Frambukatalogen 20. utgave

Transkript

1 Frambukatalogen 20. utgave Frambukatalogen 20. utgave Frambukatalogen er laget for å gi informasjon om de sjeldne og lite kjente tilstandene som Frambu er tildelt kompetanseansvar for. Med katalogen ønsker Frambu å bidra til at informasjon om sjeldne diagnoser når raskt frem til personer med sjeldne funksjonsnedsettelser og deres pårørende og hjelpe apparat, slik at diagnostisering, behandling, planlegging og tilrettelegging skal kunne foregå på en hensiktsmessig måte for brukeren og dennes familie. F R A M B U S E N T E R F O R S J E L D N E F U N K S J O N S H E M N I N G E R

2 Frambu er et landsdekkende kompetansesenter for sjeldne funksjonshemninger. Kompetansesenteret er et statlig finansiert supplement til det ordinære hjelpeapparatet rundt personer med sjeldne og lite kjente diagnoser. Senteret gir tilbud til barn, unge og voksne med sjeldne diagnoser og deres familier og hjelpeapparat. Frambu senter for sjeldne funksjonshemninger er et av flere landsdekkende kompetansesentre for sjeldne og lite kjente funksjonshemninger i Norge har ansvar for rundt 100 ulike diagnoser (se oversikt på side 4) er et statlig finansiert supplement til det ordinære hjelpeapparatet er en møteplass for familier og fagersoner har tilbud til både barn, ungdom, voksne og eldre, samt deres pårørende, fagpersoner og lokalt og regionalt hjelpeapparat Å ha en sjelden og lite kjent funksjonshemning eller få et barn med en sjelden tilstand berører hele familien og nettverket rundt. Frambu skal samle, utvikle og spre kunnskap om sjeldne og lite kjente funksjonshemninger til personer med diagnose, pårørende og fagmiljøer. Gjennom systematisk kunnskapsutvikling, kvalitetssikring og formidling av informasjon vil Frambu bidra til at personer med sjeldne funksjonsnedsettelser uavhengig av alder og bosted gis mulighet for utvikling og deltakelse ut fra egne forutsetninger og ønsker. Frambu fokuserer på enkeltpersoners deltakelse, selvstendighet, mestring og likeverd. Du trenger ingen henvisning for å benytte deg av Frambus tjenester. Frambu ligger naturskjønt til i Østmarka i Ski kommune, 17 kilometer sør for Oslo sentrum. Utgitt av Frambu, mai 2007 Redaktør: Fagjournalist Mona K. Haug Redaksjon: Avdelingsoverlege Egil Ruud Overlege Jørgen Diderichsen Overlege Kai Fr. Rabben Overlege Benedicte Paus Avdelingsleder Mette Siri Brønmo Grafisk design: Aase Bie Trykk og innbinding: Allservice AS Opplag: eks

3 Forord Frambukatalogen er laget for å gi informasjon om de sjeldne og lite kjente tilstandene som Frambu er tildelt kompetanseansvar for. Med katalogen ønsker Frambu å bidra til at informasjon om sjeldne diagnoser når raskt frem til personer med sjeldne funksjonsnedsettelser og deres pårørende og hjelpeapparat, slik at diagnostisering, behandling, planlegging og tilrettelegging skal kunne foregå på en hensiktsmessig måte for brukeren og dennes familie. Katalogen beskriver kort Frambus tilbud og gir en kortfattet, oppdatert og kvalitetssikret beskrivelse av diagnosene. Disse beskrivelsene er basert på en gjennomsnittsforståelse av tilstanden, men det er viktig å være klar over at det kan være stor variasjon innen en og samme tilstand. Innholdet i Frambukatalogen er utarbeidet av Frambus fagpersoner i samarbeid med brukere, pårørende og spesialister innenfor ulike områder. Vi retter en stor takk til alle som har bidratt i arbeidet med denne katalogen. Alle våre diagnoseomtaler er tilgjengelige på våre nettsider ofte i mer omfattende versjoner enn det som er trykket her i katalogen. Her finner du blant annet henvisninger til diagnoserelaterte nyheter, informasjonsmateriell, lenker og kontaktpersoner eller. Vi håper dere vil oppleve katalogen som nyttig! Eventuelle kommentarer og innspill kan rettes til [email protected]. Velkommen til den tjuende Frambukatalogen i rekken! Frambu, mai 2007

4 Innhold OM FRAMBU Å ha en sjelden og lite kjent funksjonshemning... 5 Frambu senter for sjeldne funksjonshemninger... 6 Hva gjør Frambu?... 6 Har du spørsmål?... 7 DIAGNOSER 47XYY XXYY Adrenoleukodystrofi og adrenomyelonevropati Aicardi-Goutières sykdom Aldringstilstander (premature) Alexanders sykdom Alpers sykdom Angelmans syndrom Arvelige ataksier Aspartylglycosaminuri Ataxia telangiectasia Beckers muskeldystrofi Beckwith-Wiedemanns syndrom Canavans sykdom Cockaynes syndrom Cohens syndrom Cornelia de Langes syndrom Corpus callosum agenesi Cri du chat syndrom DiGeorges syndrom Duchennes muskeldystrofi Dystrofia myotonica Emery-Dreyfuss muskeldystrofi Fahrs sykdom Fascio-scapulo-humeral muskeldystrofi Fragilt X syndrom Fremadskridende, nevrologiske sykdommer Friedreichs ataxi Glutarsyreuri type Hallervorden-Spatz sykdom Hemiplegi (alternerende) Hereditær spastisk paraplegi Hvit substans-sykdommer Infantil neuroaxonal dystrofi Infantil neuronal ceroid lipofuscinose Jouberts syndrom Juvenil nevronal ceriod lipofucinose Kallmanns syndrom Karbohydratdekfekt glykoproteinsykdpom Kearn-Sayres syndrom Kjønnskromosomforstyrrelser Klinefelters syndrom Klippel-Trenaunays syndrom Krabbes sykdom Kromosomavvik (svært sjeldne med utviklingshemning) Leighs sykdom Lesh-Nyhans syndrom Limb-girdle muskeldystrofi Lysosomale sykdommer Mannosidose Marinesco-Sjögrens sykdom Menkes syndrom Metakromatisk leukodystrofi Migrasjonsforstyrrelser Mitokondriemyopatier Mitokondriesykdommer Mitokondrie-neurogastrointestinal encefalomyelopati Mukolipidose type II og III og Sialidose Mukopolysakkaridosesykdommer Muskeldystrofi (kongenitt) Möbius syndrom Nevrofibromatose type Nevrofibromatose type Nevromuskulære sykdommer Noonans syndrom Ornithine transcarbamylase deficiency Overvekstsyndromer Pelizaeus-Merzbachers sykdom Polynevropatier (arvelige) Prader-Willis syndrom Proteus syndrom Retts syndrom Rubinstein-Taybis syndrom Sandhoffs sykdom Seninfantil nevronal ceroid lipofuscinose Smith-Magenis sykdom Sotos syndrom Spinal muskelatrofi Sturge-Webers syndrom Tay-Sachs sykdom Trippel X syndrom Turners syndrom Uten kjent diagnose med utviklingshemning Von Hippel-Lindaus sykdom Weavers syndrom Williams syndrom GENETIKK OG ARVELÆRE DNA, arvestoff, kromosomer, gener, mutasjoner, genterapi Mekanismer for arvegang Genetisk veiledning

5 Om Frambu Å ha en sjelden og lite kjent funksjons hemning En medisinsk tilstand (diagnose) regnes som sjelden når det er mindre enn 100 kjente tilfeller per million innbyggere i landet. I Norge tilsvarer dette færre enn 500 personer. De sjeldne funksjonshemningene er medfødte, og personene har ofte sam mensatte funksjonsvansker med behov for tverrfaglige og tverretatlige tiltak. Katalog FINALE.indd :56:27

6 Hvem gir tilbud til personer med sjeldne og lite kjente funksjonshemninger? Kunnskap om sjeldne funksjonshemninger er ofte tilfeldig. Verken folk flest, fagpersoner i hjelpeapparatet eller offentlige instanser kjenner temaet om de ikke har støtt på problemstillinger knyttet til det. Personer med sjeldne funksjonshemninger møter ikke ofte andre med samme tilstand, og fagpersoner møter sjelden mer enn én med samme aktuelle funksjonshemning eller andre fagpersoner som arbeider med det samme. Kunnskapen som etableres og informasjonen som gis er ofte preget av dette og kan ramme tilbudet som gis til den enkelte. Myndighetene ønsker å gjøre noe med dette. Derfor har man opprettet Avdeling for sjeldne funksjonshemninger under Sosialog helsedirektoratet. Avdelingen koordinerer, planlegger, foreslår og legger til rette for videreutvikling av ulike tilbud for sjeldne og lite kjente diagnoser ved flere landsdekkende kompetansesentre for sjeldne funksjonshemninger. Disse sentrene skal bidra til at personer med sjeldne funksjonshemninger får samme tilbud og service som andre og skal dekke behov for tjenester som ikke dekkes via ordinært hjelpeapparat. Men ikke alle sjeldne funksjonshemninger har et eget kompetansesenter. Avdelingen for sjeldne funksjonshemninger gir også informasjon om funksjonshemninger som ikke er tilknyttet noe nasjonalt kompetansemiljø. På avdelingens grønne telefon kan du få svar på spørsmål om sjeldne diagnoser og/eller hvor det finnes kompetanse i Norge. Telefonen er gratis å ringe til. Du kan også ta kontakt med Avdeling for sjeldne funksjonshemninger via e-post til [email protected] eller nettstedet Navn på sjeldne funksjonshemninger Det finnes mange sjeldne funksjonshemninger. I Norge bruker vi genitivsform når tilstandene er kalt opp etter en person, for eksempel Angelmans syndrom og Cornelia de Langes syndrom. Mange andre land bruker ikke genitiv i denne sammenhengen. Det kan være greit å være oppmerksom på dette ved søk på internett eller i internasjonal litteratur. Hva gjør Frambu? Nettverksbygging Frambu arbeider aktivt for å stimulere til nettverksbygging på tvers av nivåer lokalt og regionalt for å sikre god oppfølging av personen med diagnose der han eller hun bor. Vi tilbyr derfor å reise ut til nærmiljøet for å gi veiledning og overføre kunnskap slik at familien kan få best mulig hjelp der den bor. Utviklingsarbeid Frambu arbeider også med å kartlegge, samle og systematisere kunnskap om diagnosene våre og de utfordringer brukerne våre står ovenfor, både fra praksisfeltet og fra senterets egen virksomhet. Arbeidet skal styrke vår kunnskap om diagnosene vi arbeider med og hva det innebærer å leve med en sjelden tilstand. Videre skal Frambu bidra aktivt i arbeidet for at samfunnsskapte barrierer kan identifiseres og bygges ned, enten det gjelder 6

7 fysisk miljø, mangel på kunnskap, diskriminerende holdninger, mangelfull lovgivning eller praksis eller manglende samarbeid mellom etater eller forvaltningsnivåer. Kommunikasjons- og dokumentasjonsarbeid Frambu arbeider målrettet for å ha tilgjengelig, relevant og kvalitetssikret informasjon om de sjeldne og lite kjente funksjonshemningene vi arbeider i forhold til, blant annet gjennom produksjon av informasjonsmateriell og publisering på no. Vi besvarer henvendelser fra brukere og fagpersoner både pr telefon og e-post, og vårt fagbibliotek gir veiledning på relevant litteratur nettsteder. Frambus informasjonstjenester er både diagnosespesifikke og diagnoseoverbyggende, og tar utgangspunkt i at alle bør leve et mest mulig aktivt liv i sosialt fellesskap med andre innenfor skole, arbeid, hjem og fritid. Alt informasjonsmateriell fra Frambu er gratis. Besøk på Frambu Frambu tar imot besøk fra fagpersoner, organisasjoner, studenter og andre interesserte. Vi imøtekommer ønsker så langt mulig, men ber om skriftlig henvendelse, gjerne med presisering av formålet med besøket og/ eller spesifikasjon om hvilke fagpersoner du eller dere ønsker å møte. smateriell fra Frambu Frambu tilbyr et utvalg av artikler, hefter og brosjyrer om tema knyttet til en eller flere av diagnosegruppene senteret har kompetanseansvar for. Mye av materiellet er egenprodusert, men vi tilbyr også materiell som er produsert av andre sentre og organisasjoner. mer informasjon eller kontakt kommunika-sjons- og dokumentasjonsavdelingen på Frambu via e-post til [email protected] eller på telefon Kursvirksomhet Frambu arrangerer korte og lengre kurs med utgangspunkt i både diagnoser og diagnoseovergripende tema. Her kan hele familien, fagpersoner og ansatte i hjelpeapparatet lære mer om diagnosen og det å leve med en sjelden funksjonshemning og få møte andre i liknende situasjon. Frambu arrangerer også vintercamp for søsken og egne kurs for besteforeldre. Hver sommer arrangerer Frambu også populære helseleire for barn og unge med sjeldne funksjonshemninger. Det er gratis for personer med diagnose og deres pårørende å delta på kursene. Utgifter til reise og opphold blir også dekket. Deltakerne bor på Frambu og får tilbud om forelesninger, gruppesamtaler, individuelle samtaler og felles aktiviteter. Barn får et pedagogisk tilbud i Frambu barnehage og skole og følges opp av fritidskonsulenter på dagtid. På ettermiddags- og kveldstid er det tilbud om ulike fritidsaktiviteter. For oversikt over kommende kurs, se vår kurskatalog eller Har du spørsmål? Mer informasjon om Frambu og våre tjenester finner du på Hvis du har spørsmål eller ønsker å besøke oss, ta gjerne kontakt på telefon eller pr e-post til [email protected]. FRAMBU Senter for sjeldne funksjonshemninger Sandbakkveien Siggerud 7

8 Diagnoser Frambu har kompetanseansvar for disse sjeldne og lite kjente diagnoser som er listet i innholdsfortegnelsen på side 4 og som blir omtalt på de følgende sidene. NB! En rekke tilstander kan ha flere benevnelser. For oversikt over diagnosene med aktuelle synonymer, se Endringer kan forekomme. 8

9 47 XYY syndrom Tilhører gruppen kjønnskromosomforstyrrelser Gutter og menn med diagnosen er uten dysmorfe ansiktstrekk og har ingen hormonelle eller fertilitetsproblemer. De er lange av vekst og har ofte lærevansker og emosjonelle problemer, artikulasjonsvansker, språkvansker og redusert hørselshukommelse. Motorisk utvikling kan være forsinket. IQ er som regel normal. Tilstanden forekommer hos én pr levende fødte gutter. Tilstedeværelse av et ekstra Y-kromosom er fastslått, men direkte årsak er ikke sikker. Tilstanden forekommer vanligvis sporadisk, men i svært sjeldne tilfeller kan det forekomme arvegang fra far til sønn. Gutter og menn med diagnosen har ingen store utseendemessige trekk. Dette medfører underdiagnostisering. Hovedsymptomer er at de blir lange (mest fremtredende fra fem seksårsalder) og at de har uttalte akneproblemer i puberteten. Selv om de er lange, er de ikke fysisk sterke, har ofte svak og hypoton muskulatur og dårlig koordinasjon med redusert visual-perseptual motorisk integrering. Underutvikling av bryst- og skuldermuskulatur er vanlig. Skjelving eller risting (tremor) er et vanlig symptom. Enkelte kan ha fysiske trekk med avlang skalle, fremtredende panne, lange hender og føtter, lange ører, lett innsunket nedre del av brystbenet. Sporadisk ser man også radio-ulnær synostose (sammenvokste ben i underarmen), ikke nedvandrede testikler, uvanlig liten penis eller urinrørsåpning på undersiden av penis (hypospadi). Puberteten kan starte senere enn forventet. Barn med syndromet har normal IQ, men den ligger som regel poeng under den for søsken. Milepæler kan være forsinkede. Ca halvparten har lærevansker. Språket kan være forsinket og det kan foreligge talevansker. Lesevansker er ikke uvanlig, og det er en økt forekomst av dysleksi. Noen utvikler atferdsvansker med eksplosive sinneutbrudd, impulsivitet, aggressivitet og antisosial atferd. De fleste har symptomer på ADHD. Klinisk undersøkelse kan danne mistanke. Diagnosen kan bekreftes av en kromosomundersøkelse. Spesialpedagogiske tiltak kan være til nytte og atferdsvansker kan nødvendiggjøre en psykologisk evaluering. Eventuell ADHD kan behandles med sentralstimulerende midler som ofte også kan ha en positiv innvirkning på motorisk koordinasjon, hørselshukommelse og sosiale ferdigheter. Clonidin er også effektivt ved hyperaktivitet og aggresjon. Antidepressiva (SSRI) kan brukes ved depresjon og angst. Hagerman, Randi Jenssen : Neurodevelopmental Disorders ; Diagnosis and Treatment, New York, Oxford University Press, 1999 : s

10 Hagerman, Randi Jenssen : Neurodevelopmental Disorders. Diagnosis and Treatment. New York, Oxford University Press, 1999 : s XXYY syndrom Tilhører gruppen kjønnskromosomforstyrrelser. Tilstanden vurderes å være en variant av Klinefelters syndrom (47 XXY), men gutter og menn med dette kromosommønsteret har større kognitiv svikt, atferdsvansker og dysmorfe ansiktstrekk og høyere slutthøyde enn dem med Klinefelters syndrom. Små skjelettforandringer er vanlig og epilepsi forekommer i økt grad. Mange har forsinket utvikling av motorikk og språk. Tilstanden beskrives ofte sammen med Klinefelters syndrom og utgjør ca 2,3 prosent av gruppen. I litteraturen varierer forekomsten fra én pr til én pr nyfødte gutter. Syndromet skyldes en feil på arvestoffet. Tilstanden er ikke arvelig. Sannsynligheten for å få mer enn ett barn med KS er svært liten, men familien bør likevel tilbys genetisk veiledning. Gutter og menn med diagnosen har de samme endokrinologiske forhold som ved Klinefelters syndrom, som små testikler, forhøyede verdier av luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) etter puberteten, økt slutthøyde og gynekomnasti (brystutvikling). De forhøyede hormonverdiene medfører liten eller ingen spermieproduksjon og medfølgende manglende fruktbarhet. Brystutvikling ses hos over halvparten av guttene etter tolvårsalder. Skjelettavvik forekommer oftere enn ved Klinefelters syndrom med kortere fingre, bøyde lillefingre, utoverbøyd albu, sammenvekst av de to bena i underarmen, klumpfot, plattfot, kyfoskoliose (ryggskjevhet), svai rygg og hofteforandringer. Sirkulasjonsforstyrrelser med årebrokk, bensår og ødemer ses hos en del. Ca 8 prosent har medfødte hjertefeil (Fallot, ASD, pulmonalstenose). Epilepsi forekommer også. IQ er under 70 hos 60 prosent av personene med diagnosen. Rundt 30 prosent har IQ mellom 71 80, mens rundt ni prosent har IQ over 80. Forsinket tale-, språk- og motorisk utvikling er vanlig. Sosiale vansker og humørsvingninger forekommer hos de fleste. Sky og engstelig atferd kombinert med plutselig angst kan lede til aggresjon eller stahet. ADHD-problematikk ses også hos gruppen og atferdsvansker med aggresjon og lovbrudd er relativt vanlig. Det er viktig å stille diagnosen tidlig for å sette inn ekstra ressurser. Tidlig stimulans på språklige og sosiale områder kan trolig forbedre livssituasjonen vesentlig i voksen alder. I skolen kan det være behov for spesialpedagogisk innsats. Fysioterapi kan være til hjelp for en del. Enkelte kan ha behov for psykologhjelp på grunn av følelsesmessig labilitet, og flere har psykiske lidelser og atferdsvansker i voksen alder. ADHD-symptomer kan avhjelpes med sentralstimulerende legemidler. De fleste gutter/menn med KS har også behov for å bli behandlet med testosteron, spesielt med tanke på områdene muskler, bindevev og sentralnervesystem. I tillegg får man da en maskulariseringseffekt. Testosteronbehandling kan også forebygge osteoporose, som menn med 48 XXYY har høyere risiko for. Eventuell tendens til brystutvikling kan behandles kirurgisk. Pr i dag finnes det ingen behandling for den manglende fruktbarheten i Norge. 10

