlige. Side 5 av 5