11 Adrenoleukodystrofi og adrenomyelonevropati Også kjent som ALD og AMN. Tilhører gruppen fremadskridende, nevrologiske sykdommer. Adreno = binyre, leuko = hvit, dystrofi = forstyrrelse. Adrenoleukodystrofi og adrenomyelonevropati rammer både nervesystemet og andre organsystemer. Begge er kjønnsbundne og forekommer bare hos gutter og menn, men også kvinnelige bærere kan få symptomer. Adrenoleukodystrofi deles inn ulike former avhengig av debutalder: neonatal ALD, infantil/ klassisk form, juvenil form og adult form. Adrenomyelonevropati er en annen og mildere variant som debuterer senere, vanligvis i årsalder. Teksten under omtaler i hovedsak klassisk ALD og AMN. en er svært sjelden og vanskelig å anslå. Internasjonale tall kan tyde på ett tilfelle pr fødsler. I Norge kjenner vi pr 2007 til to tre personer med disse sykdommene, men de er trolig underdiagnostiserte. En genfeil på x-kromosomet (Xq28) medfører manglende evne til å bryte ned lange fettsyrekjeder (VLCFA). Ved ALD og AMN blokkerer genfeilen et nødvendig transportprotein, slik at de lange fettsyrekjedene hoper seg opp i cellene og gjør nervecellenes beskyttelseskappe mindre stabil og mer sårbar. Dette fører til betennelsesprosesser, særlig rundt de små blodkarene i hjernen. Over 90 prosent har arvet en genfeil fra en av foreldrene. Resten har en ny (spontan) mutasjon. Den vanligste formen er x-bundet recessivt arvelig (XALD), hvor genet er lokalisert på den lange armen av x-kromosomet (Xq28). Ved slik arvegang har sønner 50 prosent risiko for å få sykdommen, mens døtre har 50 prosent risiko for å bli bærere. Den klassiske formen av adrenoleukodystrofi debuterer som regel mellom fire- og åtteårsalder. Tidlige symptomer er personlighetsforandringer som humørsvingninger, hyperaktivitet, konsentrasjonsvansker, lærevansker, hukommelsestap, forsinket mental utvikling og etter hvert tap av mentale ferdigheter. Evnen til å skjelne lyder og ord reduseres. Etter hvert inntrer syns- og hørselstap, tale- og svelgevansker, samt økende lammelser i andre muskelgrupper. Kramper (epilepsi) er vanlig. Hodepine med tegn på økt hjernetrykk eller plutselige funksjonstap som kan likne slag kan være første tegn. Sykdommen utvikler seg meget raskt og guttene blir pleietrengende i løpet av få år. Adrenomylonevropati er en sjeldnere og mildere variant som debuterer etter 20-årsalder med gangvansker, stivhet og muskelspenninger i bena og problemer med kontroll av urinblære og tarmfunksjon. Problemer med følesans, atferdsendringer og personlighetsforandringer som depresjon kan være en del av bildet. Andre mentale funksjoner er som regel upåvirket. Symptomer på binyrebarksvikt kan være første symptom, og hos en liten andel kommer sykdommen kun til uttrykk gjennom binyrebarksvikt uten nevrologiske skader. Kvinnelige anleggsbærere kan i rundt 20 prosent av tilfellene utvikle en mild variant med svakhet og tilstivning i bena (som ved AMD) fra årsalder. Det kan være store variasjoner i sykdommens debutalder og uttrykksformer, også innen den enkelte familie, og en lang rekke andre sykdommer kan vise liknende symptomer og tegn. Spesialistutredning er derfor nødvendig. Diagnosen kan stilles med 100 prosent sikkerhet fra første levedøgn ved hjelp av en blodprøve som viser øket konsentrasjon av langkjedede fettsyrer (VLCFA). Celleprøver fra hudoverflaten kan fastslå enzymdefekten. Tegn på svikt i binyrebarkens hormondannelse kan påvises hos mange, også før man får kliniske sykdomstegn. Gutter med forhøyet forekomst av lange fettsyrekjeder må umiddelbart utredes og vurderes for behandling. Der man har funnet genfeilen, kan man undersøke anleggsbærerne og tilby genetisk veiledning samt prenatal fosterdiagnostikk ved eventuelle nye svangerskap. Det finnes pr i dag ingen helbredende behandling. All behandling må rettes inn mot lindring av symptomene og forsøk på å kompensere tap av ferdigheter. Benmargstransplantasjon utført i en tidlig eller asymptomatisk fase er den mest effektive behandling ved klassisk ALD. av binyrebarksvikt kan være akutt nødvendig og livreddende. Nesten alle med klassiske form for ALD vil før eller siden trenge denne behandlingen og må følges opp med tanke på det. Gjerstad L, Skjeldal OH, Helseth E. Nevrologi og Nevrokirurgi, fra barn til voksen. 4. utgave. Oslo,Vett og Viten Scriver CR et al. The metabolic and molecular bases of inherited diseases. 8th ed. New York, McGraw-Hill, Inc,

12 Aicardi J. Aicari- Goutières syndrome : special type early onset encephalopathy. New advances in Aicardi- Goutières syndrom. Proceedings of the international meeting on A-G syndrome. European Journal of Paediatric Neurology 2002, vol 6 (suppl. A) : A1-A7. Aicardi-Goutières sykdom Tilhører gruppen fremadskridende, nevrologiske sykdommer. Sykdommen viser hjernefunksjonsforstyrrelser fra tidlig barnealder og symptomdebut fra fødsel til de første leveårene. Spisevansker med nedsatt trivsel, slapphet, forsinket og svak synsutvikling og urolige øyebevegelser er noen av de typiske tegn. Økende stivhet i musklene som uttrykk for svekket kontroll fra hjernen med avvikende refleksmønstre og kalknedslag i sentrale hjernekjerner er funn som kan støtte diagnosemistanken. Tilstanden er svært sjelden. Det er fortsatt uklarheter omkring avgrensning av diagnosen og eksakt forekomst er ukjent. På verdensbasis er det beskrevet 69 tilfeller fra forskjellige deler av verden. Hos vel halvparten har man funnet en genfeil på kromosom 3 (3p eller 3p21). Relativt hyppig forekomst av søsken med samme diagnose tyder på en autosomal recessiv arv. Det ses sterkt forsinket utvikling, motorisk mer enn mentalt, fra tidlig spedbarnalder (fire seks måneder). Barna kan tilsynelatende virke helt normale og friske de første levemånedene. De yngste er gjerne irritable og i dårlig almenntilstand med febertokter, hyppige oppkastepisoder og dårlig vektøkning. Andre med senere debut har normal utvikling de første levemånedene før de begynner å miste funksjoner i ett- til toårsalder. Veksten av hjernen målt ved hodeomfangsøkningen kan være for liten (microcefali). Redusert syn og kontaktevne, økende stivhet (spastisitet), unormale bevegelser og andre tegn på hjerneskade avslører seg etter hvert. Etter en tids progresjon med tap av funksjoner kan forverringen stoppe opp og det er unntaksvis beskrevet en viss bedring. Epileptiske anfall som kan være vanskelige å få kontroll over finnes hos ca 20 prosent. Det kliniske bildet med et spedbarn i forsinket utvikling som gir dårlig blikkontakt og viser avvikende refleksmønstre vil som regel medføre henvisning til spesialist (barnelege eller barnenevrolog). Denne vil som regel foreta en klinisknevrologisk undersøkelse og sende barnet videre til en billedundersøkelse av hjernen. Kalknedslag i sentrale hjernekjerner er suspekt for diagnosen, men kan også ses ved mer enn femti andre diagnoser. Forandringer i huden på fingre, tær og øreflipper (rødblå-marmorerte, hovne, kan ligne på forfrysningsskader og forverres av infeksjoner i neglekanten) kan lede til mistanke om diagnosen. Ryggmargsveske med øket antall hvite blodlegemer og forhøyet eggehviteinnhold er beskrevet hos vel halvparten (spesielt proteinet interferon-alfa, som også kan være forhøyet i blodprøver i den tidlige fasen). Andre vanlige undersøkelser som tas ved progredierende, nevrologiske tilstander hos barn kan ellers vise normale resultater. Blodprøver kan etter hvert vise forandringer som ved bindevevs-autoimmunsykommen lupus erythematosus disseminatus. Billeddiagnsotikk med CT eller MR-skanning av hjernen viser nesten alltid flekkete kalknedslag i sentrale hjernekjerner over tid, men ofte også i lillehjernen og i hvit substans som småflekkete bilde av ujevn myelinisering, spesielt i området rundt hjerneventriklene. Også svinn av hjernevev blir tydelig etter hvert. Øyeundersøkelse kan vise grå stær og elektrisk aktiveringsundersøkelse av forbindelsen mellom netthinne og synssentre i hjernen har vist svak eller manglende respons hos dem som ble undersøkt. Det finnes pr i dag ingen spesifikk eller helbredende behandling for tilstanden. av epilepsi og spastisitet er viktige områder for lindrende behandling. Fysioterapi og spesialpedagogiske tiltak må settes inn tidlig for å bedre livskvaliteten. 12

13 Aldringstilstander i tidlig barnealder (premature) Omfatter blant annet tilstandene Cockaynes syndrom, Fahrs sykdom og Progeria/Hutchinson-Gildords sykdom. Felles for disse sykdommer er at barna i tidlig alder får forandringer av utseendet slik vi ellers venter å se det hos eldre. Vevsprøver viser tilsvarende tegn på alt for tidlige aldersforandringer (pre = for tidlig, matur = modning). Veksten stopper opp, hodet virker ofte uforholdsmessig stort i forhold til ansiktet og vanlig hårvekst erstattes av små dotter av hvitt eller blekt dunhår. Ved Cockaynes sykdom er imidlertid hodeomfanget mindre enn normalt. Kalkavleiringer i blodkarene kan vise seg ved billedskanning av hodet ved både Cockaynes og Fahrs sykdom. Tilstandene er svært sjeldne. Pr 2007 kjenner vi bare til to tilfeller av Cockaynes syndrom i Norge (Vestfold og Troms). Vi kjenner foreløpig ingen i Norge med Fahrs sykdom. Siden Progeria ble beskrevet for første gang i 1886 er det beskrevet over 100 tilfeller i den medisinske verdenslitteratur. Feilen som gir Cockaynes syndrom sitter i den genkontrollerte evnen til å reparere aktive, transkriberte gener. Denne genkontrollen er viktig for å reparere skader forårsaket av UV-lys. Ved Cockaynes syndrom type I (CSA) er genmutasjonen lokalisert til kromosom 5. Ved Cockaynes syndrom type II (CSB) er det funnet andre genfeil. Genfeilen for Progeria er lokalisert til kromosom 1, og er en såkalt enkeltbokstavslesefeil som medfører feilkoding for proteinet laminin A, som er en nøkkelkomponent for ørsmå membraner som normalt omgir og beskytter cellenes arvestoff. Når dette mangler, akselererer aldringsprosessene uhemmet. Genfeilen bak Cockaynes syndrom arves autosomalt ressecivt (vikende). Det er beskrevet flere søskentilfeller. Feilen som gir Progeria opptrer sporadisk og ser ikke ut til å være arvelig. Tilstanden er imidlertid beskrevet hos eneggede tvillinger. Cockaynes syndrom er en arvelig sykdom preget av tidlig aldring, kortvoksthet, varierende grader av underernæring og spesielle ytre trekk med lite hode, innsunkne øyne, lysoverfølsom hud og en spesiell måte å stå på (horse-riding stand). Den klassiske typen (CSA) blir tydelig fra toårsalder, mens lettere former (type II, CSB) debuterer senere. Også en type III er beskrevet. Denne blir først tydelig i tenårene. Nesten alle er utviklingshemmet og har nevrologiske forstyrrelser som balanseusikkerhet og koordinasjonsvansker, synstap på grunn av forstyrrelser i netthinnen i øyet og nevrogent hørselstap. Spesielle trekk er knyttet til ansiktets utseende, øyne og øyenomgivelser, hud, slimhinner og tenner. Muskel- og skjelettforandringer er også beskrevet. Nevrologiske symptomer og tegn som hos eldre mennesker er vanlig. Fahrs sykdom ble beskrevet i 1930 som en arvelig sykdom med kalkavleiringer i blodårene i visse hjernekjerner (basalgangliene, nucleus dentatus og lenticularis). Det ses gradvis innsettende tap av ferdigheter, spesielt på de intellektuelle (kognitive) områder og stivhet i bevegelsene (rigiditet). Den starter som regel i årsalder, men kan begynne allerede i barneårene. Den kan forveksles med andre sykdommer med stivhet/ufrivillige bevegelser forårsaket av forstyrrelser i balsalgangliene, blant annet Cockayens sykdom/syndrom. Den må regnes til de fremadskridende, nevrologiske sykdommene. Progeria, Hutchinson Gildords sykdom er en på flere måter liknende sykdom med for tidlig aldring av de fleste organ og funksjoner, fra starten mest synlig som markert veksthemning og spesielle ytre trekk fra ett- til toårsalder. Ansiktet er lite og smalt i forhold til en relativt stort tynnvegget skalle. Underutvikling av kjevepartiet og andre forstyrrelser i skjelettveksten blir tydelige etter hvert, blant annet hofteleddsdysplasi og tannabnormiteter. Hud, underhud og hår får preg av det man ser hos en gammel person og hjerte-/ karsystemet preges allerede i barnealder av degenerative forandringer med forkalkninger lik dem man ser hos eldre med komplikasjoner som hjerteinfarkt og slag. Andre sykdommer med liknende uttrykksformer er Hallermann-Streiffs sykdom Gottrons sykdom (acrogeria) Wiedemann-Rautenstrauchs sykdom De Barsys sykdom Diagnostiseringen bygger på en kombinasjon av klinisk-barnenevrologisk undersøkelse, billeddiagnostikk av hjernen, elektrofysiologiske undersøkelser av syns- og hørselsimpulsene og blodog vevsprøver for å utelukke andre sykdommer og om mulig fastslå gendefekter, som kan ligge bak. Det finnes pr i dag ingen helbredende behandling for disse sykdommene, men det er sort behov for medisinsk oppfølging og sosialpedagogiske støttetiltak. Gorlin RJ, Cohen MM Jr. Hennekam RCM : Syndromes of the Head and Neck, 4. ed. Oxford, Oxford University Press, P

14 Gordon N. Alexander disease. European Journal of Paediatric Neurology 2003, 7 (6) Alexanders sykdom Beskrives ofte sammen med andre sykdommer i hjernens hvite substans, som leukodystrofier. Tilhører gruppen hvit substanssykdommer. Alexanders sykdom er en alvorlig, fremadskridende, nevrologisk sykdom som primært rammer en type celler i nervesystemet som vi kaller stjerneceller. Den hvite substans (myelinet) ødelegges og erstattes av ikke funksjonelt bindevev. Hjernen vil på grunn av dette ofte vise unormal vekst med for raskt økende hodeomfang i de første leveårene. Sykdommen deles gjerne inn i tre former: en infantil form med debutalder fra seks måneders alder med for rask vekst av hodet, forsinket utvikling og nevrologiske symptomer og tegn. en juvenil form med debutalder fra tre femårsalder eller senere som begynner med nevrologiske tegn på forstyrrelser i hjernestammefunksjoner som blant annet svelging og øyebevegelser, uten nødvendigvis å vise andre tegn på utviklingsavvik. en adult, voksen form som kan likne multippel sklerose er også beskrevet. Sykdommen er meget sjelden og det er vanskelig å vise til eksakte tall. Den ble første gang beskrevet i internasjonal litteratur i I Norge regner man med at det finnes tre personer med sykdommen i dag. Til tross for omfattende forskning, har man ikke klart å finne årsaken til sykdommen ennå. Sannsynligvis skyldes den en skade i hjernens støttevev på grunn av en forandring i arveanlegget som styrer produksjon av gliacelletråder. Den hvite substansen i hjernen ødelegges gradvis og det skjer en trådlignende nyvekst av bindevev. Strukturene kan ses som såkalte «Rosenthal-fibre» ved mikroskopi av hjernevev. Arvegangen antas å være autosomal recessiv (vikende), men nesten ingen familiære tilfeller er beskrevet og man har pr i dag ikke funnet den eventuelle genfeilen. Familien bør likevel tilbys genetisk veiledning ved senere svangerskap. Den infantile formen utvikler seg i 0 2-årsalder. Etter en normal utvikling i de første levemånedene, mister barnet ferdigheter og blir slapp og passiv. Man kan se irritabilitet og forsinket utvikling av motoriske ferdigheter og kontaktevne. Hodeomfanget øker for raskt, og typisk for sykdommen er at hjernen forstørres. Man mistenker derfor ofte at barna har vannhode (hydrocefalus). Det er imidlertid selve hjernen som vokser og ikke hulrommene i hjernen som ved hydrocefalus. Stivhetslammelse av lemmene, kramper og epilepsi kan etter hvert bli en del av bildet. Barnet vil bli rask pleietrengende med sterkt avkortet livsløp (gjennomsnittlig levetid er to år og fire måneder fra diagnosen blir stilt). Ved den juvenile formen er fremadskridende stivhetslammelse og balanseusikkerhet med koordinasjonsvansker (ataksi) mer typisk. Forløpet er mye langsommere, og barnet bevarer mentale funksjoner lenger. Sykdommen viser seg oftest omkring niårsalder og levetiden er også her sterkt forkortet (i gjennomsnitt åtte år etter diagnosen blir stilt, men med stor variasjon). Tegn på forstyrrelser i hjernestammens kontrollfunksjoner kan vise seg som spise-, svelge- og taleforstyrrelser. Det kliniske bildet kan forveksles med flere andre sykdommer i tidlig barnealder, for eksempel Canavans sykdom, Krabbes sykdom, Tay-Sachs sykdom og Leighs sykdom. Hjerneskanning, CT eller MR kan vise forandringer i den hvite substansen (en forstørret hjerne uten at det foreligger store hulrom). Diagnosen kan også stilles gjennom undersøkelse av vevsprøve fra barnets hjerne (hjernebiopsi), hvor hjernevevet viser spesielle mikroskopiske strukturer som kalles Rosenthalfibre, men slike prøver tas meget sjelden i Norge. Genetiske undersøkelser har i noen tilfeller vist en feil i GFAP-genet, som er assosiert med sykdommen. Slik undersøkelse kan derfor være nyttig for diagnostisering og eventuell genetisk veiledning i forhold til arverisiko ved senere svangerskap. Det finnes pr i dag ingen helbredende behandling av sykdommen. Forsøk med overføring av friske blod- og stamceller gjennom benmargstransplantasjon har ikke vært vellykket. Lindrende behandling og støttetiltak er svært viktig. For eksempel kan spastisitet og rykninger behandles medikamentelt. Ved vanskeligheter med å få i barnet næring, kan gastrostomi (innlegging av sonde direkte i magesekken) bli aktuelt. Økt hodeomkrets kan etter hvert kreve innleggelse av avlastningskanal, en såkalt «shunt». Det er behov for samordnede tjenester med god og tett oppfølging, hjelp og omsorg på alle av livets arenaer. Ansvarsgruppe rundt barnet og oppfølging med individuell plan er avgjørende for familien. 14

15 Alpers sykdom Også kalt Alpers-Huttenlocher sykdom/syndrom, Progressive Neuronal Degeneration of Childhood with liver disease (PNDC) og Progressive infantile poliodystrophy. Tilhører gruppen mitokondrielle sykdommer. Alpers sykdom er en sjelden, fremadskridende sykdom som spesielt rammer hjernen. I 1976 skilte man ut en undergruppe som også hadde tegn på leversykdom. Denne fikk navnet Alpers- Huttenlocher sykdom. I 1990 ble sped- og småbarn med klinisk bilde lik dem med Alpers- Huttenlocher sykdom presenteret under diagnosenavnet progressive neuronal degeneration of childhood with liver disease (PNDC). I den videre teksten refererer vi til hele gruppen under navnet Alpers sykdom. Vi vet lite om hyppigheten av Alpers sykdom. en av grunnliggende defekter i respirasjonskjedeenzymer i mitokondriene er vurdert til 1: nyfødte. en til Alpers sykdom er svikt i respirasjonskjedeenzymene i mitokondriene. Dette medfører en svikt i det oksygenavhengige stoffskiftet som skal omdanne næringsmidler som fett og kullhydrat til energi og vekst. De mest energikrevende organene som hjerne, muskler, lever og hjerte rammes ofte først og tydeligst. Den grunnliggende genfeilen er i flere tilfeller lokalisert til mitokondrienes eget arvestoff (mdna). Genet som er påvist ved sykdommen kalles polymerasegenet (POLG). Sykdommen er arvelig og arvemåten er oftest autosomal recessiv (vikende), det vil si at barnet må arve den genetiske defekten både fra mor og far for å få sykdommen. Sykdommen debuterer vanligvis i spedbarns- eller småbarnsalder med plutselig innsettende kramper (epileptiske anfall), nedsatt trivsel, utviklingsforsinkelse og svakhet. Etter hvert kommer det stivhet, balanse- og koordinasjonsvansker og synstap. Synstapet kan skyldes både forandringer i selve øyet (for eksempel grå stær) eller svekkelse av synsnerven. Rykkvise eller andre forstyrrelser i øyebevegelsene kan forekomme. Hos personer med Alpers sykdom viser epileptiske anfall seg ofte som små muskelrykninger (myoklonier). De har ofte kontinuerlige småanfall, og ved undersøkelse av hjernens elektriske aktivitet finner man et karakteristisk mønster. Andre typer anfall som forekommer er fjernhetsepisoder eller bevisstløshetsanfall som kan være ledsaget av fall, rykninger og/eller tilstivning. Undersøkelser av hjernen viser forandringer i den grå substansen i hjernebarken, linsekjernene, lillehjernen og hjernestammen. Noen utvikler leversykdom som kan progrediere til leversvikt. Mental tilbakegang med tap av funksjoner er et karakteristisk trekk. Talen kan bli utydelig og personen preges av konsentrasjonsforstyrrelser og lærevansker. Prognosen er dårlig. To tredeler dør innen få år etter at diagnosen er stilt. Noen overlever frem til tenårene. Diagnostisering Diagnostiseringen av Alpers sykdom gjøres på bakgrunn av sykdomshistorie og utvalgte medisinske undersøkelser (EEG, hjerneskanning, biokjemiske analyser, undersøkelse av leverenzym i blodet, vevsprøve fra muskler, lever eller andre organer). Det kan være vanskelig å avgrense tilstanden fra andre progredierende nevrodegenerative sykdommer som kan ha et svært likt bilde. Det finnes foreløpig ingen behandling som kan forhindre eller forsinke sykdomsutviklingen. en som kan tilbys retter seg først og fremst mot symptomlindring og har ikke vist å endre sykdommens utviklingsforløp i særlig grad. Det finnes litteratur som beskriver selenmangel hos barn med Alpers sykdom. Ved tilskudd av selen hos disse, fant man en reduksjon av epileptiske anfall, forbedringer i EEG-mønster og normalisering i leverfunksjonen. av epilepsien er viktig og ofte vanskelig. Enkelte vanlige epilepsimidler kan også virke ugunstig på leveren og må unngås. Det gjelder spesielt Valproat (Orfiril, Deprakine). Ernæring og pustevansker kan bli spesielle utfordringer i perioder. Fysioterapi kan bidra til å bedre leddbevegeligheten og motorikken og ergoterapeutisk hjelp kan bidra til å finne hensiktsmessige stillinger og hjelpemidler. Psykologisk hjelp og sosialmedisinske støttetiltak må settes i gang og samordnes så tidlig som mulig. Gordon N. Alpers syndrome : progressive neuronal degeneration of children with liver disease. Dev Med Child Neurol Dec ; 48(12) : Rasmussen M et al. Evidence that Alpers- Huttenlocher syndrome could be a mitochondrial disease. J Child Neurol 2000,15 (7) : Uusimaa J et al. A mutation in mitochondrial DNA-encoded cytochrome c oxidase II gene in a child with Alpers-Huttenlocher-like disease. Pediatrics 2003,111(3) : e262- e268 15

16 Clayton-Smith J, Laan L Angelman syndrome : a review of the clinical and genetic aspects J Med Genet 2003, 40(2) : Williams CA& al. Angelman syndrome 2005 : Updated Consensus for Diagnostic Criteria, Conference Report. Am J Med Genet 2006,Part A.140 (5) : Lossie AC,&al. Distinct phenotypes distinguish the molecular classes of Angelman syndrome. J Med Genet (12) : Angelmans syndrom Angelmans syndrom innebærer alvorlig grad av utviklingshemning, forsinket fin- og grovmotorisk utvikling, ustøhet, mangelfullt utviklet talespråk, epilepsi, unormalt søvnmønster, høyt aktivitetsnivå, særegent atferdsmønster og karakteristiske ansiktstrekk. en er beregnet til rundt én pr til Dette tilsvarer mellom to og fire nye tilfeller årlig i Norge. Kjønnsfordelingen er lik. Pr 2007 kjenner vi til ca 70 personer med Angelmans syndrom i Norge. Angelmans syndrom skyldes en av flere typer feil som rammer et bestemt område av arvestoffet på kromosom 15. Tilstanden deles inn i seks undergrupper avhengig av den underliggende genetiske feilen. Den hyppigst formen (70 prosent) er 15q11 13-delesjon, hvor det mangler en bit av den lange arm av kromosom 15. En sjeldnere type (ca fire prosent) kalles uniparental disomi (UPD). Her har personen arvet begge sine kromosom 15 fra samme forelder, i dette tilfellet fra far. Det finnes ytterligere tre varianter, samt en gruppe der tilstanden er klinisk sikker, men hvor genetiske undersøkelser er negative. Flertallet av parene som har fått et barn med Angelmans syndrom har minimal gjentakelsesrisikoen ved senere svangerskap. Par med barn med syndromet hvor de genetiske testene ikke viser avvik (ca 15 prosent) kan ha høyere gjentakelsesrisiko. Ved de andre genetiske variantene må gjentakelsesrisikoen vurderes individuelt. I det følgende beskrives i hovedsak den hyppigste genetiske varianten. Andre varianter kan ha et mindre uttalt utseende, fungere bedre og ha mindre tendens til epilepsi. Svangerskap og fødsel forløper vanligvis normalt, og barna har normal vekt og hodeomkrets ved fødsel. Mange har suge- og svelgeproblemer i starten og noen har gastroøsofagial refluks, det vil si at mageinnhold kommer opp i spiserøret igjen. Dette kan gi smerter, oppkast, lungekomplikasjoner og epilepsiliknende symptomer. Det skjer en langsom motorisk og kontaktmessig fremgang. Utseendemessige trekk blir tydeligere med alderen, og inkluderer ofte avtagende vekst i hodeomkrets, avflatet bakhode, fremskutt tunge og hakeparti, bred munn, store mellomrom mellom tennene, skjeling, lysere hår og hud enn hos søsken samt blå øyne. Utviklingsforsinkelse blir åpenbar mot slutten av første leveår. Hodeomkretsen øker ikke som normalt og ved toårsalder ligger den under normalen (mikrocefali). Som barn er de fleste godlynte med mye smil og lettutløselig latter. De fleste er hyperaktive med nedsatt oppmerksomhetsspenn. Etter hvert merkes tydelig svikt i utviklingen av verbalspråk. Nesten ingen utvikler talespråk, i beste fall kun enkeltord. De fleste går sent, og noen få oppnår aldri å kunne gå selv. Gangen er bred med dårlig balanse og stive, rykkete bevegelser i armer og ben, bøyde hofter og knær og økt svai i ryggen. Stivheten i muskulaturen øker med årene, og mange voksne utvikler skoliose (skjev rygg). Evnen til å forstå overgår ofte evnen til å uttrykke seg. Hos en del kan likevel problemene med å gjøre seg forstått og/eller utrygge omgivelser med mange fremmede føre til utagerende atferd, ofte som lugging og/eller biting. Det generelle utviklingsnivået er svært lavt (to treårsnivå), men det finnes unntak med noe høyere funksjonsnivå. Epilepsi forekommer hos opp mot 90 prosent. De fleste får epileptiske anfall innen treårsalderen. I tenårene og voksen alder blir ofte epilepsien mindre uttalt, og hos noen kan den forsvinne helt. Søvnbehovet kan være sterkt redusert, spesielt i tidlig barnealder. Enkelte sover bare fire fem timer hver natt. Dette kan medføre et betydelig stressproblem i familien. Puberteten kommer til vanlig tid. Noen blir overvektige i ungdoms- og voksenalder. Det er rapportert om mange mennesker med Angelmans syndrom som har oppnådd høy levealder. Diagnosen stilles på bakgrunn av det samlede bildet. CT/MR viser som regel normale funn. Hos rundt 85 prosent kan diagnose bekreftes ved genetisk testing (blodprøve). Ved mistanke om refluks kan det prøves medikamentell behandling. Ved store ernæringsvansker bør gastrostomi (sonde inn i mavesekken) vurderes. Ved store søvnvansker har melatonin vist seg effektivt. Epilepsien kan være vanskelig å behandle. Man bør unngå karbamazepin (Tegretol/ Trimonil). Fysioterapeutisk oppfølging er viktig, blant annet for å opprettholde gangfunksjon så lenge som mulig. Aktiviteter som svømming, riding og mye fysisk aktivitet kan bidra til dette. Vær oppmerksom på tendensen til overvekt og ta dietetiske forholdsregler. På tross av manglende eller svært begrenset talespråk, har de fleste et register av ikke-verbalt språk som det er viktig å få en gjensidig forståelse av i personens miljø. Utfordrende atferd har nesten alltid årsak i dårlig kommunikasjonsevne, for eksempel manglende evne til å formidle smerter av medisinske årsaker eller ubehag i forbindelse med ytre betingelser. Barne- eller voksenhabiliteringstjenesten i fylket kan gi kyndig hjelp i forhold til utfordrende adferd. 16

17 Arvelige ataksier Også kalt hereditære ataksier. Ataksi er betegnelsen på en gruppe sykdommer med balanse- og koordinasjonsvansker som dominerende symptom. Medisinske årsaker er mange og omfatter et stort spektrum av ulike sykdommer og utviklingsforstyrrelser. De arvelige ataksiene omfatter en lang rekke overgangsformer mellom gruppen spinocerebellare degenerative sykdommer og ataksier, blant annet Friedreichs ataksi, hereditær spastisk paraplegi, arvelige polynevropatier og Roussy- Levy-syndrom. Disse er ofte er vanskelige å klassifisere. Genetisk betingede, medfødte stoffskifteforstyrrelser kan også debutere med eller være ledsaget av ataksi (for eksempel leukodystrofi, ataxia telangiectasia, NCL-sykdommene og noen av mitokondriesykdommene). De arvelige ataksiene kan dessuten i barnealder ofte være vanskelige å skjelne fra medfødte utviklingsforstyrrelser i nervesystemet med ataksi. Disse klassifiseres ofte som en del av cerebral paresespektret og kan også finnes som tegn på migrasjonsforstyrrelser. Medfødt ataksi hos barn født til termin er som regel betinget i en tidlig fosterskade, men noen er del av mer omfattende syndromer (Jouberts, Gillespies, cerebellar ataksi), eller nevrodegenerative (CDG-syndromet m.fl.). Utviklingen av genetiske undersøkelsesmetoder gir rask vekst av nye diagnoser innen dette feltet, men det er ikke alltid samsvar mellom kliniske funksjonsvansker og genetisk diagnose, og selv der man har funnet en genfeil kan det ofte være vanskelig å si noe sikkert om prognosen. Arvelige ataksier angis i litteraturen å forekomme hos 2 6: Norske studier anslår individer med arvelige ataksier i Norge i dag (Koth og Tallaksen, personlig meddelelse). og arvelighet Det finne mange ulike typer arvelig ataksi og det kan være store variasjoner i årsaksforhold fra type til type. Familiære former er relativt hyppige og betyr en gjentagelsesrisiko på prosent i gjennomsnitt. Autsomal recessiv arv er vanligst, men det finnes også X-bundne former. Noen er assosierte til strukturelle, eventuelt progredierende forandringer i lillehjernen, andre til diffus cerebral hypomyelinisering. Arvelige ataksier er ofte progredierende med debut fra tidlig barnealder til langt opp i voksenalder. Det kan være stor variasjon i symptomutvikling både mellom de enkelte diagnosegruppene og til dels mellom individer med samme diagnose. Felles er ofte langsomt fremadskridende fysisk funksjonshemning preget av gangvansker, balanse- og koordinasjonsforstyrrelser og varierende grader av smerter og sanseforstyrrelser. Som følge av dette ser man også en tendens til utvikling av feilstillinger i føtter, ben, hender og rygg. En god utviklingshistorie og funksjonsbeskrivelse vil alltid være grunnlaget for videre utredning, som ofte vil være en ressurskrevende kombinasjon av klinisk-nevrologisk undersøkelse, elektrofysiologiske undersøkelser, laboratorieundersøkelser av blodprøver og ryggmargsveske og billeddiagnostikk. Det kan erfaringsmessig ta svært lang tid å komme frem til riktig diagnose. Molekylærgenetiske undersøkelser av arvestoffet (gentester) har blitt av økende betydning for å fastslå type og gi kompetent genetisk veiledning. Det finnes per i dag ingen helbredende behandling for disse tilstandene. Forskjellige former for fysisk trening og fysioterapi, symptomlindring i forhold til smerter og sår og best mulig kompensasjon for sansetap blir derfor sentralt. Det innebærer også et stort behov for tverrfaglig vurdering og tiltak, som på grunn av det kroniske forløpet bør samordnes i ansvarsgrupper og individuelle planer (IP). Gjerstad L, Skjeldal OH, Helseth E. Nevrologi og nevrokirurgi, fra barn til voksen. 4. utgave Hvalstad (Asker), Forlaget Vett & Viten AS, Kap. 32. Pediatric Neurology, Principles and practice. Edited by Kenneth F. Swaiman, Stephen Ashwal. 3th ed. St. Louis Mo, Mosby Tallaksen CM, Dietrichs E. Genetics of movement disorders, tremor and chorea. f. Tidsskr Nor Laegeforen 2004 ; 124(17) :

18 Pediatric Neurology ; Principles and Practice / edited by Kenneth F. Swaiman, Stephen Ashwal. 3 & 4.utg. St. Louis, Mo : Mosby, 1999 & Arvio M. Life with aspartylg.lucosaminuria. 1993, Lammi förlag (maria.arveo@mamh. net) Finnish medical association on learning disability Aspartylglycosaminuri Tilhører gruppen lysosomale sykdommer, det vil si sykdommer som utspiller seg i kroppscellenes renovasjons- og resirkuleringsorganeller og som medfører avleiringer av unyttige og etter hvert skadelig substanser i kroppens vev. Aspartylglycosaminuri er en svært sjelden, fremadskridende sykdom som angriper både nervesystemet og andre organer. Den viser seg i spedbarnsalder med hyppige infeksjoner og diaré, senere med spesielle, grove ansiktstrekk og forandringer i øynene. Etter hvert tilkommer utviklingsavvik og atferdssymptomer. Tilstanden er svært sjelden i Norge, men forekommer hyppigere i Finland og blant finsk-ættede (130 pr 4,5 millioner). Sykdommen skyldes en genfeil lokalisert på kromosom 4q21. Den medfører mangel på det lysosomale enzym aspartylglycosamidase og aspartylglykosamin avleires og hopes opp i kroppens forskjellige vev. Aspartylglycosaminuri arves autosomalt recessivt, det vil si at begge foreldrene må være bærere av genfeilen for at avkommet skal kunne utvikle sykdommen. /tarmkanal med diaré. Grove ansiktstrekk med hengende kinn, bredt ansikt og neserot og avvikende vekst i skjelettet med ryggskjevhet (skoliose), veksthemning og kort hals viser seg etter ett toårsalder. Hes stemme og stor tunge skyldes avleiringer under slimhinnene i øvre luftveier. Fordunklinger i øyets linse (katarakt) kan avsløres ved øyeundersøkelse og gir etter hvert synshemning. Affeksjon av hjerte, lunger og kretsløp kan komme senere. Lysoverfølsomhet med hudreaksjoner kan kreve skjerming. Sammensatte lærevansker (utviklingshemning) og atferdsavvik kan vise seg etter hvert. Klinisk-nevrologisk undersøkelse hos barnelege og/eller nevrolog vil sammen med urin- og blodprøver sendt til metabolittsøk ved spesiallaboratorier (i Norge knyttet til regionssykehusene og Rikshospitalet) bidra til å skjelne tilstanden fra beslektede sykdommer som MPS sykdommene, pseudo-hurler og I-celle sykdom. Vevsprøver fra hud eller slimhinner kan vise enzymdefekten. I familier der sykdommen er kjent, kan gentester benyttes til å stille diagnosen før fødselen (prenatal diagnostikk). Det finnes pr i dag ingen helbredende behandling, men medisinsk oppfølging og symptomlindrende behandling er viktig og nødvendig. Etter noen måneder med normal utvikling, er det økende tendens til infeksjoner i luftveier og mage- 18

19 Ataxia telangiectasia Forkortes AT. Også kalt Louis Bars sykdom. Tilhører gruppen fremadskridende, nevrologiske sykdommer. Arvelige ataksier omfatter en lang rekke typer der både hjerne, lillehjerne, ryggmarg og perifere nerver kan være affiserte. De kan derfor være vanskelige å skille fra hverandre og klassifisere. Ataksi er en medisinsk betegnelse for forstyrrelser i balanse og koordinasjon av bevegelser. En medfødt eller tidlig debuterende ataksi medfører gjerne forsinket utvikling av sitteevne og gangfunksjon og rykkete, ujevne bevegelser med preg av skjelving. Telangiektasier er en utvidelse av de minste blodårene som kan sees primært i det hvite i øynene. Det likner «røde øyne» slik man kan se det ved høysnue eller øyekatarr og er helt ufarlig, men et relativt typisk tegn hos flertallet med AT fra tre fireårsalder. Telangiektasier kan også finnes på øyelokkene og der huden er tynn og utsettes for mye sollys eller mekanisk irritasjon. AT forekommer hos ca. 1: av levendefødte barn i vestlige land. I noen områder er hyppigheten mye større enn i andre. Vi kjenner pr 2006 til 13 nålevende tilfeller i Norge. Totalt de siste femti årene er det registrert rundt 50 tilfeller i Norge. En tredel av disse er fra Hedmark. Hode og overkroppen svaier ofte bakover og barnet strever med å holde kroppen stabil i forhold til tyngdekraft og forflytningskrefter. Øket snubling med fall og tendens til å gå på ting er ofte det som fører til mistanke og bør føre til henvisning til lege og rask nevrologisk undersøkelse. Tap av motoriske ferdigheter eller forsinkete «milepæler» kan avløses av tilsynelatende bedring eller stabilisering i perioder. Dette skyldes barnets utvikling og evne til å finne kompenserende motoriske strategier. Sviktende kontroll med spise-, tygge- og talemuskler kan medføre spisevansker og svak, utydelig, snøvlete tale. Sikletendens er sosialt belastende og feilsvelging av væske eller mat slik at det går i luftrøret kan utløse hoste eller kvelningsopplevelse og medføre bronkitt og lungebetennelse. Lysømfintlighet er vanlig og trenger tiltak med skjerming, solbriller etc. Barn med AT har normal synsskarphet. Forsinket vekst og pubertetsutvikling er beskrevet uten at årsaken kjennes, men kan være relatert til redusert ernæringsstatus. Nedsatt immunforsvar fører til økt tendens til infeksjoner, spesielt i luftveiene. Økt risiko for kreft er rapportert ved AT. Blodkreft og lymfekreft forekommer hyppigst. Den økte kreftrisikoen er sannsynligvis også knyttet til den defekte DNA reparasjonen ved AT, der cellene ikke blir reparert eller går naturlig til grunne, men fortsetter å vokse og dele seg og utvikler seg til kreft. Økt risiko for kreft finnes også hos noen bærere av sykdommen. Ataxia Telangiectasia Handbook for families and caregivers, 1th ed. 2000(4/100) Neurologi. Fra barn til voksen. Gjerstad L, Skjeldal OH (Red.) : 2 utgave Hvalstad (Asker), Forlaget Vett & Viten AS, Pediatric Neurology; Principles and Practice / edited by Kenneth F. Swaiman. Stephen Ashwal. 3th ed. St. Louis,Mo : Mosby, Vol 1 p Browne SE et al : Treatment with a catalytic antioxidant corrects the neurobehavioral defect in ataxiatelangiectasia mice. Free Radic Biol Med 2004 : 36(7) : Den siste del av livet. Frambu 2005 Sykdommen skyldes endringer (mutasjoner) i et gen på kromosom nr.11 (q22 23). Dette medfører muligens en svikt i cellenes evne til å reparere skader i arvestoffet. Det er etter hvert beskrevet svært mange forskjellige mutasjoner i dette genet og de forskjellige genlaboratoriene kan bare teste for en mindre del av disse. Genfeilen arves autosomalt recessivt. Det kan tilbys fosterdiagnostikk dersom den spesielle genmutasjonen i familien er kjent. Bortimot 2/3 av de som har AT i Norge, har arvet den såkalte Rendalsmutasjonen. Halvparten av disse igjen har arvet Rendalsmutasjonen fra begge foreldrene. Ataksien kan være tydelig fra de første leveårene og viser seg da gjerne som ustøhet og forsinket motorisk utvikling. Evnen til å krabbe og sette seg opp kan være forsinket. Balanseproblemene vil likevel oftest vise seg senere, fra ca månedersalder, når barnet har lært seg å gå. Diagnostisering Kombinasjon av forsinket motorisk utvikling med ataksi og telangiectasier i øyeomgivelsene er det som oftest fører til mistanke om diagnosen. Økt infeksjonstendens med påvisning av immunsvikt i blodprøver er også viktige holdepunkt. Et spesielt eggehvitestoff (alfa-foetoprotein) finnes i forhøyet konsentrasjon hos de fleste. Gentester er den sikreste måten å fastslå diagnosen på, men det er ikke for tiden mulig å teste for alle mutasjonsvariantene. Billeddiagnostikk av hjernen kan vise forandringer i lillehjernen og i den hvite substans. Undersøkelse av den elektriske ledningshastigheten i perifere nerver kan vise tegn på nedsatt ledningsevne. Det finnes pr i dag ingen helbredende behandling av sykdommen. Likevel kan svært mange medisinske tiltak bidra til økt livskvalitet. 19

20 Beckers muskeldystrofi (BMD) Nevrologi og nevrokirurgi : fra barn til voksen / redigert av Leif Gjerstad, Ola H.Skjeldal og Eirik Helseth. Nesbru : Vett & Viten AS, 2007 : Dubowitz V. Muscel Disorders in Childhood 2.ed. ; London, W.B.Saunders 1995 : Pediatric Neurology ; Principles and Practicce / edited by Kenneth F. Swaiman, Stephen Ashwall. 3. ed ; St. Louis,Mo, Mosby 1999 : The Muscular dystrophies/ edited by Alan EH Emery. Oxford, Oxford University Press 2001 : Bushby KMD, Beckmann JS. The 105th ENMC sponsored workshop: Pathogenesis in the nonsarcoglycan limb-girdle muscular dystrophies, Naarden, April 12-14, 2002 Progressiv muskeldystrofi, nært beslektet med Duchennes muskeldystrofi. Tilhører gruppen nevromuskulære sykdommer. Muskeldystrofi er en fellesbetegnelse på arvelige sykdommer som primært angriper skjelettmuskelfibrene. Sykdommene kjennetegnes ved fremadskridende svinn av muskelcellene, slik at muskelaktiviteten i større eller mindre grad svekkes over tid. Ved de forskjellige muskeldystrofiene blir ulike gendefekter (mutasjoner) nedarvet på noe forskjellig måte. Gendefekten fører til total eller delvis svikt i dannelsen av viktige proteiner som er med på å bygge opp muskelcellene. Beckers muskeldystrofi (BMD) er sammen med den mer alvorlige, genetisk beslektede formen Duchennes muskeldystrofi (DMD) blant de vanligste muskeldystrofiene i barneårene. Den er kjønnsbundet (X-bundet), og forekommer derfor nesten utelukkende hos gutter. I Norge rammes fire fem guttebarn av tilstanden hvert år. Ved Beckers muskeldystrofi medfører genmutasjonen delvis svikt i dannelsen av proteinet dystrofin i muskelcellemembranen. Genfeilen sitter på x- kromosomet, som bare finnes i en kopi hos gutter/ menn. Disse har ikke noe «friskt» x-kromosom som kan kompensere for feilen. Jenter kan imidlertid bli bærere og gi sykdommen videre til sine barn. Unntaksvis kan også jenter/kvinner få lette grader av muskelsykdommen selv. I noen tilfeller forårsakes sykdommen også av ikke nedarvede (spontane) mutasjoner. Da er ikke moren bærer av genfeilen, men den kan arves videre. Sykdommen arves kjønnsbundet recessivt (vikende) og overføres fra mor til sønn. Kvinner som bærer genet risikerer har 50 prosent risiko for å få sønner med sykdommen og 50 prosent risiko for å få døtre som er bærere av genfeilen. Også ved spontane mutasjoner kan tilstanden arves videre. Beckers muskeldystrofi opptrer som en mildere variant av Duchennes muskeldystrofi (se egen omtale) men viser større variasjon enn Duchennes både når det gjelder debutalder, intensitet og forventet levealder. Sykdommen viser seg som regel først ved gangvansker. Volumøkning av musklene, blant annet i tykkleggene (pseudoatletisk utseende) med svekkelse, stramning og forkortning og tendens til å gå på tå er typiske tegn ved både DMD og BMD. Enkelte bevarer evnen til å gå til langt opp i voksen alder, andre trenger rullestol tidlig i tenårene. Med tiden kan det bli problemer med å utføre daglige gjøremål. Når/hvis gangfunksjonen opphører, er det stor tendens til utvikling av ryggskjevhet (skoliose) og nedsatt pustefunksjon. Hjertemuskelen kan bli tidlig affisert (cardiomyopati). Diagnostisering Diagnosen bygger på klinisk mistanke og en nevrologisk undersøkelse med påvisning av nevnte tegn. En genetisk test av blodprøven kan i de fleste av tilfellene vise om det dreier seg om Beckers eller Duchennes muskeldystrofi, men kan ikke avklare hvilken av typene det er snakk om. Undersøkelse av muskelvevet kan vise graden av mangel på dystrofin. På denne måten kan man i de fleste tilfellene skille mellom BMD og DMD. Det finnes pr i dag ingen helbredende behandling, og ingen kjent medisinsk behandling kan utsette eller stanse sykdomsutviklingen. Men det finnes behandling som kan forebygge komplikasjoner eller minske symptomene. For eksempel er det viktig å motvirke leddstivhet (kontrakturer) gjennom å undersøke utsatte ledd med jevne mellomrom og strekke de stramme musklene rundt disse. Generell aktivisering og trening under veiledning fra kompetent fysioterapeut er svært nyttig. Muskelcelleødeleggelsen kan imidlertid fremskyndes hvis man «overbruker» musklene. Treningen må derfor ikke være for hard. Riktige arbeidsmetoder og stillinger krever ofte veiledning fra ergoterapeut og tilpassede hjelpemidler. Luftveisproblemer kan forebygges ved aktiviteter som stiller krav til åndedrettet, for eksempel svømming eller sang. Apparatstyrt hostehjelp, pustehjelp (CPAP, BIPAP) og slimløsende midler kan være til hjelp. Man bør måle lungefunksjonen og hjertets aktivitet og pumpeevne med jevne mellomrom, slik at eventuelle tiltak kan settes i verk til rett tid. Kompetent oppfølging og tilrettelegging av hverdagen kan fremmes med samarbeid om en individuell plan (IP), der også overgang til voksenliv og yrkesaktiviteter kan planlegges. 20

21 Beckwith-Wiedemanns syndrom Tilhører gruppen overvekstsyndromer Beckwith-Wiedemanns syndrom (BWS) kjennetegnes av økt vekst i fostertid og tidlige barneår. Tilstanden kan variere mye fra person til person. Mange fødes med navlebrokk og ulike organer kan være forstørrede. Stor tunge er karakteristisk. Noen få har økt risiko for svulster. Intellektuell og motorisk utvikling er som regel normal. Man kjenner ikke den sikre forekomsten i Norge, men hvis man bruker tall fra andre land fødes det anslagsvis to fem barn per år med Beckwith- Wiedemanns syndrom i Norge. Den antatte totale forekomsten er ca 70 personer per million innbyggere. Ettersom mange har beskjedne symptomer, regner man med at syndromet er underdiagnostisert. Flere ulike genetiske mekanismer antas å kunne ligge bak syndromet. Man tror at det er en ubalanse i reguleringen av visse arveanlegg (gener) på den korte armen på kromosom 11. Også andre mekanismer som involverer dette kromosomet tror man spiller en rolle. De fleste med tilstanden (ca 85 prosent) har en sporadisk, ikke arvelig variant med liten risiko for gjentakelse ved senere svangerskap. Barnet selv vil heller ikke føre syndromet videre. Rundt 15 prosent har imidlertid en arvelig form. Arvegangen er autosomal dominant med nedsatt gjennomslagskraft hvis anlegget overføres fra far. Dersom faren har anlegget, blir hans barn friske anleggsbærere om de arver anlegget. Døtre som arver anlegget risikerer å få barn med BWS. Dersom mor har anlegg for BWS, er risikoen for å få et barn med tilstanden 50 prosent ved hvert svangerskap. Barn som ikke arver det sykdomsfremkallende anlegget blir friske og risikerer ikke å føre sykdommen videre. Uansett hvilken mekanisme som ligger bak, er det stor variasjon i symptomer ved BWS. Typisk er den økte tilveksten i fostertiden og i tidlige barneår. Barnet er stort ved fødsel og de indre organene kan være forstørrede i ulik grad. De organene som oftest er forstørrede er muskulatur, nyrer, lever, bukspyttkjertel og binyrer. Økt fostertilvekst kan skyldes lokal over- eller underproduksjon av vekstregulerende faktorer i vevene. Overkapasitet i morkaken og/eller de insulinproduserende cellene i bukspyttkjertelen kan også bidra til en generell økt vekst. Stor tunge er karakteristisk. Dette leder ofte frem til diagnosen. Hjernens vekst og intellektuell og motorisk utvikling er normal. Utviklingsforstyrrelser kan likevel forekomme og da som følge av komplikasjoner ved fødsel eller lavt blodsukker i nyfødtperioden. Rundt 75 prosent av barna fødes med navlebrokk som medfører at deler av tarmen ligger utenfor buken og barnet må opereres umiddelbart etter fødsel. Andre symptomer er furer og groper på den ytre delen av øret og små karrmisdannelser i panne, nakke, over neserot og/eller øyelokk. Mindre vanlig er avvik i urinveier og kjønnsorgan. Gutter med syndromet kan ha en redusert fruktbarhet. Hos mellom fem og ti prosent utvikler det seg svulster i løpet av tidlig barndom. Risikoen for dette er større hos dem med asymmetrisk kropp. Mange ulike typer svulster er beskrevet. Diagnosen stilles på grunnlag av symptomer. I mange tilfeller kan diagnosen styrkes av en DNAanalyse. En forstørret bukspyttkjertel gir økt insulinproduksjon, hvilket leder til for lavt blodsukker. Dette må behandles og normaliseres oftest i løpet av noen uker eller måneder. Barnekirurgiske inngrep kan bli nødvendige ved enkelte misdannelser av buken. Det er også viktig å følge med på eventuell oppkomst av svulster. Fysioterapi er ofte nødvendig for å bedre evnen til koordinasjon av motoriske funksjoner. Personer med diagnosen må følges av flere typer spesialister (barnelege, barneonkolog, barneendokrinolog, barnekirurg, plastikkirurg, fysioterapeut, logoped og tannlege). M. Michael Cohen, et al. Overgrowth Syndromes. Oxford, Oxford University Press, (Oxford monographs on medical genetics ; No 43) 21

22 Pediatric Neurology, principles and practice. / edited by Kenneth F. Swaiman, Stephen Ashwal, Donna M. Ferrier. 4. ed. : Philadelphia; Mosby Elsevier, p Canavans sykdom Forkortes CS. Også kalt spongiform leukoencefalopati. Tilhører gruppen hvit substanssykdommer. Canavans sykdom er en sjelden, fremadskridende, nevrologisk sykdom med forandringer primært i hjernens hvite substans (myelinet), derav navnet leukoencefalopati. Sykdommen er svært sjelden, men relativt hyppigere hos visse jøder (Ashkenazi). I Norge kjenner vi pr 2007 til to tre personer med diagnosen. Sykdommen skyldes en gendefekt (missense mututaion) lokalisert til kromosom 17 (17p13-ter). Genfeilen medfører endringer i de innerste laget av hjernebarken, men primært synlige i den hvite substans som multiple veskefylte hulrom (vacuoler, spongy degenration) og omfattende funksjonssvikt i nevrologiske funksjoner. Tilstanden er autosomalt recessivt arvelig (vikende), det vil si at begge foreldre må ha sykdomsanlegget for at sykdommen skal komme til uttrykk. Par der begge er bærere av arveanlegget har 25 prosent risiko for at hvert av deres barn skal få sykdommen og 50 prosent for at de skal bli bærere av arveanlegget. Siden sykdommen ble beskrevet første gang i 1931 har man konstatert flere varianter. Av disse er den som starter i tidlig barnealder (klassisk, infantil CD) hyppigst. Den viser seg hos et tidligere tilsynelatende friskt spedbarn som blir svakere i kontakt og motorisk funksjon med uttalt slapphet (hypotoni) og en påfallende rask vekst av hodeomfanget (HO), som tyder på at hjernen sveller opp (macrocefali). Dette kan vises på vekstkurven på helsestasjonen og skyldes enten at hjernen vokser uforholdsmessig (megalencefali) eller at det utvikles øket veskemengde i hjernens hulrom (hydrocefali). Kombinasjonen uttalt slapphet, forsinket utvikling, stort hode og tendens til strekkemønster i lemmene kan ses ved flere andre nevrolgoiske sykdommer i de første leveår og bør rask lede til utredning i barneavdeling. Tilkommende irritabilitet, strekkespasmer, spisevansker og epileptiske anfall kan lede utredningen mot Canavans sykdom. Synet reduseres etter hvert (synsnerveatrofi) og øynene kan vise urolige bevegelser (pendulerende nystagmus). Økende funksjonstap leder til sterkt avkortet levetid. En medfødt variant (kongenitt CS) viser seg i de første leveukene og har et enda hurtigere og mer alvorlig forløp. En ytterst sjelden variant (juvenil CS) viser seg først i fire femårsalder med talevansker, gradvis stagnasjon av utviklingen og epilepsi. En klinisk-nevrologisk undersøkelse av barnet hos barnelge/barnenevrolog med en utviklingsvurdering bør alltid være første steg i utredningen av en nevrologisk funksjonsforstyrrelse. Billedskanning av hjernen (cerebral MRI) viser bemerkelsesverdige avvik med økt signal i T2-vektede og redusert signal i T1-vektede bilder. Det er primært hvit substans i sentrale hjernekjerner/nettverk som thalamus og globus pallidus som affiseres, mens putamen og nukleus caudatus er mindre affisert. MRI kan imidlertid vise helt normale forhold i starten av sykdommen. Nevrofysiologiske undersøkelser av signaloverføringen mellom sansorganer som øye og hørselsorgan til hjernen vil som regel vise tegn relativt tidlig, mens nerveledningshastighet (EMG og nevrografi) viser normale funn. Mest spesifikt for diagnostisering av CS er påvisning av sterkt forhøyet konsentrasjon av N-acetylaspartinsyre i urinen og ryggmargsvesken (fem ti ganger høyere enn normalt), eller mangel på aspartoacylase i en cellekultur, gjerne tatt fra hudoverflaten (fibrobalstkultur). Dersom genfeilen er kjent fra andre i familien, kan man gjøre prenatal diagnostikk på en prøve fra morskaken (korionbiopsi). Det finnes pr i dag ingen helbredende eller forebyggende behandling for Canavans sykdom. Det pågår imidlertid dyreforsøk og en studieprotokoll for utprøving av genterapi, men noen resultat er enda ikke publisert. Lindrende (palliativ) behandling er viktig for å sikre best mulig livskvalitet. Dette bør inkludere tiltak for riktig ernæring, kontroll av epileptiske anfall (epilepsimiddelet Topiramat er velegnet) og behandling av spasmer. Genetisk rådgiving og støtte til familien er helt nødvendig. 22

23 Cockaynes sykdom Tilhører gruppen fremadskridende, nevrologiske sykdommer. Cockaynes sykdom (CS) er en arvelig sykdom med defekt reparasjonsevne for skader i arvestoffet, en såkalt DNA-reparasjonssykdom. Tilstanden er svært sjelden, men det finnes ikke eksakte tall. Vi kjenner til færre enn fem tilfeller i Norge. Tilstanden skyldes en genfeil. Det er påvist flere ulike mutasjoner. Sykdommen har som regel recessiv (vikende) arvegang. Det vil si at genfeilen må arves fra begge foreldre for å slå ut i sykdom. Dersom begge foreldrene er bærere av genfeilen, er det 50 prosent risiko for at barnet skal få tilstanden. Dersom man har diagnostisert et tilfelle i en familie og funnet den aktuelle mutasjonen, er det nå mulig å stille diagnosen før fødselen ved hjelp av fosterdiagnostikk. Den klassiske formen viser seg fra spedbarnalder med redusert vekst og hodeomfangsøkning og forsinket psykomotorisk utvikling. Utseendet kan være preget av en slags tidlig aldring (se også aldringssykdommer, premature) med noe skrukkete hud som er ekstremt overfølsom for lys. Etter hvert utvikler det seg nevrologiske tegn med dårlig balanse og koordinasjon av bevegelser (ataksi), slapphet og et bøyemønster i kropp og lemmer som etter hvert blir mer stive (spastiske). Utseendet til disse barna ble av eksperten Dr. van der Knaap beskrevet som «a neonatal farmer» en sped, men gammelt utseende, snill og krumbøyd liten person. Kinnene kan være påfallende butte og hvis barnet får ekstra ernæring gjennom sonde, kan kroppen bli i ganske godt hold. Diagnose stilles på grunnlag av utseende, vekstavvik og øvrige sykdomstegn. Det finnes ingen enkel gentest, men det er mulig å gjøre fostervannsundersøkelse (prenatal diagnostikk) og man kan påvise nedsatt evne til å reparere arvestoff gjennom undersøkelse av fosterceller eller vevsprøver fra pasienten utsatt for UV-lys. Billeddiagnostikk med magnetskanning av hjernen (MRI) kan vise en flekkvis mangel på den hvite substansen (myelin). Lillehjernen viser etter hvert svinn og eventuelt små kalkavleiringer, men disse kan også komme hvor som helst ellers i hjernen (til forskjell fra en annen fremadskridende sykdom fra spedbarnalder kalt Aicardi-Goutieres sykdom, se egen omtale). Andre sykdommer som kan forveksles med CS er Blooms syndrom, Hartnups syndrom og Rothmun-Thomsons syndrom (cerebro-oculo-fascio-skeletal syndromes). Det finnes pr i dag ingen behandling av sykdommen. Lindrende behandling og støttetiltak er svært viktig. For eksempel kan spastisitet og rykninger behandles medikamentelt og ved vanskeligheter med å få i barnet næring, kan gastrostomi (innlegging av matesonde direkte i magesekken) bli aktuelt. Det er viktig å være klar over at familier med barn med fremadskridende sykdom befinner seg i en spesielt vanskelig følelsesmessig situasjon. Familiene har et særskilt behov for at hele hjelpeapparatet samordner og yter sine tjenester på en slik måte at foreldrene ikke skal behøve å bruke unødvendig tid og krefter på å få den hjelp og støtte de har behov for. Barnet og familien må sikres god og tett oppfølging, hjelp og omsorg på alle av livets arenaer med raskt etablerte støttetiltak, ulike typer hjelpemidler og et godt avlastningstilbud. Barnehage og skole må gi barnet et tilrettelagt tilbud tilpasset sykdomsutviklingen. Ansvarsgruppe rundt barnet og oppfølging med individuell plan kan være til stor hjelp for familien. Gorlin RJ, Cohen MM Jr. Hennekam RCM : Syndromes of the Head and Neck, 4. ed. Oxford, Oxford University Press, P

24 Cohens syndrom Center for Små Handicapgrupper i København ( handicap/cohen_ syndrom/indhold.htm) Tilhører gruppen overvekstsyndromer Cohens syndrom er en sjelden, trolig arvelig tilstand som kjennetegnes av typiske ansiktstrekk, særlig rundt øyne, nese og munn, litt lite hode og kraftig hårvekst med lav hårlinje. Hypotoni og løse leddbånd med overbevegelige ledd er vanlig, og hender og føtter er smale med lange fingre og tær. Det foreligger middels til stor grad av utviklingshemming. Langsomt fremadskridende synsvansker kan gi svaksynthet. Det er usikkert hvor mange personer som får Cohens syndrom. På verdensbasis er det bare beskrevet rundt 100 tilfeller. og arvelighet Man tror tilstanden skyldes en genfeil som arves autosomalt recessivt med lik fordeling mellom begge kjønn. Det foreligger typiske ansiktstrekk, særlig rundt øyne, nese og munn. Øvre øyelokk er høyt buede og kan ha en bølgeform som gir dem et smilende uttrykk. Det er lange øyevipper, bred kraftig neserot og høy nesebro. Avstanden mellom nese og overleppe er kort og der er det vanligvis ingen fure. Overleppen er kort og munnen ofte åpen. Fortenner i overkjeven er ekstra store. Ganen er høy og smal, kjevene ofte underutviklede. Hodestørrelsen er som regel litt mindre enn normal. Det er kraftig hårvekst med lav hårlinje. Ansiktstrekkene blir grovere med økende alder. Personer med diagnosen er hypotone og har gjerne ernæringsvansker de første levemånedene. De kan ha løse leddbånd med overbevegelige ledd. Hender og føtter er smale med lange, tynne og spisse fingre og tær. Armer og ben er ofte tynne og i barnealderen utvikles fedme på kroppen. Fedmen avtar med tiden. Barna har langsomt fremadskridende synsvansker og kan bli svært svaksynte. Vanligst er nattblindhet, nærsynthet, redusert synsfelt og skjeling. Det foreligger middels til stor grad av utviklingshemning. Diagnosen kan være vanskelig å stille, særlig hos små barn, men det foreligger typiske ansiktstrekk, smale hender og føtter, lange fingre, fedme, psykisk utviklingshemning og øyesymptomer. Det finnes ikke noen prøver som kan bekrefte diagnosen. I spedbarnsalderen er ofte ernæringsproblemer, men det foreligger ikke livstruende komplikasjoner til tilstanden. Rådgivning og innsats vedrørende psykosoaiale og pedagogiske utfrodringer vil være viktig for forløpet. 24

25 Cornelia de Langes syndrom Cornelia de Langes syndrom (CdLs) er en sjelden, medfødt tilstand som kjennetegnes av karakteristiske ansiktstrekk, alvorlig utviklingshemning kortvoksthet og dysmeli (ekstremitets misdannelser)særlig av hender og/eller armer. Syndromet finnes også i en lettere form med bedre mental funksjon og mindre uttalte karakteristiske trekk. Syndromet forekommer hos én pr levendefødte barn, hvilket tilsvarer at det fødes ca ett barn med tilstanden pr år i Norge. Syndromet forekommer noe hyppigere hos jenter enn hos gutter. en ligger i en nyoppstått genfeil (mutasjon) på kromosom 5 (5p13.1) som er funnet hos ca halvparten av de undersøkte personene med syndromet, både hos de milde og de mer alvorlige typene av syndromet. Et par som har fått et barn med Cornelia de Langes syndrom vil ha meget liten risiko (under en prosent) for å få et barn til med syndromet ved senere svangerskap. Fødselsvekt og lengde er lavere enn svangerskapets lengde skulle tilsi, og trivselsproblemer preger sped- og småbarnsalderen. Spisevansker er vanlig og inkluderer økt forekomst av gulping og brekninger. Gastroøsofageal refluks (at maten går tilbake fra magesekken til spiserøret og eventuelt videre til munnen) forekommer hos de fleste. Dette kan gi luftveissymptomer, smerter, mistrivsel, epilepsilignende anfall med vridninger av hodet og andre symptomer. Ansiktet er preget av sammenvokste øyebryn, lange og tette øyevipper, liten oppstoppernese, lavtsittende ører, liten hake, liten hodeomkrets og av at øyespaltevinkelen heller utover. Overleppen er karakteristisk med smalt lepperødt med relativt stor avstand fra nese til munn, og en halvmåne-formet munn. Tannfrembrudd av første melketann er forsinket med gjennomsnittsalder rundt åtte måneder og utviklingsfeil på tennene forekommer hyppig. Tennene er ofte små med mellomrom mellom tennene. Kroppen kan være kraftig behåret, til dels i virvler. Ganen er ofte høy og smal og 20 prosent har ganespalte. Hårfestet er lavt i pannen og i nakken. Halsen er kort og bred, men kroppen er ellers liten og spinkel. Hender og føtter er små, og det kan være misdannelser av armer og hender (dysmeli), sjeldnere i ben og føtter, men med for eksempel delvis eller helt sammenvokste tær. Misdannelser i tarmen, av nyrene, hjertefeil og epilepsi kan forekomme. Gangdebut sees helt opp til femårsalder. Alle blir kortvokste. Den psykomotoriske utviklingen er betydelig forsinket. Barna kan være temperamentsfulle og noen har store konsentrasjonsvansker. Talespråket er relativt dårlig utviklet. De fleste oppnår å kunne bruke noen få ord. Stemmen og gråten blir dyp og hes hos mange. Syns- og hørselsproblemer er vanlige. Hengende øyelokk (ptose), tilstoppede tårekanaler, nærsynthet og skjeling er vanlige problemer. Hørselen er nedsatt hos de fleste, delvis på grunn av infeksjoner eller væskeansamling i mellomøret, delvis på grunn av sentral (hjernebetinget) hørselssvikt. Mage-/tarmproblemer med refluks kan fortsette opp i voksen alder. Tilstanden er ikke fremadskridende, men vi kjenner få mennesker med syndromet som er over femti år, også i verdenssammenheng. Dette kan blant annet henge sammen med at medisinske komplikasjoner i tidligere tider ikke ble behandlet. Lettere grader av syndromet med funksjon opp mot og innen normalvariasjon er beskrevet. I disse tilfellene er de ytre trekkene mindre uttalte og diagnosen stilles senere. Diagnosen stilles på bakgrunn av samlet bilde av trekk og symptomer. I de fleste tilfeller er diagnosen lett å stille på bakgrunn av det spesielle utseendet ved fødselen. Det bør gjøres genetisk undersøkelse for eventuelt å styrke diagnosen. Rundt halvparten har en mutasjon på korte arm av kromosom 5. Det finnes pr i dag ingen årsaksrettet behandling for syndromet, men det kan settes inn behandling i forhold til de enkelte symptomene. Ernæringsvansker og gastroøsofagial refluks kan avhjelpes med gastrostomi (sonde i mavesekken slik at man kan tilføre næring og medikamenter gjennom). Tett oppfølging av tannlege er viktig for forebygging av tannhelseproblemer, for eksempel i forhold til syrepåvirkning av tenner og tannstillingsfeil som følge av små kjever. For dysmeli er det lite aktuelt med kunstige lemmer, ettersom det har vist seg at barn med syndromet i liten grad kan nyttegjøre seg dem. Syn og hørsel bør kontrolleres tidlig etter fødselen. Hos noen kan det bli aktuelt med operativt inngrep mot hengende øyelokk. Det bør også undersøkes spesielt for hjertefeil, som er relativt hyppig forekommende (25 prosent) og for nyremisdannelser. Atferdsendring som selvskading og aggressivitet kan gi signaler om ubehag/smerter av medisinske årsaker (refluks, tannpine, øreverk, forstoppelse eller lignende). Atferden er som regel forståelig ut fra multiaffisert nervesystem med dårlig syn og hørsel og nedsatt kommunikasjonsevne. Spesialpedagogiske tiltak bør prioriteres, blant annet med tidlig start med tegn til tale. Fysioterapi anbefales fra et tidlig tidspunkt, gjerne sammen med spesielle tiltak når barnet kommer i barnehage. Cornelia de Langes syndrom, shefte fra Frambu 2005 Roposch & al. Orthopaedic manifestations of Brachman-de Lange syndrome : a report of 34 patients, Journal of Paediatric Orthopaedics 2004 Part B ; 13 : Arron K & al.effects on social interaction and selfinjurious behaviour in Cornelia de Lange syndrome. Am J Ment Retard 2006, 111 : Allanson & al. De Lange syndrome: subjective and objective comparison of the classical and mild phenotypes. J Med Genet 1997 ; 34 :

26 Nevrologi og nevrokirurgi : fra barn til voksen. / redigert av Leif Gjerstad, Ola H. Skjeldal Eirik Helseth. Nesbru ; Vett & Viten, Corpus callosum agenesi Hjerneutviklingsforstyrrelse med agenesi av corpus callosum (agenesi = manglende utvikling, corpus callosum = hjernebroen) Hjernebroen er satt sammen av millioner av nervefibre som krysser og utveksler informasjon mellom de to hjernehalvdelene. Hjernebroen anlegges tidlig i fosterlivet (fra andre måned frem til halvgått svangerskap), men videre utvikling av blant annet signaleffektiviserende isolasjonsmateriale i form av myelin fortsetter langt opp i barnealderen. Mangelfull utvikling av hjernebroen (ACC/CCA) kan påvises hos en tre pr 1000 barn. Vi har ingen registrering eller full oversikt over hvor mange som har ACC, men tilstanden kan forekomme i alle grader fra at hele broen mangler eller er for tynn og spinkel til at bare mindre deler er defekte. Det er også vanskelig å si hvilke symptomer barnet vil utvikle eller hvilke nevrologiske tegn som skyldes agenesien. I en del tilfeller har man kunnet påvise kromosomfeil eller genfeil som mulig årsak til ACC og tilstanden er beskrevet i forbindelse med en lang rekke syndromer og sykdommer. ACC kan unntaksvis være arvelig. ACC kan medføre alt fra normalfungering med lettere forstyrrelser i en del kognitive ferdigheter og nevropsykologiske tester (matching at visuelle mønstre, kryssing av midtlinjen/krysset taktil lokalisering) til uttalt grad av utviklingshemning, epilepsi, som kan være svært vanskelig å behandle, motoriske vansker med balanseforstyrrelse, koordinasjonsvansker (ataksi) og spastisitet (som ved cerebral parese). Ved enkelte alvorlige epilepsiformer med sterk spredning av den epileptiske aktiviteten fra den ene til den andre hjernehalvdelen, har man operativt skåret over større deler av corpus callosum med godt resultat for kontroll av epilepsien. Spesielle prøver har da kunnet avsløre kognitive eller nevropsykologiske funksjonsforstyrrelser som kan ha stor betydning for visse oppgaver og yrkesvalg. Enkelte tilfeller av ACC er kombinert med strukturfeil i selve hjernehemisfærene. Dette gjelder spesielt hyppig ved migrasjonsforstyrrelse (oftest lissencefali) og kan også være assosiert med spesielle ytre trekk som igjen har ført til beskrivelse av spesielle syndromer (blant annet Aicardis syndrom, Dandy Walkers syndrom, Arnold Chiari II og hydrocephalus). Nevrologiske eller nevropsykologiske funksjonsforstyrrelser som epilepsi og spesifikke lærevansker danner ofte utgangspunkt for videre klinisknevrologisk utredning med billeddiagnostikk (CT eller MR av nervesystemet) som viktige hjelpemidler. Øyelegeundersøkelse og elektrofysiologiske undersøkelser kan bidra til å avklare funksjonssvikt, og nevropsykologiske tester kan vise en evneprofil med sterkere og svakere sider som kan danne grunnlag for tiltak, opplæring og eventuelt yrkesvalg, Genetisk veiledning kan være nyttig selv om det ikke finnes noen enkelt gentest som har direkte sammenheng med ACC. Av og til oppdages ACC som et tilfeldig funn ved billedundersøkelse av hjernen hos voksne. Større grader av agenesi kan påvises ved ultralyd fra ca. 20. svangerskapsuke og er da i mange tilfeller et isolert funn uten andre tegn på hjerneutviklingsforstyrrelser, og ofte uten at det kan påvises funksjonsforstyrrelser i nervesystemet senere. Det finnes pr i dag ingen helbredende behandling for agenesien, men medisinsk oppfølging, fysioog ergoterapi og psykososiale støttetiltak kan være av stor betydning. En individuell plan (IP) kan være et nyttig hjelpemiddel i dette. 26

27 Cri du chat syndrom Også kalt 5 p- syndrom. Cri du chat syndrom er en sjelden, medfødt tilstand. Navnet stammer fra den karakteristiske gråten i sped- og tidlig småbarnsalder, som likner kattemjauing. Syndromet kjennetegnes i tillegg av varierende grad av utviklingshemning, forsinket språkutvikling, spesielle ansiktstrekk og spise- og ernæringsvansker. Misdannelser i organer forekommer, spesielt hjertemisdannelse. en er ca en pr levendefødte barn. Det innebærer at det fødes ca ett barn med tilstanden hvert år i Norge. Vi kjenner pr 2007 til ca 35 personer med syndromet i Norge. Cri du chat syndrom skyldes i de fleste tilfeller en nyoppstått genfeil (mutasjon) i form av en mangel (delesjon) på det aktuelle genet på kromosom 5. Det er en viss variasjonsbredde i symptomer avhengig av hvor på genet mutasjonen forekommer. Området som gir flest symptomer er 5p I de fleste tilfellene oppstår feilen på arvestoffet spontant ved egg- eller sædcelledannelsen. I disse tilfellene er sjansen for gjentakelse under en prosent. Ved ca 15 prosent av tilfellene skyldes feilen en omstokking (translokasjon) av arvestoffet i kromosom 5. I disse tilfellene kan mor eller far være arvebærer uten selv å ha syndromet, og det finnes en risiko for gjentakelse ved senere svangerskap. Det kan da være aktuelt å tilby fosterdiagnostikk etter genetisk veiledning. Svangerskap og fødsel forløper som regel normalt, men fødselsvekten er lavere enn forventet hos 2/3. To av tre barn i en engelsk undersøkelse hadde spiseproblemer i nyfødtperioden med dårlig sugeevne, gulping og generell mistrivsel. Et kattelignende skrik i nyfødtperioden er typisk. Dette reduseres i første leveår, men noen beholder en særegen stemme. De fysiske trekkene er rundt ansikt, liten hodeomkrets, lite markert underkjeve og bred neserot som kan gjøre at avstanden mellom øynene er eller kan virke økt. Mange har en karakteristisk, vertikal hudfold ved indre øyekant (epikantus). Hender og føtter er små. Tannstillingsfeil, bittforstyrrelser og defekter i emalje forekommer. Ettersom kjeven har en spesiell form og barna ofte har lav muskelspenst, kan narkose kreve spesielle forholdsregler. Barn med cri du chat syndrom utvikler seg senere enn andre barn. Noen har nedsatt spenst i muskulaturen og overbevegelige ledd. Både fin- og grovmotoriske ferdigheter er dårlige. De fleste har forstoppelse. Tarm- og urinblærekontroll er svært forsinket hos de fleste, og de blir tidligst tørre i fire femårsalder. Talespråkutviklingen er forsinket, men evnen til å forstå er ofte større enn evnen til å uttrykke seg. Kommunikasjonsproblemer er trolig en viktig årsak til problemer som selvstimulering i form av hodedunking, stereotype håndbevegelser og håndsuging, samt aggressiv atferd som for eksempel slåing og biting. Nesten alle vil i varierende grad ha problemer med konsentrasjon, impulsivitet og overaktivitet. Selv om overaktiviteten avtar i ungdoms- og voksenalder, vil mange fortsatt være lett avledbare og ha et kort oppmerksomhetsspenn. Søvnproblemer er vanlige hos rundt halvparten. Ørebetennelser og luftveisinfeksjoner er hyppige de første leveårene, men avtar med alderen. Ansiktet blir etter hvert langt og smalt. Hodeomkretsen forblir mindre enn gjennomsnittet. Det samme gjør kroppslengden. Mange har oppnådd høy levealder. Diagnosen stilles på bakgrunn av det samlede bildet og kan bekreftes ved genetisk testing (blodprøve). Hos noen kan funnene være mindre uttalte som tegn på at mutasjonen ikke rammer de sentrale områdene av kromosomet. Syn, hørsel og ernæring kan kreve oppfølging og tiltak. Fysioterapi fra spedbarnsalderen er nødvendig for å fremme utvikling av fin- og grovmotoriske ferdigheter. Tidlig introduksjon og opplæring i tegnspråk (tegn-til-tale) er svært viktig. Dette vil fungere både som kommunikasjonsmiddel før talespråket har utviklet seg, og som middel for å trene begreps- og språkbruk. Ulike former for bildekommunikasjon vil også kunne fremme språkutvikling. Samtidig er det viktig å stimulere barnas talespråk. Andre viktige tiltak er et godt tilrettelagt førskoletilbud, tekniske hjelpemidler, tilrettelegging av bolig, munnmotorisk trening og forebyggende tannpleie. Observasjoner av selvskading er nødvendig for om mulig å fastslå når og under hvilke omstendigheter denne adferden fremkommer. Ofte ligger det medisinske årsaker til grunn, som øreverk, tannpine, forstoppelse og refluks. Søvnvansker kan hos en del reduseres med Melatonin, forsøksvis 3 mg med økning til 9 mg om kvelden. Personer med stor grad av uro og konsentrasjonsmangel kan ha nytte av medikamenter mot hyperaktivitet. Cri du chat syndrom en innføring for foreldre og fagpersoner. Frambu oktober 2005 Marinescu RC & al. Growth charts for cri du chat syndrome: an international collaborative study. Am J Med Genet 2000 ; 94 (2) : Sarimski K Early play behaviour in children with 5 p-(cri du Chat) syndrome. Journal of Intellectual Disability Research ; 47 (Pt2) : Cornish K, Bramble D Cri du chat syndrome : genotype-phenotype correlations and recommendations for clinical management ; 44(7) :

28 Di Georges syndrom Småskrift nr 41 om DiGeorges syndrom, Frambu 2006 Også kalt 22q11.2 delesjonssyndrom og Velo-cardiofacialt syndrom (VCFS). Syndromet medfører store individuelle variasjoner. Et flertall av barna har ulike former for hjertefeil. Mange har også leppe-/ganespalte og forstyrrelser i gane-, svelg- og munnmotorikk, samt misdannelser i nyrer og urinveier. Den motoriske utviklingen og tale- og språkutviklingen er ofte forsinket og mental utvikling ligger som regel i området lav normalfunksjon til lettere utviklingshemning. en av Di Georges syndrom anslås å være rundt én pr 3000 til 4000 levendefødte barn. Det tilsvarer om lag nyfødte med tilstanden pr år i Norge. Om lag 90 prosent av tilfellene skyldes nyoppståtte endringer i arvematerialet (mutasjon), noe som innebærer at det ikke er noen familiær sammenheng. I snaut ti prosent av tilfellene er tilstanden nedarvet. Kromosomundersøkelse av foreldrene vil gi informasjon om eventuell gjentakelsesrisiko. Det er beskrevet mer enn 180 affeksjoner ved DGS, men genskaden medfører ikke noe entydig, klinisk bilde. Det kan være store individuelle variasjoner fra person til person. Utseendemessig er ansiktsformen ofte noe avlang med økt øyeavstand, små avvik i ytterørene, smale nesevinger, korte øyenvipper og flate kinnben. I nyfødtperioden finnes ofte lavt kalsium i blodet, noe som kan medføre skjelving og kramper. Nedsatt immunforsvar er vanlig. Dette bedrer seg vanligvis med økende alder og gir sjelden alvorlige problemer, men barna er mer utsatt for infeksjoner. Personer med Di Georges syndrom er også mer utsatt for problemer med tennene. Autoimmune sykdommer forekommer oftere enn normalt. Mange har forskjellig grad av leppe-/ganespalte, forstyrrelser i gane-, svelg- og munnmotorikk og nedsatt sugeevne. Refluksproblematikk er heller ikke uvanlig. Dette medfører ofte ernæringsvansker de første årene. Et flertall av barna har ulike former for hjertefeil, hovedsakelig i området hvor blodet går ut fra hjertet til lungekretsløp og hovedpulsåren. Alvorlighetsgraden varierer, men mange må opereres allerede i nyfødtperioden eller spedbarnsalder. Ikke sjelden forekommer misdannelser i nyrer og urinveier. Generelt må man være forberedt på varierende grad av utviklingsforsinkelse på de fleste områder. Den motoriske utviklingen er ofte noe forsinket. Mange er hypotone og utvikler selvstendig gange noe senere enn vanlig. Balanse- og koordinasjonsproblemer er heller ikke uvanlig. En del kan være plaget med smerter i legg- og lårmuskulatur. Tale- og språkutviklingen er som regel betydelig forsinket, uavhengig av leppe-/ganespalte, og mange begynner først å snakke ved treårsalder. Talen er ofte hypernasal og utydelig. Nedsatt hørsel er også vanlig og kan ha betydning for språkutviklingen. Ved skolestart kan barna likevel vise relativt gode språklige ferdigheter i form av adekvat lydering og godt språklig minne. Etter hvert som kravene øker, vil mange slite med innholdsforståelsen. Lærevansker i ulik grad er vanlig, men kan bli oversett som følge av en tilsynelatende god verbal fasade. En god del har også nonverbale lærevansker (NLD), med problemer i forhold til taktil- og visuell persepsjon, sammensatte psykomotoriske funksjoner og evnen til å takle nye, uforutsette situasjoner. I skolesammenheng kan dette blant annet vise seg ved angstproblematikk, vansker med å komme i gang med- og gjennomføre oppgaver, svak innholdsforståelse, mattematikkvansker og problemer med sosiale ferdigheter og sosial forståelse. Mental utvikling ligger som regel i området lav normalfunksjon til lettere utviklingshemning. Mer omfattende utviklingshemning forekommer sjelden. Tilstanden er forbundet med flere former for nevropsykiatriske- og nevrokognitive forstyrrelser, blant annet oppmerksomhets- og aktivitetsvansker og atferdsvansker. Det er forhøyet risiko for utvikling av psykiatriske lidelser, spesielt fra slutten av tenårene. Mistanke om diagnosen kan bekreftes ved en kromosomundersøkelse (blodprøve). Barn med DiGeorges syndrom har stort behov for oppfølging fra medisinske spesialister og fra habiliteringstjenesten. I barnehage og skole er det viktig å gjøre en god kartlegging for å kunne gi en tilpasset undervisning. Man må ha fokus på språk, syn, hørsel, motorikk og atferd. Mange har nonverbale lærevansker og problemer med å passe inn i venneflokken. De klarer ikke å tolke sosiale situasjoner og har liten sosial dømmekraft. De fleste har behov for ekstra støtte og stimulering både i barnehage og skole. Noen vil også ha behov for barnepsykiatrisk hjelp. Sentralstimulerende medikamenter kan være aktuelt hos noen, men alternative preparater bør vurderes i forhold til eventuell påvirkning av hjerterytmen. I tenårene kan det være behov for tilbud fra psykiatrien i forhold til emosjonelle vansker og psykososial tilpasning. Antibiotika i forbindelse med tannbehandling er anbefalt for å forebygge komplikasjoner av hjertelidelser. 28

29 Duchennes muskeldystrofi (DMD) Tilhører gruppen nevromuskulære sykdommer. Muskeldystrofier er en fellesbetegnelse på arvelige sykdommer som rammer tverrstripet muskulatur (blant annet skjelettmuskler og hjerte). Sykdommene kjennetegnes ved forstyrret utvikling og fremadskridende ødeleggelse av muskelcellene, slik at muskelaktiviteten svekkes over tid (muskelsvinn). Duchennes muskeldystrofi (DMD) den vanligste av muskeldystrofiene i barneårene og forekommer nesten utelukkende hos gutter. Ca én av 5000 levendefødte gutter får sykdommen. Muskeldystrofiene skyldes mutasjoner i arvestoffet som fører til total eller delvis svikt i dannelsen av viktige proteiner som er med på å bygge opp muskelcellene. Ved Duchennes muskeldystrofi er det proteinet dystrofin som mangler i muskelmembranen. Genfeilen som gir dystrofinmangelen sitter på X-kromosomet, som bare finnes i en kopi hos gutter/menn. Disse har ikke noe «friskt» x- kromosom som kan kompensere for feilen. Unntaksvis kan også jenter/kvinner få lette grader av muskelsykdommen. Sykdommen kan også oppstå spontant som en ny mutasjon. I slike tilfeller er ikke moren bærer av genfeilen. Tilstanden er x-bundet arvelig og arves fra mor til sønn. Av barn født av kvinner som bærer genet, vil statistisk sett halvparten av guttene få sykdommen og rundt halvparten av jentene bli bærere og føre genfeilen videre til sine barn. Hvert nytt svangerskap vil romme samme risiko. Sykdommen debuterer som regel med gangvansker omkring to treårsalderen. Barnet har oftest lært å gå, men lærer vanligvis aldri å løpe. Tidlige symptomer er svekkelse av musklene i hofter, ben og skuldre, samt fortykkelse og forkortning av tykkleggene med tendens til å gå på tå. Barnet får vansker med å løpe og hoppe og med å komme seg opp fra sittende og liggende stilling uten å støtte seg med hendene. For å komme opp i stående, dytter han fra med hendene på gulv, knær og lår for å reise seg helt opp (Gowers manøver). Nedsatt kraft i skuldre og overarmer kan føre til at man får problemer med å løfte ting opp fra gulvet og opp på høye hyller. Muskelsvikten brer seg etter hvert fra hofter og skuldre til lår og overarmer og det blir vanskeligere og vanskeligere å bevege seg. Guttene blir etter hvert avhengig av rullestol. Tidligere skjedde dette rundt tiårsalderen, men dette har forskjøvet seg noe med moderne behandlingstiltak (medisinsk behandling og ortopediske tiltak). Nedsatt bevegelighet i ledd (kontrakturer) og skjevheter i ryggen (skoliose) blir et økende problem, og etter hvert rammes også åndedrettsmusklene. Kombinasjon av pustebesvær og hjertemuskelsvikt medfører redusert forventet levetid, men med optimale tiltak kan personer med diagnosen leve opp i voksen alder med subjektiv god livskvalitet. Diagnosen kan stilles ved en klinisk-nevrologisk undersøkelse og laboratorieprøver. Undersøkelse for enzymet Creatin-Kinase (CK) og gentest av blodprøver for dystrofin-genet vil i de fleste tilfeller bekrefte diagnosen (dystrofinopati), men kan ikke skille mellom Duchennes muskeldystrofi og den mildere formen Bechers muskeldystrofi (se egen omtale av denne). En muskelbiopsi med farging for dystrofin kan bidra til avklaring mellom de to formene. Det finnes pr i dag ingen helbredende behandling for tilstanden, men det finnes behandling og tiltak som kan forebygge komplikasjoner og minske plager og ulemper. En oversikt over anbefalt medisinsk behandling (spesielt kortisonbehandling) og andre oppfølgingstiltak som del av et skandinavisk referanseprogram finnes på nettsidene til Foreningen for muskelsyke ( For eksempel er det viktig å undersøke rygg og ledd med jevne mellomrom og strekke ut de stramme musklene rundt disse. I starten gjelder dette ofte hofteledd, knær og ankler. Senere i forløpet bør man også være oppmerksom på muskelstramninger i hender, underarmer og nakke. Det er også viktig å vedlikeholde den muskelkraften man har og de ferdighetene man har lært seg så lenge som mulig, blant annet gjennom kompensasjonsstrategier. (NB: Dystrofiske muskler må ikke trenes for hardt!) Vær spesielt oppmerksom på arbeids- og sittestillinger for å motvirke utvikling av ryggskjevhet (skoliose). Luftveisproblemer kan forebygges ved å drive aktiviteter som stiller krav til åndedrettet, for eksempel svømming eller sang. Hostehjelp og slimløsende midler kan også være til hjelp. Man bør måle lungekapasitet og hjertefunksjon med jevne mellomrom, slik at eventuelle tiltak kan settes i verk til rett tid. Medisiner som kan påvirke åndedrettet (smertestillende, beroligende, avslappende midler og sovemidler) kan virke svært uheldig på muskelsyke. Konferer med lege/ spesialist i tvilstilfeller. Nevrologi og nevrokirurgi : fra barn til voksen. / Redigert av Leif Gjerstad, Ola H. Skjeldal og Eirik Helseth. Nesbru: Vett & Viten AS, 2007 : Dubowitz V. Muscel Disorders in Childhood 2. ed.; London, W.B.Saunders 1995: Pediatric Neurology; Principles and practice / edited by Kenneth F. Swaiman, Stephen Ashwal. 3. ed; st. Louis,Mo.Mosby, 1999: The Muscular dystrophies./edited by Emery AEH Oxford University Press 2001: Bushby KMD, Beckmann JS. The 105th ENMC sponsored workshop: Pathogenesis in the nonsarcoglycan limb-girdle muscular dystrophies, Naarden, April 12-14,

30 Harper PS, van Engelen B, Eymard B, Wilcox DE. Motonica Dystrophy; present management, future therapy. Oxford 2004 Vanier TM. Dystrophia myotonica in childhood. Br Med J 1960 ; 2 : Dystrofia myotonika Også kalt Dystropia Myotonica Congenita (DMC), Myotonic Dystrophy og Steinerts sykdom. Tilhører gruppen nevromuskulære sykdommer. Dystrofia myotonika er en muskelsykdom lokalisert til tverrstripet muskelvev med preg av skade på muskelfibrene og muskelsvinn. I tilegg til muskelsvakhet og økt fysisk trettbarhet, er det vanskelig for en kontrahert muskel å slappe av igjen, for eksempel etter et håndtrykk eller når øyelokkene har vært knepet igjen. Dette har gitt betegnelsen myotoni. I en del familier forekommer en medfødt, alvorlig form og i 1991 skilte man ut en barndomstype av sykdommen. Alle har samme genfeil og omtales felles under forkortelsen DM1, men inndeling i medfødt form og barndomstype har stor betydning for forståelse av sykdommens arvelighet og kunnskap om sykdomsforløp. (DM2 forekommer bare i voksen alder, med muskelsvakhet først og fremst i kroppsnære muskelgrupper og med betydelige muskelsmerter er langt sjeldnere og omtales ikke videre her.) I Vest-Sverige har en stor epidemiologisk undersøkelse vist en forekomst av DM1 på én pr og av DM2 på en to pr Sykdommen skyldes en mutasjon i et gen på kromosom 19. DM er en autosomalt dominant arvelig sykdom med tendens til forverring fra en generasjon til neste. Dystrofia myotonika er en systemsykdom. Den er ofte karakterisert ved symptomer og tegn allerede i fosterlivet. I nyfødtperioden registreres uttalt slapphet (hypotoni) og av og til klumpføtter eller andre feilstillinger i leddene, som kan ha nedsatt bevegelighet (kontraktur). Pustevansker og manglende sugeevne kan rask medføre risiko for vitale funksjoner med oksygenmangel og ernæringssvikt som resultat. Lungeumodenhet og feilsvelging kan bidra til dette. Barnet vil ofte ligge i froskestilling, ha en litt spesiell trekantet munn og ansiktet virker slapt og mimikkfattig. Det kan være medfødt hofteskred. Puste- og ernæringsvansker kan nødvendiggjøre intensivbehandling med respiratorstøtte. Hvis barnet kommer gjennom nyfødtperioden, kommer det som regel en bedring av muskelkraften til opp i skolealder, men nesten alle har forsinket motorisk utvikling og 75 prosent har utviklingshemning (IQ<70). Denne ser ut til å være til stede fra starten og statisk opp igjennom barndommen. I småbarnsalder hadde halvparten av dem med barndomsformen noe svak eller klossete motorikk med lett forsinket gangutvikling, tendens til å snuble og falle og vansker med å løpe. Kombinasjonen av lærevansker, kronisk tretthet og initiativløshet, manglende tiltakslyst, konsentrasjonsvansker, mage tarm plager og lite kontakt med jevnaldrende var et stort problem for hele familien. Den enkleste måten å nærme seg diagnosen ved mistanke i nyfødtperioden eller i barndommen er å se på morens ansiktsmotorikk og undersøke hennes håndtrykk for myotoni. Bare et fåtall av mødrene mangler tegn på sykdommen. EMG av mor vil bekrefte diagnosen, men kommer først langt senere hos barnet. Senere er klinisk nevrologisk undersøkelse det viktigste redskapet for diagnose, fulgt opp av supplerende laboratorieundersøkelser og gentest. Ved mistanke bør både barn og foreldre tilbys klinisk nevrologisk undersøkelse og DNA-test. Hos voksne kan DM1 variere fra helt bagatellmessige tegn som oppdages tilfeldig eller ved en familieutredning (grå stær, fotfeilstillinger, balanseusikkerhet og gangbesvær) til alle grader av kronisk tretthet, hukommelsesproblemer og innprentningsvansker, i en del tifeller fremadskridende og kombinert med søvnforstyrrelser/dagsøvn. Samtidig kan det være påfallende initiativløshet, sløvhet og manglende lyst til å snakke om symptomer og plager. Varierende muskelsmerter er også vanlig. Man forsker på i hvilken grad psykiske vansker er spesifikke for DM eller mer sekundære til de store påkjenningene ved de mer alvorlige formene av sykdommen. Kroniske mageplager med diaré (eventuelt vekslende med forstoppelse og smerter) og/eller akutte knipsmerter kan medføre langvarige og omfattende utredninger uten at man forstår sammenhengen eller kommer frem til noen diagnose. Hjerteuregelmessigheter og økt risiko for plutselig hjerteflimmer gjør det nødvendig med undersøkelse og oppfølging hos hjertespesialist. Stoffskifteforstyrrelser er heller ikke uvanlig og kan kreve spesielle utredninger og tiltak. Det finnes pr i dag ingen helbredende behandling, men mange symptomlindrende tiltak kan være aktuelle ved de alvorlige formene. Medikamenter kan hjelpe på myotonien og bedre oppmerksomhetsfunksjoner og søvnmønster. Man tester for tiden ut medisiner for mageplagene og hjerteuregelmessighetene. Visse medikamenter kan ha en ugunstig virkning på pust og hjertefunksjon. Narkose vil kunne medføre øket risiko for komplikasjoner og generelt skal man være svært tilbakeholdende med inngrep som krever full bedøvelse. Det er hensiktsmessig å ha med seg et informasjonsskriv som opplyser om disse forholdene. Forebyggende tiltak og beredskapsplaner bør sammenfattes med en individuell plan (IP) og sikre en planmessig oppfølging. Et skandinavisk oppfølgingsprogram med anbefalinger (referanseprogram) er nylig fremlagt. 30

31 Emery-Dreyfuss muskeldystrofi Tilhører gruppen nevromuskulære sykdommer. Emery-Dreyfuss muskeldystrofi (EMD) er en av flere arvelige muskeldystrofier som arves via kvinner, men bare rammer gutter, Den viser seg ved en relativ lett svekkelse av muskulaturen i lemmene med tendens til stive ledd (kontrakturer) og ofte hjerteaffeksjon (cardiomyopati). Tilstanden er meget sjelden. I Danmark anslår man at det er mindre enn ti tilfeller og høyst ett nytt tilfelle pr år. Vi har ingen tall for forekomst av EMD i Norge eller Norden for øvrig. Genfeilen er lokalisert til Xq28. Det ser ut til å foreligge forskjellige typer mutasjon (genetisk heterogenitet). Sykdommen arves X-bundet, det vil si kjønnsbundet fra mor til sønn. Døtre kan bli bærere og føre genfeilen videre til sine barn. Sykdommen debuterer oftest i tenårene eller senere men kan vise seg allerede hos barn. Tendens til å gå på tå på grunn av korte, stramme leggmuskler eller stivhet i nakke/rygg kan være de første og eneste symptomer. Kontrakturer i ankler, albuer og fingre blir etter hvert vanlig. Muskelsvakheten er lokalisert til skuldre/overarmer og resulterer ofte i «hulbryst» Leggmuskler blir ofte svært tynne på grunn av tydelig svinn (atrofi). Lærevansker er relativt vanlig (i motsetning til ved Beckers muskeldystrofi, som tilstanden kan forveksles med). Hjerteaffeksjon (kardiomyopati) viser seg sjelden før 20-årsalder, men kan debutere med besvimelse (synkope), en livstruende forstyrrelse i pulsen (hjertearytmi) eller svekkelse av forkammerveggen i hjertet (atrieparalyse). En 24-timers registrering av hjerteaksjonen (EKG) kan fange opp tendenser til dette før 20- årsalderen, slik at man kan være forberedt og eventuelt legge inn elektrostimulator til hjertet (pacemaker). Pustevansker på grunn av stiv rygg og svekket mellomgulvsmuskel kan medføre surstoffmangel, spesielt om natten. Dette kan medføre søvnvansker, konsentrasjonsvansker og tretthet på dagtid og morgenhodepine. Diagnostisering Diagnosen stilles ved en undersøkelse av luftskifte i blod og utåndingsluft (polysomnografi med måling av oksygenmetning i blodet, eventuelt utskillelse av karbondioksyd, pustefrekvens og EKG-registrering), som regel foretatt ved innleggelse i ett to døgn i et søvnlaboratorium. Nedsatt åndedrett og svak hosteevne kan også disponere for lungebetennelse. Det finnes ingen gentest som kan fastslå tilstanden, men genfeilen på Xq28 kan undersøkes for med histokjemi. Det finnes pr i dag ingen helbredende behandling. Det er derfor av stor betydning at mennesker med muskelsykdommer følges opp i livsløpsperspektiv av et kompetent, tverrfaglig team og får utarbeidet beredskapsplaner som del av en individuell plan (IP). Gilhus NE, Rasmussen M, Bindoff L. Muskelsykdommer. I : Nevrologi og nevrokirurgi : fra barn til voksen : undersøkelse, diagnose, behandling. Redigert av Leif Gjerstad, Ola H. Skjeldal, Eirik Helseth. Nesbru, Vett & Viten,

32 Pediatric Neurology: principles and practice / edited by Kenneth F. Swaiman, Stephen Ashwall S. 3. ed. St. Louis, Mo : Mosby Cartier L. et al. Neuropsychological and neurophysiological features of Fahr s disease. Revista Medica de Chile (12) : Younes-Mhenni S. et al. Mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes (MELAS) associated with a Fahr disease and cerebellar calcifications : 23(12) : Oliveira JR et al. Genetic heterogeneity in familial idiopathic basal ganglia calcification (Fahr disease). Neurology : 63(11) : Fahrs sykdom Fahrs sykdom er en familiær sykdom i basalgangliene (hjernekjerner, nervenettverk sentralt i storhjernen) med forkalkninger. Den ble beskrevet i 1930 som en arvelig sykdom med kalkavleiringer i blodårene i visse hjernekjerner. Sykdommen er svært sjelden. Vi kjenner pr 2007 ikke til noen diagnostiserte tilfeller i Norge. og arvelighet Tilstanden er arvelig, men arvegangen er ikke avklart. Sykdommen debuterer som regel først i årsalder, men kan begynne allerede i barneårene. Den viser seg ved gradvis innsettende tap av ferdigheter, spesielt på de intellektuelle/kognitive områdene (konsentrasjonsevne, hukommelse og liknende). Motoriske vansker med ufrivillige bevegelser og spastisk stivhet (stivhetshemning) er en del av sykdomsbildet. Sykdommen kan være komplisert av forstyrrelser i biskjoldbukskjertlene (hypoparathyreoidisme). Det finnes ingen enkelt gentest som kan bekrefte mistanken. Mistanke om sykdommen kan fanges opp hos barnelege eller nevrolog under utredning av personer med fremadskridende, nevrologiske symptomer og tegn på affeksjon av basalgangliene. Sykdommen kan forveksles med andre sykdommer med stivhet og ufrivillige bevegelser forårsaket av forstyrrelser i basalgangliene, for eksempel Cockaynes sykdom. Det finnes pr i dag ingen helbredende behandling av sykdommen. Symptomlindrende behandling og støttetiltak er imidlertid viktig. 32

33 Fascio-scapulo-humeral muskeldystrofi (FSHD) Tilhører gruppen nevromuskulære sykdommer. Fascio-scapulo-humeral muskeldystrofi (FSHD eller FSHMD) er som de andre muskeldystrofiene en arvelig, fremadskridende muskelsvinnsykdom med gradvis ødeleggelse av det normale muskelvevet, som erstattes med fett og bindevev. Tilstanden blir ofte beskrevet sammen med limb-girdle muskeldystrofi (LGMD). FSHD er den tredje hyppigste muskeldystrofien etter Duchennes muskeldystrofi (DMD) og dystrofia myotonika (DM) og finnes hos én pr Tilstanden skyldes som regel en kombinert genfeil (delesjon) i kromosom 4q35 og 10q26. Sykdommen arves autosomalt dominant. Den av foreldrene som bærer sykdommen har ofte svake ansiktsmuskler (mimikkfattighet). Vedkommende (som regel moren) kan ha feilen bare i noen celler (mosaikktilstand) og da være mindre affisert. Tilstanden kan vise stor variasjon, også innen samme familie. Den er ofte relativt mild og langsomt progredierende. Mye tyder på at sykdommen ikke bare er lokalisert i muskelvevet, men også har med nervefunksjonen til musklene å gjøre. Den rammer som navnet sier først og fremst muskler i ansikt, skuldre og overarmer. Sykdommen viser seg først sent i barneårene eller i ung voksen alder og kan være ledsaget av falskt tykke muskler (pseudohypertrofi, spesielt i leggene) eller tvert om tynne (atrofiske) muskler. Utbredelsen kan være asymmetrisk. Øyemusklene er ofte rammet med øyemotoriske forstyrrelser og/eller hengende øyelokk (ptose). Andre kan ha vansker med å knipe igjen øynene og sover med åpne øyne. Hos de få som debuterer tidlig i barneårene (infantil form) er det vanlig med synstap på grunn av forandringer i netthinnen (retinitis pigmentosa) og blodkarene i øyet (retinale telangiectasier). Hos mer enn 60 prosent er også hørselsnerven svekket. En del har lærevansker eller lettere generell utviklingshemning. Diagnostisering Gradvis svekkelse av ansikts- og skuldermuskler med nedsatt kraft også i overarmene er typisk og har gitt sykdommen navn. En vevsprøve (muskelbiopsi) kan vise dystrofiske eller inflammatoriske forandringer og til og med tegn på forsinket signaloverføring i nervene (nevrogene forandringer). Forandringene er ofte små sammenlignet med funksjonssvikten. Muskelenzymet kreatinkinase målt som CK-verdiene i blodprøver kan være lite forhøyet, men sier ikke noe om prognosen. En gentest med pfr-1-probe kan fange opp DNAskader assosiert med FSHD. Det kliniske forløpet og graden av funksjonstap kan være svært varierende, også ved samme genfeil. I en oppfølgingsstudie ble 20 prosent avhengige av rullestol ved 40 år. (NB: Uttrykksfattig og slapt ansikt kan forveksles med blant annet dystrofia myotonika og Möbius syndrom. Det er også mulig å forveksle tilstanden med andre nevrologiske sykdommer som myasthenia gravis, mitokondriemyopati eller medfødte myopatier.) Det finnes pr i dag ingen helbredende behandling for tilstanden. Det er likevel viktig med medisinsk oppfølging og tiltak som kan redusere risikoen for komplikasjoner og senskader og lette hverdagen med sikte på optimal livskvalitet. Gilhus NE, Rasmussen M, Bindoff L. Muskelsykdommer. I: Nevrologi og nevrokirurgi : fra barn til voksen: undersøkelse, diagnose, behandling / redigert av Leif Gjerstad. Ola H. Skjeldal, Eirik Helseth. Nesbru, Vett & Viten, Dubowitz V. Muscle disorders in childhood 2 ed. London, WB Saunders,

34 Hagerman RJ. Fragile x syndrome. I : Management in genetic syndromes / edited by Suzanne B. Cassidy, Judith E. Allanson 2nd. ed. Hoboken : Wiley- Liss, Hagerman PJ, Hagerman RJ. The Fragile x Premutation : A Maturing Perspective. Am J Hum Genet (5) : Philofsky A et al. Linguistic and Cognitive Functioning and Autism Symptoms in Young Children With Fragile X Syndrome. Am J Ment Ret (3) : Hagerman PJ & al. A cerebellar tremor/ataxia syndrome among fragile x premutation carriers. Cytogenet Genome Res 2003 ; 100 : Fragilt X syndrom Fragilt X syndrom (FXS) er den hyppigste arvelige form for utviklingshemning. Fragilt betyr skjørt eller skrøpelig. Syndromet har fått navn etter hvordan X-kromosomet i noen tilfeller fremstilles i mikroskop. Tilstanden finnes hos en pr gutter og noe sjeldnere hos jenter. Hvert år fødes det seks til sju gutter med FXS i Norge. En av 260 kvinner og en av 900 menn er bærere av arveanlegget. Undersøkelser viser at også disse kan ha symptomer. Ved FXS mangler Fragilt X Mental Retardation Protein (FMRP), som er et viktig byggestoff i hjernen som blant annet virker på funksjonen som forbinder nerver med hverandre. Genfeilen arter seg ved at en sekvens av arvestoffet (CGG) på enden av FMR1-genet gjentas unormalt mange ganger. Ved fullmutasjon finnes det over 200 slike gjentakelser (over fire ganger høyere enn øvre normal). Kvinner og menn med mellom gjentakelser av CGG blir arvebærere uten selv å ha syndromet. Sannsynligheten for at mødre som er anleggsbærere skal få barn som enten blir bærere eller får syndromet er 50 prosent i hvert svangerskap. Dersom det er far som har premutasjon, vil han videreføre premutasjonen til alle sine døtre, mens sønner verken blir bærere eller får syndromet. Hos personer med fullmutasjon er det alltid moren som er anleggsbærer. En del fysiske særtrekk kan være tilstede hos personer med FXS fra fødselen. Trekkene blir tydeligere i pubertet og voksenalder. Typiske trekk er langt, smalt ansikt med lavtsittende og noe utstående ører, litt stort hode, høy, smal gane, synsvansker (skjeling og/eller nystagmus), dårlig utviklet bindevev som gir muskulær slapphet og overstrekkbare ledd, samt kroniske mellomøreinfeksjoner med væske i mellomøret og nedsatt hørsel. Mange har en spesiell, men ofte ufarlig klaffefeil i hjertet (mitralklaffeprolaps). Store testikler hos unge og voksne menn er særlig kjennetegnende for syndromet. Den motoriske utviklingen er forsinket og de fleste sitter, står og går noe senere enn forventet. De er gjerne slappe i kroppen og mange har dårlig kroppsfølelse, balanse-, koordinasjons- og finmotoriske vansker. Barn med FXS er sårbare for sansepåvirkning og kan unngå blikkontakt, være avvisende overfor hudkontakt og bli urolige/overstimulert i forhold til syns- og lydinntrykk. Språket er som regel forsinket og preget av gjentakelser av ord, fraser og faste utsagn. Under samtaler har mange vansker med å følge temaet. Samlet sett har mange såkalte autistiske trekk og autisme finnes beskrevet hos opptil 25 prosent. Hyperaktivitet og kort oppmerksomhetsspenn ses hos opptil 80 prosent av guttene og 35 prosent av jentene. Engstelse og uro kan gjøre at de biter seg på hender eller fingre, eller skader seg på annen måte. Dårlig impulskontroll/lav frustrasjonsterskel og kommunikasjonsvansker kan resultere i hyppige raseriutbrudd. Evnen til samhandling og samlek med andre kan være dårlig. De forstår ikke alltid årsak/virkning-forhold, ser ikke konsekvenser av egne handlinger og følger spilleregler dårlig. I ungdomsalder blir konsentrasjonsvanskene mindre åpenbare, mens de sosiale og språklige ferdigheter i liten grad endres. Psykiatrisk komorbiditet kan ofte forklares ut fra sensorisk sårbarhet. Jenter er som regel mindre fysisk affisert enn gutter, ettersom deres to x-kromosomer delvis beskytter for diagnosens symptomer. Likevel har over halvparten med fullmutasjon læremessige vansker med et utviklingsnivå mellom nedre del av normalområdet og lettere utviklingshemning. Mange har også vansker med å planlegge og organisere dagliglivet. Diagnosen bekreftes ved påvisning av selve genfeilen i en blodprøve (DNA-prøve). Friske slektninger skal ha genetisk veiledning før de kan bli testet. Genetisk veiledning og slektsutredning tilbys ved universitetssykehusene. Deler av atferden skyldes sterk reaksjon på sansepåvirkning. Et sentralt tiltak blir derfor skjerming mot dette. Kontinuitet av tiltak på ulike arenaer og over tid er viktig, og tilpasningene følger ofte barnet opp i voksen alder. Læringssituasjonen bør ta høyde for at barn med FXS lærer bedre gjennom synet enn gjennom hørselen. Noen trenger kontakt med fysioterapeut fra tidlig spedbarnsalder. Kommunikasjon ved hjelp av tegn-til-tale bør begynne så tidlig som mulig. med sentralstimulerende midler kan bedre konsentrasjonsvansker og hyperaktivitet hos noen. De fleste menn med FXS syndrom (og noen få kvinner) vil ha behov for spesielt tilrettelagt boform. De aller fleste vil kunne arbeide innenfor en tilrettelagt arbeidsplass. 34

35 Fremadskridende, nevrologiske sykdommer Også kalt nevrometabolske eller nevrodegenerative sykdommer Gruppen består først og fremst av medfødte, arvelige stoffskiftesykdommer som kan ramme hjernen allerede fra barneårene. Det er beskrevet over 500 ulike slike sykdommer. Noen av disse tilstandene er omtalt separat i Frambukatalogen og/eller på De fleste av sykdommene er meget sjeldne og forekommer eventuelt bare i enkelte familier i Norge. Nevrodegenerative sykdommer kan inndeles på ulike vis, for eksempel i to hovedgrupper hvor den ene gruppen skyldes forstyrrelser i stoffskiftet som har med små molekyler å gjøre (aminosyrer, organiske syrer, enkle sukkertyper), mens den andre gruppen skyldes stoffskifteproblemer som har med større molekyler å gjøre (glykogen, glykoproteiner, fettstoffer, mukopolysakkarider). Felles for begge gruppene er at en feil på arvestoffet er den underliggende sykdomsårsak. De aller fleste tilstander arves autosomalt recessivt. Noen få har x-bundet arvegang. Nevrometabolske sykdommer gir seg til kjenne først og fremst gjennom uspesifikke symptomer og tegn som mistrivsel, dårlig tilvekst, brekninger, epilepsi osv. Dette kan forsinke diagnostiseringsprosessen. Det er stor variasjon i hvordan en gitt sykdom arter seg fra person til person. Stopp i utvikling eller tap av tidligere ervervede ferdigheter er tegn på en nevrodegenerativ tilstand og krever ofte omfattende medisinsk utredning. Slektshistorien kan gi en pekepinn i retning av nevrometabolsk sykdom. Forsinket psykomotorisk utvikling og unormale nevrologiske funn som ustøhet, avvikende øyebevegelser, lav eller økt muskelspenst og liknende kan høre med til sykdomsbildet. Hos eldre barn kan tap av synsfunksjon, avtakende skolefaglig prestasjoner og økende atferdsvansker være aktuelle sykdomstegn. Noen av tilstandene gir seg til kjenne som mer akutte, eventuelt dramatisk forløpende sykdomsepisoder i forbindelse med relativt vanlige ekstra påkjenninger som infeksjoner i luftveier eller mage-/tarmkanal. Det viktigste diagnostiske redskapet er sykehistorien. En spesifikk diagnose kan være viktig på grunn av behandlingsmuligheter (som ved PKU eller glutarsyruri type 1) og fordi den om ønskelig gir mulighet for fosterdiagnostikk (som ved MPSsykdommene, der noen også kan tilbys spesifikk behandling, hvis den kan settes tidlig inn). En spesifikk diagnose er også det beste utgangspunktet for beregning av gjentakelsesrisiko ved senere svangerskap. Noen opplever det å få stilt en spesifikk diagnose som positivt fordi de får et slags svar, trygghet eller ro. Dessuten medfører en spesifikk diagnose økt informasjonstilgang og muligheter for kontakt med familier med barn med samme sykdom. I mange tilfeller kan likevel ikke en spesifikk diagnose stilles til tross for omfattende utredning. For en del nevrometabolske tilstander (trolig rundt 100) foreligger det i dag behandling som forhindrer eller bremser selve sykdomsprosessen. For det resterende flertallet av sykdommer har vi bare støttende og lindrende behandling. På grunn av problemenes sammensatte og økende karakter, er familiene spesielt avhengige av at personer i hjelpeapparatet klarer å samarbeide på tvers av fag- og etatsgrenser, og at man har et livsløpsperspektiv. Individuelle planer (IP) er et viktig redskap som familier med slike diagnoser har rett til å få utarbeidet. Nevrologi og Nevrokirurgi : Fra barn til voksen : undersøkelse, diagnose, behandling. / Redigert av Leif Gjerstad, Ola H. Skjeldal, Eirik Helseth. Nesbru, Vett & Viten,

36 Nevrologi fra barn til voksen : fra barn til voksen : undersøkelse, diagnose, behandling / redigert av Leif Gjerstad, Ola H. Skjeldal, Eirik Helseth. 4. utg. Nesbru, Vett & Viten, Pediatric Neurology : principles and practice / edited by Kenneth F. Swaiman, Stephen Ashwal 3th ed. St. Louis, Mo. : Mosby, Delatycki MB et al. A clinical and genetic study of Friedreich ataxia in an Australian population. American Journal of Medical Genetics 1999, 87 (2) : Tallaksen CME og Dietrichs E. Genetikk ved bevegelsesforstyrrelser. Tidsskrift for den Norske Lægeforening 2004 ; 124 (17) : Pandolfo M. Friedreich ataxia. Semin Pediatr Neurol Sep ; 10(3) : Chakravarty A. Friedreich s ataxia yesterday, today and tomorrow. Neurology India 2003, 51 (2) : Friedreichs ataksi (FRDA) Tilhører gruppen nevromuskulære sykdommer. Friedreichs ataksi (FRDA) er en arvelig fremadskridende(nevrodegenerativ) sykdom i nervesystemet som rammer både sentralnervesystemet (lillehjernen, sentrale hjernekjerner og ryggmargens lange baner) og nervene herfra ut til kroppens muskler og sanseorganer (perifere nerver). Den ble beskrevet første gang av Dr. Nikolaus Friedreich i Ataksi er en medisinsk/nevrologisk betegnelse for forstyrrelser i balanse og koordinasjon av bevegelser med tendens til ustøhet, bredsporet gange, «skjelving» av spesielt hender og fingre ved forsøk på presise bevegelser (intensjonsataksi) og rykkvise bevegelser av øynene (nystagmus og/eller hakkete øyebevegelser, sakkader). Ataksi skyldes ofte forstyrrelser i lillehjernens funksjon eller i storhjernens nervekjerner og baner som skal bidra til samordning og styring av bevegelser. Talefunksjon, syn og hørsel kan bli affisert. Også hjertet kan være rammet og det er øket forekomst av sukkersyke. Sykdommen er sjelden, men er den hyppigst beskrevne form for autosomalt recessiv arvelig ataksi. Ca. en to pr personer (prevalenstall) har ifølge tidligere beregninger FRDA, det vil si rundt i Norge, men nyere beregninger antyder så mange som 1: Likevel kjenner vi bare til ca 35 tilfeller. Sykdommen skyldes en arvelig feil i genet FRDA på kromosom nr.9 (9q13 q21.2). Genfeilen består i 98 prosent av et unormalt øket antall «bokstavkombinasjoner» i kjeden av arvestoff DNA (trinukleotid-repeats). Dette medfører at proteinet «frataxin», som bl.a. er viktig for normal funksjon i cellens små kraftverk, mitokondriene, ikke dannes i normale mengder. Funksjonen til dette protein er fremdeles ukjent, men det inngår i mange andre organfunksjoner enn nervesystemets. Arvegangen er autosomal recessiv, det vil si at genfeilen må arves i fra begge foreldrene for at sykdommen skal utvikles. Når begge foreldrene har genfeilen, er det 25 prosent risiko for at barnet skal få sykdommen og 50 prosent for at det skal være bærer av genfeilen. Smygende balanseproblemer og gangvansker i ulent terreng eller dårlig lys er ofte begynnelsen. Vanlig debutalder er 8 15 år, men sykdommen er beskrevet hos barn helt ned i toårsalder. Andre har tilsynelatende først fått symptomer i 20-årene eller til og med først etter 40-årsalder. Gradvis utvikling av ryggskjevhet (skoliose) og feilstilling i føttene (hulfot og spissfotsstilling) med svekkelse av reflekser på bena er typiske tegn, men også hjertesymptomer kan lede til diagnosen. Dårlig koordinerte bevegelser av hender og fingre med skjelving (tremor) kommer etter hvert. Andre typer ufrivillige bevegelser med plutselige rykk i hender, armer, ansikt eller andre kroppsdeler er også beskrevet. Utydelig eller hakkete tale kan medføre kommunikasjonsvansker. Muskelsvakhet med svinn av muskelvev og tap av enkelte sansekvaliteter (vibrasjonssans og leddstillingssans) er typisk for perifer nevropati og kan måles ved nevrofysiologiske undersøkelser. Det er spesielt sansenervenes nervetråder som rammes. Også nervebaner til og fra indre organer og blodkarsystem (autonome nerver) kan rammes og sammen med ev. hjerteaffeksjon (cardiomyopati) gi kretsløpsforstyrrelser med blant annet kalde hender og føtter og tegn på hjertesvikt. Sukkersyke er ikke uvanlig. Svekkelse av synsnerven kan etter hvert medføre lett nedsatt syn og også hørselen kan rammes.. Forløpet er varierende også hva angår levetid. Over halvparten blir avhengig av rullestol fra tenårene. Pustevansker på grunn av økende ryggskjevhet eller hjertesvikt er de viktigste årsaker til redusert levealder. Gjennomsnittlig levealder pr 2007 er 36 år. Kombinasjon av fremadskridende ataksi før 10 ( 25)-årsalder og tegn på nedsatt nerveledning gir grunn til sterk mistanke om diagnosen. En gentest kan vise om en person er bærer av genfeilen eller ikke. Funksjonsundersøkelser viser avvikende sukkerstoffskifte i nervesystemet. Hjertemuskelskader kan komme relativt tidlig og kan avsløres med EKG og ultralyd/røntgenbilder av hjertet (ekkokardiografi). Det finnes pr i dag ingen helbredende behandling for tilstanden, selv om studier er i gang og noen kliniske resultater har blitt publisert. Det er imidlertid viktig å sette inn behandling og tiltak som kan forebygge komplikasjoner og minske plager og ulemper. med antioksidanter i form av legemidlet Idebedone anbefales til barn. Dette har vist seg å kunne hindre utviklingen av kardiomyopati hos disse, men dessverre ikke å forebygge eller lindre andre tegn på sykdommen. For voksne er det bare aktuelt å behandle hvis man påviser hjertemuskelaffeksjon, og virkningen er mer usikker. 36

37 Glutarsyreuri type 1 Også kalt glutarsyreemi. Glutarsyreuri/glutarsyreemi type 1 (GA 1) er en medfødt, arvelig stoffskiftesykdom som skyldes mangel på enzymet Glutaryl-CoA-dehydrogenase. Dette er nødvendig for å bryte ned aminosyrer som inngår i mange proteiner som vi trenger og spiser. Når ikke nedbrytningen skjer, hopes det opp glutarsyre i cellene. Dette skader spesielt sentrale nervenettverk i storhjernen og deler av den hvite substans. Glutarsyreuri/ glutarsyreemi type II er svært sjelden og har en mer omfattende enzymsvikt og et mer dramatisk forløp allerede i nyfødthetsperioden. Denne typen omtales ikke her. Man har anslått hyppigheten til opp mot én pr I Norge kjenner vi pr 2007 bare til rundt ti personer med sykdommen. I Norden kjenner vi til 28 tilfeller av GA1. Sykdommen skyldes en defekt (genmutasjon). Feilen arves autosomalt recessivt. Barna er ofte født med relativt store hoder som kan vokse for raskt, men ser ellers normale ut fra fødselen. Sykdommen viser seg som regel i tidlig barnealder og debuterer ofte med alvorlige symptomer og nevrologiske tegn på hjerneskade i forbindelse med en tilsynelatende alminnelig infeksjonssykdom, for eksempel en forkjølelse. Barnet blir plutselig svært slapt med oppkast, inntørking og ufrivillige bevegelser i kropp og lemmer og kan mistenkes for å ha hjernebetennelse. Mange har imidlertid vist små og uspesifikke tegn på avvik tidligere (spisevansker, slapphet med svak hodekontroll, noe forsinket utvikling). Andre ganger kan sykdommen utvikle seg mer gradvis med en avvikende og forsinket motorisk utvikling preget av dårlig balanse og koordinasjon av bevegelser, gradvis tap av ferdigheter og perioder med raske, uforutsigbare, ufrivillige muskelrykninger og/eller langsommere, mer vridende bevegelser som etter hvert preger stadig mer av barnets hverdag og hemmer viljestyrte bevegelser, spising, tale osv. Den mentale utvikling kan være normal eller bare i mindre grad hemmet, men ufrivillige bevegelser og vanskeliggjort tale kan hemme barnets uttrykksevne og muligheter for normal kommunikasjon. Lærevansker må forventes og den sosiale integrasjonen av barnet trenger betydelig omtanke og planlegging. Noen har spesielle vansker med øyekontakt og fokusert oppmerksomhet og viser sterkt svingende humør. Oppfølgingsundersøkelser tyder på at den primære skaden verken forverres eller bedres over tid uansett behandling. Forventet levealder synes redusert, men med stor variasjon. Diagnosen stilles vanligvis gjennom undersøkelse av en urinprøve når mistanken om sykdommen er vekket eller alvorlige symptomer uten rimelig annen forklaring tyder på en metabolsk krise i utviklingen. Sykdommen kan i starten forveksles blant annet med hjernebetennelse, som må utelukkes ved prøver av blant annet ryggmargsvesken. Det finnes pr i dag ingen helbredende behandling for tilstanden, men det forskes i muligheter for å tilføre det manglende enzymet eller erstatningsgener. Ubehandlet kan sykdommen være dødelig i tidlig barnealder etter én eller flere kriser, men dersom adekvat behandling settes inn tidlig, kan ytterligere skader begrenses (for eksempel der sykdommen er kjent og undersøkt for i familien). Dette forutsetter nøye oppfølging av spesialkyndig team med barnelege, laboratorieservice og ernæringsfysiolog som viktigste støttespillere i tilegg til oppfølgingstiltak i kommunen. Stoffskiftekriser kan oppstå når som helst i livet og kreve innleggelse og intensivbehandling. Beredskapsplaner er derfor viktige og bør finnes lett tilgjengelige. Risikoen for metabolsk krise avtar i oppveksten og med tiden kan man muligens gå ned noe på diettkravene uten risiko for tilbakefall. Nevrologi, fra barn til voksen : fra barn til voksen : undersøkelse, diagnose,behandling / redigert av Leif Gjerstad, Ola H. Skjeldal og Eirik Helseth 4 utg. Nesbru, Vett & Viten, Pediatric neurology : principles & practice / Kenneth F. Swaiman, Stephen Ashwal S.3 ed. St. Louis, Mo.: Mosby, Baric I, Zschcke J, Christensen E et al. Diagnosis and management of glutaric aciduria type I; J. Inher. Meta. Dis.21(4)1998: Kyllerman M, Skjeldal O,Christensen E, Hagberg G, Holme E, Lönnquist T et al. Long time follow-up, neurological outcome and survival rate in 28 Nordic patients with glutaric aciduria type 1. Eur Journ Paed Neurol (2004) 8 (3):

38 Gordon N. Pantothenate kinase-associated neurodegeneration (Hallervorden-Spatz syndrome). European Journal of Pediatric Neurology 2002, 6 (5) : Hallervorden-Spatz sykdom Også kalt panthothenate-kinase-assosiert nevrodegenerativ sykdom (PKAN). Hallervorden-Spatz sykdom fikk navn etter de to legene som beskrev sykdommen i På grunn av deres senere engasjement i Nazi- Tysklands eutanasi-programmer er det sterke etiske grunner for å erstatte navnebetegnelsen med en forkortelse for den biokjemiske forstyrrelsen vi nå vet er årsak til sykdommen, nemlig panthothenate kinase-assosiert nevrodegenerativ sykdom (PKAN). Sykdommen infantil nevroaxonal dystrofi (Seitelbergers sykdom) har vært oppfattet som en variant av PKAN, men er antagelig en egen sykdom. Sykdommen er svært sjelden. Vi kjenner kun noen få tilfeller i Norge. Sykdommen skyldes en genfeil på genet PANK2 på kromosom 20, og medfører svikt i dannelsen av proteinet pantothenate-kinase, som er nødvendig for dannelsen av koenzym-a fra vitamin B5 (Pantothenate). Proteindefekten medfører forstyrrelser i stoffskiftet i cellene. Dette fører igjen til opphopning av aminosyren cystein og jern i noen av hjernekjernene. Dette gir oksydativt stress som skader hjernevevet. Genfeilen arves autosomalt recessivt (vikende), men opptrer som regel uten kjente tilfeller i slekten og kan skyldes spontane endringer (mutasjoner) i genet. Sykdommen viser stor variasjon i debuttidspunkt og sykdomsutvikling. Den starter som regel i tidlig barnealder med forsinket motorisk og språklig utvikling. Gangen og håndbevegelsene endres i avvikende retning og etter hvert (tre seksårsalder) opptrer det ufrivillige rykkvise og slangeaktige dyskinetiske bevegelser. Barnet inntar forvridde stillinger og talen blir vanskelig å forstå. Mer omfattende språkforstyrrelser og lærevansker kommer til, synet rammes (netthinne og synsnerve) og barnet kan få epileptiske anfall. Sykdommen kan også starte senere, eventuelt helt opp i voksen alder. Da kan den vise seg ved mindre markerte ufrivillige bevegelser som kan feiltolkes som uvaner eller tics inntil økende lærevansker og mental svikt blir tydelig. Nedsatt syn kan komme gradvis flere år før de øvrige symptomene. Sykdommen tiltar med stadig større grad av funksjonssvikt og pleiebehov. Personer med tilstanden har sterkt avkortet levetid. Det kliniske bildet kan, sammen med undersøkelse av en blodprøve med påvisning av endringer i de røde blodlegemers form, gi sterk mistanke om diagnosen. Magnetskanning av hjernen (MRI) kan vise relativt karakteristiske forandringer. Spesielt er «eye of the tiger»-tegnet (en ringformet kontrast i hjernekjernene) sterkt suspekt på tilstanden allerede før det kliniske bildet viser seg. Også andre mer uspesifikke forandringer kan ses. Musklene kan være berørte og muskelenzymer i blodet kan vise forhøyede verdier. I slike tilfeller kan en vevsprøve tatt av en muskel vise spesielle forandringer ved mikroskopi og farging. Gentest for PANK2-mutasjonen er foreløpig bare tilgjengelig på noen få forskningslaboratorier, men kan gi muligheter for fosterdiagnostikk. Det finnes per i dag ingen helbredende eller forebyggende behandling. Mye kan imidlertid gjøres for å lindre plager og hjelpe til å kompensere funksjonssvikt. En tverrfaglig tiltaksplan (individuell plan) er et nyttig redskap for ansvarsgruppearbeidet som er helt nødvendig omkring familier med en slik diagnose. 38

39 Hemiplegi (alternerende) Denne sykdommen viser seg hos barn, som regel med debut i de første to leveårene. Navnet betyr skiftende lammelse av kroppens ene side (først den ene, senere den andre siden). Sykdommen er sjelden, men vi har ingen oversikt over hvor mange med diagnosen i Norge. Det har vært ment at sykdommen er beslektet med migrene, blant annet fordi større barn og voksne med migrenehodepine kan få slike lammelser i forbindelse med hodepineanfall. Sykdommen har også blitt vurdert som en godartet og forbigående sykdom. Imidlertid har nyere undersøkelser vist at de kjemiske forandringene i hjernens kretsløp ikke er de samme som ved migrene, og migrenemidler hjelper ikke. Noe tyder på at sykdommen skyldes forstyrrelser i hjernens energiproduksjon lokalisert til mitokondriene og oppfølgingsundersøkelser tyder på at sykdommen bør oppfattes som en fremadskridende, nevrologisk sykdom som kan medføre betydelig funksjonshemning. En genfeil lokalisert til kromosom nr 19 er funnet assosiert til sykdommen. Hos noen få har flere tilfeller blitt beskrevet i samme familie med tegn på autosomal dominant arv. Sykdommen begynner ofte med anfall av avvikende, urolige øyebevegelser og ufrivillige bevegelser eller rare stillinger i kropp og lemmer. Etter hvert utvikler det seg de typiske anfall av forbigående halvsidig lammelse som kan vare fra minutter til timer eller dager, men som regel forsvinner under søvn. Samtidig kan barnets uvikling gå senere eller gå tilbake en periode. I sykdommens tredje fase kan det skje en utviklingsforsinkelse, både motorisk og mentalt, og halvsidig lammelse eller andre nevrologiske symptomer kan bli mer permanente. Diagnostisering Riktig diagnose avhenger av sykdomsbeskrivelsen fra de pårørende og en klinisk-nevrologisk undersøkelse, helst både under en anfallsepisode og i en symptomfri periode. Den eneste behandling som hittil har vist seg nyttig er legemiddelet Flunaraizine, som reduserer anfallshyppighet, anfallenes alvorlighetsgrad og varighet. Det ser også ut til at slik behandling til en viss grad kan forebygge progresjon og senskader. Mikati MA, Kramer U, Zupane ML, Shanahan RJ. Alternating hemiplegia ofl childhood : clinical manifestations and long term outcome. Pediatric Neurolog ; 23(2) : Pfund Z ete al. Afpha(11C)methyl- Ltyptophan positron emission tomography in patients with alternating hemiplegia of childhood. J Child Neurol ; 17(4) : Sasaki M, Sakuragawa N, Osawa M. Long term effect of flunarizine on patietns with alternating hemiplegia of childhood in Japan. Brain Dev ; 23 39

40 Heriditær spastisk paraplegi Nevrologi fra barn til voksen : fra barn til voksen : undersøkelse, diagnose, behandling / redigert av Leif Gjerstad, Ola H. Skjeldal og Eirik Helseth. 4. ed. Nesbru, Vett & Viten ; Oslo Tallaksen CM, Dietrichs E. Genetikk ved bevegelsesforstyrrelserspinocerebellære lidelser. Tidsskr Nor Lægefor 2004; 124(17) : Mc Dermott CJ et al. Clinical features of hereditary spastic parplegia due to spastin mutation. Neurology 2006 ; 67 : Pediatric Neurology : principles and practice / edited by Kenneth F. Swayman, Stephen Ashwal ; St.Louis, Mo : Mosby, Wilkinson PA et al. A clinical, genetic and biochemical study of SPG7 mutations in hereditary spastic paraplegia. Brain 2004 ; 127 (Pt 5) : Kheerbaui-Reduouani L et al. Hereditary sensory neuropathy with spastic paraplegia. Eur J of Paediatric Neurology 2004, 8 : Bien-Willner R et al. Childhood-onset spastic paraplegia with NIPAL gene mutation. J Chil Neurol 2006 ; 21(11) : Heriditær spastisk paraplegi (HSP) er betegnelse for arvelige, fremadskridende, nevrologiske sykdommer med tegn på funksjonsforstyrrelse både i nerveforgreninger fra ryggmargen og ut til musklene og i sentralnervesystemet (ryggmargen og hjernen). Typisk for sykdommene er en kombinasjon av økende muskelsvakhet og slapphet i bena og feilstilling i føttene (gjerne hulfot og spissfot/hestefot) med samtidig stivhet og økte strekkereflekser. Man skiller gjerne mellom rene former (starter som regel først i voksen alder) og kompliserte former med mer sammensatte nevrologiske funksjonsforstyrrelser (starter som regel i barnealder). Vi har ingen sentral registrering av slike diagnoser og dermed ingen samlet oversikt over forekomst. Tilstanden har antagelig en samlet forekomst (prevalens) i befolkningen på to til fem pr Til nå er det beskrevet mer enn 35 ulike genfeil ved HSP-sykdommene og stadig nye feil (mutasjoner) dukker opp. De vanligste genfeilene er kjent og kan undersøkes for, også i Norge. Dette er avgjørende for presis genetisk veiledning og eventuelt fosterdiagnostikk. Heriditær spastisk paraplegi kan overføres på flere forskjellige måter, og både dominant, kjønnsbundet og vikende (recessiv) arvegang er beskrevet. Vanligst er autosomal dominant arvegang og mer enn ti forskjellige genfeil er assosiert til dette. En av de hyppigste betegnes SPG4 (spastic gait 4). Den utgjør ca 40 prosent av HSP i Norge. Men ikke alle som har slike genfeil vil utvikle sykdommen. Gangvansker, og spesielt tendens til å gå på tå, er ofte første tegn på sykdommen. Manglende følsomhet for smerte, kramper i bena, feilbelastning av føttene med uvanlig slitasje på skotøy, falltendens med ustøhet og ev. forstyrrelse av temperaturregulering eller andre sanseinntrykk kan være en del av bildet. Vannlatingsforstyrrelser med hyppig og påtrengende vannlatingstrang er også vanlig. Sykdomsforløp og grad av funksjonshemning er svært varierende fra individ til individ, også innen samme slekt, slik at dette kun kan vurderes i forbindelse med den enkeltes sykdomshistorie og undersøkelsesresultater. En god sykdomsbeskrivelse og utviklingshistorie (når barnet lærte seg nye ting og når han/hun eventuelt mistet ferdigheter) er et viktig grunnlag for vurdering av undersøkelsesopplegg. En klinisk, nevrologisk undersøkelse der man blant annet ser på balanse og bevegelser og vurderer muskelkraft, koordinasjon, sansefunksjoner og reflekser er alltid grunnlag for videre, supplerende undersøkelser. Der man kjenner til andre i familien med tegn på samme sykdommen er det ofte mulig rask å komme frem til presis diagnose og dermed også ha muligheter for genetisk veiledning. Øyeundersøkelse og hørselsvurdering er en viktig del av den kliniske undersøkelsen. Elektriske undersøkelser av ledningsevnen i perifere nerver og overføring til hjernens nettverk for mottakelse av signaler fra hudoverflaten, fra øyet og fra øret til hjernestammen kan gi viktig tileggsinformasjon. Blodprøver sent til DNA-analyse på egnet laboratorium kan i noen tilfeller gi viktig informasjon om typen og genfeilen som er årsak til sykdommen. Det finnes pr i dag ingen helbredende behandling for tilstanden. Målrettet fysioterapi og trening med veiledning fra terapeuter, som kjenner til disse sykdommene er svært viktige elementer for å holde oppe bevegefunksjoner og kondisjon best mulig, lindre plager og forebygge passivitetsskader. Tøyninger med utstrekking av spastiske muskler ev. kombinert med termiske metoder (kulde eller varme) kan gjøres av pårørende under veiledning fra terapeuter. Tilpasning av fottøy og andre ortopediske tiltak kan være helt nødvendig, blant annet for å unngå belastningsskader og gnagsår. Tilrettelegging av hverdagen (om nødvendig med bruk av hjelpemidler) skjer ofte best i samråd med ergoterapeut. En individuell plan er et godt redskap for optimal oppfølging. 40

41 Hvit substans-sykdommer Også kalt leukodystrofier og white matter diseases/wmd. (Flere av sykdommene i denne gruppen kan også klassifiseres under andre sykdomsgrupper og diagnosenavn, avhengig av hvilke undersøkelser som er foretatt og hvilke andre organ enn selve hjernen som er affisert.) Hvit substans-sykdommer rammer primært nervesystemet, spesielt hjernens fettholdige isolasjonsmateriale myelin. Myelin omgir og isolerer nervetrådene i det sentrale og perifere nervesystem og er en forutsetning for normal, effektiv og raskt overføringen av signaler. Myelin er en dynamisk struktur som lages, brytes ned og bygges opp igjen. Tilgangen på magnetressonansundersøkelser har avslørt en rekke tilstander der denne substansen er affisert på en mer eller mindre karakteristisk måte. Man skiller gjerne mellom ulike sykdommer og utviklingsforstyrrelser i den hvite substans: Sykdommer med unormal nedbrytning/ ødeleggelse av normalt myelin (leukodystrofier). Tilstandene kan i noen tilfeller også være preget av betennelsesreaksjoner. Leukodystrofier kan skyldes stoffskiftefeil/metabolske forstyrrelser med genetisk basis og dermed risiko for arvelig overføring eller helt ukjent forhold. Sykdommer der det dannes for lite myelin eller der myelinet har feil sammensetning (hypomyelinisering). Eksempler på sykdommer som rammer hvit substans er adrenoleukodystrofi (ALD, som regel kalt X- bundet adrenoleukodystrofi) Alexanders sykdom Childhood Ataxia with diffuse Cerebral hypomyelination (CACH syndrome, vanishing white matter disease) Canavans sykdom - globoidcelleleukodystrofi (Krabbes sykdom) - metakromatisk leukodystrofi (MLD) - multippel sklerose - Pelizaeus-Merzbachers sykdom (PMD) (Vi omtaler ikke skader av typen periventrikulære leukomalacier, som skyldes gjennomblødningsforstyrrelser og oksygeneringssvikt i foster- og nyfødthetsperioden.) Vi har ingen oversikt over hyppigheten av hvit substans sykdommer i Norge eller de andre skandinaviske land, fordi de registreres under diagnoser som viser til kjente årsaker eller finnes i den relativt store gruppen fremadskridende nevrologiske sykdommer uten kjent diagnose. Der man har lykkes å finne en årsak, skyldes sykdommene som regel en genfeil som medfører forstyrrelser i produksjon og funksjon av viktige byggematerialer i den hvite substans. Dette kan igjen medføre symptomer og tegn på funksjonsforstyrrelser både i ledningsforbindelser mellom hjernens ulike nettverk og i de lange nerveforbindelsene mellom hjernen og kroppen. Genfeilen som forårsaker sykdommen kan være arvelig, oftest recessiv (vikende). Hvit substanssykdommer har svært forskjellig debutalder og forløp. Motorisk svikt som koordinasjons- og balansevansker (ataksi), vansker å regulere musklenes spenning (hypotoni og spastisitet) og ufrivillige bevegelser (dyskinesier og dystonier) er ofte første tegn på tilstanden. Talevansker, spisevansker og forsinket motorisk utvikling med treghet i bevegelsene er andre hyppige tegn. Også lære- og atferdsvansker kan være en del av bildet og sansedefekter med synseller hørselshemning kan komplisere kommunikasjon og læring. Inntil videre er sykdomshistorie, nevrologisk undersøkelse og billedundersøkelse av hjernen (magnetskanning med MRI eller fmri) helt sentrale for diagnostikken. Biokjemiske undersøkelser av blodprøver og andre kroppsvesker, vevsprøver og genteknologiske undersøkelser (gentester) er de viktigste brikkene i puslespillet for rett årsaksdiagnose. Det finnes pr i dag ingen helbredende behandling for disse sykdommene. Det forskes imidlertid med forsøk på å korrigere den grunnleggende stoffskiftefeilen ved å erstatte enten det manglende proteinet (enzymet) eller selve genfeilen. Symptomrettet og lindrende behandling og oppfølging er viktig. Samordnede støttetiltak for familien bør organiseres i en individuell plan (IP). Nevrologis og nevrokirurgi : fra barn til voksen : undersøkelse, diagnose, behandling / redigert av Leif Gjerstad, Ola H. Skjeldal og Eirik Helseth. Nesbru, Vett og Viten Pediatric Neurology : Principles and Practice / edited by Kenneth F. Swaiman, Stephen Ashwal,. St.Louis, Mo : Mosby,

42 Infantil nevroaxonal dystrofi Wolfe DE et al. Neuroaxonal dystrophy in infantile alfa-nacetylgalactosaminidase deficiency. J. Neurol Sci 1995 ; 132 (1) : Pediatric Neurology : Principles and Practice / edited by Kenneth F. Swaiman, Stephen Ashwal, Donna M. Ferriero 4th ed. Philadelphia : Mosby Elsvier Også kalt Seitelbergers sykdom Infantil nevroaxonal dystrofi er en fremadskridende, nevrologisk sykdom som påvirker både sentralnervesystemet og perifere nerver. Sykdommen er muligens beslektet med metakromatisk leukodystrofi (MLD), Schindlers sykdom og Hallervorden-Spatzs sykdom (PKAN), som kan være differensialdiagnoser. Tilstanden er svært sjelden. Vi kjenner bare til en håndfull tilfeller i Norge (pr 2007). Infantil neuroaxonal dystrofi (IND) skyldes en genfeil. Genfeilen medfører forandringer i både det sentrale og det perifere nervesystem med et spesielt utseende ved mikroskopisk undersøkelse. Tilstanden arves autosomalt recessivt, det vil si at begge foreldre må være bærere av arveanlegget for at barnet skal få den. Gjentagelsesrisiko for paret er 25 prosent i hvert nytt svangerskap. Tilstanden oppdages vanligvis i et halvt- til toårsalder. Et tidligere normalt utviklet spedbarn mister motoriske og mentale ferdigheter. Eventuell krabbeevne eller gangfunksjon blir svakere, mer ustødig (ataktisk), koordinasjon av bevegelser blir dårligere og mer rykkete og stemme/tale blir utydelig (dysartri). Muskulaturen blir slapp og strekke-refleksene avtar og forsvinner. Smertesansen avtar og barnet kan lettere skade seg, eventuelt begynne med selvskading (selvmutilering). Etter hvert kan andre sanser rammes, spesielt synet, hvor svinn av synsnerven og visuelle perspesjonsvansker kan komme tidlig. Sviktende urintømning og manglende tåredannelse skyldes at nervefunksjoner kontrollert av det autonome systemet kommer i ulage. Hypotoni kan gå over i stivhetslammelse (spastisitet). Manglende evne til å holde tilbake vann i nyrene eller lavt stoffskifte kan skyldes at hjernestyrte stoffskiftefunksjoner rammes på grunn av svikt i hypofyse-hypotalamus. Det er tendens til epileptiske anfall (epilepsi). Diagnosen stilles på bakgrunn av det kliniske bildet sammen med bortfall av reflekser og nedsatt synsnervefunksjon (VEP). Tendens til epileptiske anfall kan sees ved EEG-undersøkelse, som tidlig viser en spesielt rask bakgrunnsaktivitet. Dette kan støtte diagnosen. Billeddiagnostikk med magnetskanning av hjernen (MR) kan vise svinn av lillehjernen og økte signaler i såkalt T2-vektede bilder som svarer til tap av nerveceller i lillehjernen. Computerskanning med røntgen (CT) kan vise mineralavleiringer i sentrale hjernekjerner. Prøver tatt av en perifer nerve (gjerne på leggen), fra øyeslimhinne eller bicepsmuskel kan vise karakteristiske, oppsvulmede nervetråder. Forandringene minner om det man kan se ved alfa-n-acetylgalactosaminidase-defekt. Leveutsiktene er svært forkortet og barna lever sjeldent opp i skolealder. Det finnes pr i dag ingen helbredende behandling for tilstanden. Funksjonsorienterte tiltak rettet mot optimal bruk av gjenværende ferdigheter og muligheter må tilrettelegges raskt og på tverrfaglig basis. Lindrende behandling blir aktuelt etter hvert. 42

43 Infantil nevronal ceroid lipofuscinose (INCL) Kalles også Santavuori-Haltias sykdom. Infantil nevronal ceroid lipofuscinose er en progredierende, nevrologisk sykdom. Den ble beskrevet første gang av Hagberg og medarbeidere i Den gang ble tilstanden kalt polyumettet fettsyrelipidose (PFAL). Tilstanden er svært sjelden i de fleste vesteuropeiske land bortsett fra Finland (5 pr fødsler) og til dels Sverige (0,6 pr fødsler, det er beskrevet 12 barn de siste 30 år). Infantil nevronal ceroid lipofuscinose (INCL) skyldes en arvelig genfeil i den korte arm av kromosom nr 1 (CLN1). Dette medfører mangel på enzymet palmityol-protein-thiosterase (PPT), som igjen fører til opphopning og avleiring av umettede fettsyrekomplekser i lysosomene. Disse avleiringene skader nervecellenes funksjoner. Genfeilen er autosomalt recessiv (vikende). De fleste med sykdommen har slektsbånd til Finland. Det finns også en skotsk variant med forankring i et annet gen. Barna utvikler seg normalt frem til ca ettårsalder, men stopper så opp i sin utvikling og begynner raskt å miste ferdigheter de hadde lært seg. De slutter å gripe etter ting, slutter å pludre, mister interessen for omgivelsene og mister synsevnen. De blir slappe (hypotone), strever med balanse og samordning av bevegelser (ataksi) og det kan komme ufrivillige bevegelser eller rykninger i deler av eller i hele kroppen. Epileptiske anfall og søvnforstyrrelser er også vanlig. Kognitive funksjoner går tilbake. Fra to til tre år etter sykdomsstart vil barna ha mistet alle motoriske og intellektuelle ferdigheter. De blir blinde og kan ikke lenger kommunisere eller vise kontakt med omverdenen. Det er ingenting som tyder på at de opplever ubehag og smerte når de er kommet i denne fasen. De kan likevel leve til opp i tenårene. Det er beskrevet varianter med samme gendefekt med senere debut (seninfantil og juvenil form). Det kliniske bildet (helheten av symptomer og tegn) kan sammen med laboratorieundersøkelser avklare diagnosen og bidra til å skjelne tilstanden fra andre progredierende, nevrologiske sykdommer i tidlig barnealder. EEG endrer seg fra å vise bortfall av de normale endringer ved øyeåpning og søvn til varierende epileptisk aktivitet og etter hvert ingen synlig aktivitet (iso-elektrisk EEG). Billedundersøkelser av hjernen eller i magnetfelt (MRI) kan vise karakteristiske forandringer allerede fra syv til elleve måneders alder. I blodprøver og andre vevsprøver kan man påvise enzymfeilen og genfeilen, men dette er svært spesialiserte undersøkelser som kun utføres noen få steder. Det kan derfor ta lang tid å få svar. Vevsprøver fra huden kan ved elektronmikroskopi vise snøballliknende celleforandringer. Det er mulig å gjøre fosterdiagnostikk (prenatal diagnostikk). Det finnes pr i dag ingen helbredende behandling for tilstanden. Det er likevel mulig å behandle en del av symptomene. For eksempel kan epileptiske anfall, søvnproblemer og spasmer lindres ved hjelp av medikamenter, fysioterapi, og andre metoder. Forskjellige typer utprøvende behandling, blant annet med antioksidanter, har foreløpig ikke vist dokumentert effekt på forløpet, men har for noen gitt bedring i livskvalitet. Det er svært viktig å planlegge tekniske hjelpemidler og tilpasset bolig tidlig. Aaberg, L. Juvenile Nevronal Ceroid Lipofuscinosis ; Brainrelated symptoms and their treatment. P.hD Dissertation, 2001, Hospital for Children and Adolescents, Department of Child Neurology and Department of Radiology, University of Helsinki, Finland. 43

44 Pediatric Neurology : principles & practice / edited by Kenneth F. Swaiman, Stephen Ashwal 3. ed. St. Louis,Mo ; Mosby, Nevrologi og nevrokirurgi : fra barn til voksen : undersøkelse, diagnose, behandling / redigert av Leif Gjerstad, Ola H. Skjeldal og Eirik Helseth. 4. utgave Nesbru ; Vett og Viten, Baala L et al. The Meckel-Gruber syndrome gene, MKS3, is mutated in Joubert syndrome. Am J Hum Genet ; 80(1) : Jouberts syndrom Tilstanden hører inn under gruppen migrasjonsforstyrrelser. Jouberts syndrom er en sjelden, medfødt utviklingsforstyrrelse i blant annet nervesystemet og øynene uten noen klart fremadskridende karakter. Syndromet omfatter en komplisert hjerneutviklingsforstyrrelse som rammer netthinnen i øynene, øyenerven, lillehjernen, hjernenervekjerner i hjernestammen og deler av storhjernen, hvilket medfører mental og fysisk utviklingshemning, det første som regel i alvorlig grad. Også nyrene og leveren kan være affisert. Tilstanden er svært sjelden. Pr 2007 kjenner vi bare til noen få tilfeller i Norge. Syndromet er assosiert til forskjellige genfeil i minst to gener (AHI1 og CEP290), samt muligens NPHP1. En mutasjon er nylig påvist i genet MKS3 på kromosom 8.q. Tilstanden er autosomalt recessivt arvelig (vikende), det vil si at anlegget må arves fra begge foreldre for at barnet skal kunne få tilstanden. I nyfødtperioden sees en svært alvorlig og spesiell pusteforstyrrelse (episodisk hyperventilasjon avbrutt av pustestopp), som sammen med urolige, rykkvise øyebevegelser (nystagmus) kan være første tegn på diagnosen. Alvorlig epilepsi er vanlig. Feilutvikling av netthinnen gir defekter i denne eller synsnerven (colobomer) og atrofi, som kan medføre synshemning. Det kan også forekomme for mange fingre og/eller tær, samt svulster i tungen. Balanse- og koordinasjonsforstyrrelser (ataksi) oppstår på grunn av manglende utvikling av midtre del av lillehjernen. Nyrefunksjonsforstyrrelse (cyster eller nephronophthisis) og leverskader er også beskrevet. Tilstanden innebærer betydelig overdødelighet og livslang, alvorlig funksjonshemning. Diagnostisering Mistanken om syndromet kan knyttes til spedbarnsperioden, der pusteuregelmessighet kombinert med slapphet, forsinket utvikling, balanse- og koorinasjonsvansker, rykkvise øyebevegelser og synshemning er de ledende tegnene. Øyelegeundersøkelse og billeddiagnostikk av nervesystemet (MRI) kan bekrefte diagnosen. Supplerende undersøkelser av andre organfunksjoner vil ofte bli nødvendig for å avklare eventuell affeksjon av nyre eller lever. Det finnes foreløpig ingen DNA-undersøkelse som kan bekrefte eller avkrefte diagosen. Syndromet har en del felles trekk med Meckel- Grubers syndrom (MKS). Det finnes foreløpig ingen helbredende behandling for sykdommen. Genetisk veiledning er viktig så raskt som mulig etter diagnosen, spesielt hos foreldre som ønsker seg flere barn. Symptomatisk, lindrende behandling av eventuell epilepsi er nødvendig. Stimulerende tiltak og kommunikasjonsstrategier bør utprøves av et tverrfaglig team, gjerne knyttet til habiliteringstjenesten ved regional barneavdeling. Det bør i tillegg satses på støttetiltak som kan bidra til best mulig livskvalitet for barn og familie. 44

45 Juvenil Neuronal Ceroid Lipofuscinose Forkortes JNCL. Også kjent som Spielmeyer-Vogts sykdom, Battens sykdom og CLN3. Navnet er avledet av de gulfargede fettstoffene ceroid og lipofuscin som kan ses avleiret i nerveceller og en del andre celler i kroppen. Etter hvert er det beskrevet flere forskjellige typer av sykdommen, men felles for nesten alle er tap av syn, motoriske vansker preget av balanse- og koordinasjonsvansker, ufrivillige muskelrykninger og andre anfall, og senere tap av språklige og andre mentale ferdigheter. JNCL er den hyppigste NCL-formen i Skandinavia og USA. Vi regner med en forekomst på én pr nyfødte, det vil si ett til to nye tilfeller årlig i Norge. Sykdommen er spesielt hyppig i Finland, der man nå nærmer seg 200 kjente tilfeller. Pr 2007 kjenner vi i underkant av 40 tilfeller i Norge. en til tilstanden er ikke helt avklart, men en genfeil medfører at det skjer feil i nedbrytingen av fettproteinkomponenter i cellenes resirkuleringsanlegg (lysosomene) eller i disses vegger (membraner). For JNCL nevnes genet CLN 3. Genfeilen er autosomalt recessivt arvelig, det vil si at den må overføres fra begge foreldre for at sykdommen skal komme til utvikling hos barnet. Foreldrene trenger imidlertid ikke å ha akkurat den samme mutasjonen, noe som kan vanskeliggjøre sikker genetisk veiledning. Gradvis tap av syn er det første symptomet og rammer tidligere friske barn i førskolealder. Barnet registrerer sjeldent selv sitt synstap, men de voksne ser at barnet får problemer med å orientere seg i dårlig lys og barnets atferd kan preges av irritabilitet eller tilbaketrekking, kanskje delvis som uttrykk for frustrasjon. Sentralsynet rammes først. Barna vil da prøve å bruke det perifere synsfeltet ved å snu hode og øyne til siden for det de ser på. I løpet av ett til to år blir skarpsynet svekket til «sterkt svaksynt». Visuelle hallusinasjoner kan være skremmende og plagsomme. Parallelt med synstapet skjer det en reduksjon av kognitive/mentale funksjoner. Etter hvert får barnet tydelige lærevansker og evnen til å oppfatte og huske tale og andre ferske hørselsinntrykk blir dårligere. Taleevnen blir redusert, talen blir hakkete og vanskelig å forstå. Psykiske vansker med irritabilitet, angst og depressive tanker, aggressivitet, søvnforstyrrelser og mareritt er vanlige i de første skoleårene og mot tenårene kan man møte vrangforestillinger og hallusinasjoner (psykotiske forstyrrelser). Tendens til epileptiske anfall rammer de fleste før tenårene og kan være vanskelig å kontrollere med behandling. Epilepsien viser seg både som generaliserte store anfall med bevisstløshet, tilstivning og rykninger og som mer begrensede anfall med varierende grader av bevissthetssløring. Isolerte rykk i varierende deler av kroppen finnes ved de fleste former av NCL. Motoriske vansker viser seg som balanse- og koordinasjonsvansker, stivhet og treghet i bevegelsene, trippende fremoverbøyd gange og ufrivillige bevegelser. Dette blir tydelig i tenårene. Evnen til selvstendig forflytning forsvinner og ungdommen blir avhengig av rullestol. Sykdommen har store individuelle variasjoner og leveutsiktene kan variere fra sen ungdomsalder til godt voksen alder. I senere faser av sykdommen kan hjertearytmier og hjertesvikt vise seg som resultat av avleiringer av ceroid/ lipofuscin i hjertemuskelen. Kombinasjonen av det kliniske bilde med synstap, eventuelle lære- og talevansker og noen få supplerende medisinske undersøkelser vil kunne fastslå diagnosen. En øyelegeundersøkelse, eventuelt supplert med registrering av netthinnens lysfølsomhet med ERG, og en undersøkelse av en blodprøve for vakuoliserte leukocytter kan bidra til å fastslå diagnosen med stor sikkerhet. Det finnes tross intens forskning fremdeles ingen helbredende behandling av NCL. Det er viktig at symptomatisk eller lindrende behandling retter seg både mot epilepsi, smerter og psykiatriske plager. Mot epilepsien ved NCL har enkelte preparater visst seg bedre egnet til å forebygge anfall enn andre (Keppra). Spesialpedagogiske tiltak er sentrale for barnets tilpasning. Psykiske plager krever ofte kombinasjon av psykologisk hjelp og medisiner. Psykologisk hjelp, psykososial støtte og etter hvert avlastning er helt avgjørende for familien. Åberg L. Juvenile Neuronal Ceroid Liipofuscinosis, brainrelated symptoms and treatment. Thesis University of Helsinki 2001 Diderichsen J. Stengel- Batten-Spielmeyer-Vogt Disease. Tidsskr Nor Laegeforen 2004 Apr 1; 124(7) : 914 Augestad LB, Diderichsen J. Neuronal Ceroid lipofuscinoses. Tidsskr Nor Laegeforen Aug 10; 126(15) :

46 Wiedeman, HR. Clinical Syndromes ; Third Edition ; London ; Times International Publishers Limited, Kallmanns syndrom Kallmanns syndrom er en sjelden, nedarvet tilstand hvor organene som produserer kjønnsceller ikke fungerer optimalt (hypogonadisme). I tillegg mangler luktesansen. Tilstanden forekommer hos begge kjønn, men er vanligere hos menn. Den avvikende produksjonen av hormoner, spermier og eggceller fører ofte til forsinket vekst, pubertetsutvikling og forplantningsevne. Kallmanns forekommer fem ganger oftere hos menn enn hos kvinner med følgende frekvenser: én pr hos menn og én pr hos kvinner. Kallmanns syndrom er en arvelig tilstand. Det er beskrevet flere ulike arvegangsmekanismer: Autosomal dominant arvegang Resessiv arvegang Kjønnsbundet arvegang, trolig en delesjon i den korte armen av X-kromosomet. Det foreligger en kombinasjon av symptomer, blant annet manglende luktesans og forsinket vekst og kjønnsutvikling. Eggstokkene hos kvinner og testiklene hos menn fungerer ikke normalt. Andre symptomer kan være fargeblindhet, spaltet leppe eller gane, nedsatt hørsel og manglende utvikling av nyrer. I mer uttalte former kan man videre se sammenvokste fingre (syndaktyli), en kort fjerde finger, manglende symmetri i skalle og ansikt og utviklingshemning. Hos kvinner kan østrogenmangelen føre til redusert benmasse, smerter ved samleie og flushing tilsvarende den man ser i overgangsalderen. Hos menn ser man manglende eller ikke nedvandrede testikler og liten penis. En meget sjelden variant gir også en partiell eller total paralyse av musklene i kroppens nederste halvdel (spastisk paraplegi). Personer med Kallmann syndrom behandles med luteniserende hormonutløsende hormon (LHRH) for å stimulere sekundære kjønnskarakteristika og seksualfunksjon. Produksjonen av kjønnsceller kan oppnås ved gjentatte injeksjoner av humant chorionisk gonadotropin (hcg) hos menn, og humant menopausalt gonadotropin (hmg) hos kvinner. Fertilitet kan oppnås hos begge kjønn ved å behandle med gonadotropinfrislippende hormon (GNRH) og i noen tilfeller av en kombinasjon av GNRH og spermatogenese. Genetisk veiledning er viktig. Annen behandling er symptomatisk. NB: Frambu har et midlertidig kompetanseansvar for denne diagnosegruppen. Det er foreløpig ikke avklart om ansvaret skal videreføres. 46

47 Karbohydratdefekt glykoproteinsykdom Også kalt carbohydrate-deficient glycoprotein og congenital disorder of glycosylation. (CDG). Tilhører gruppen lysosomale sykdommer. CDG er en gruppe sjeldne, arvelige, fremadskridende sykdommer som rammer cellenes sukkerproteinstoffskifte. Sykdommene gir symptomer både fra sentralnervesystemet og de perifere nerver, rammer synet og kan redusere leverfunksjonene. Hyppigheten i Nord-Europa er anslått til ca én pr levendefødte barn, det vil si omtrent ett nytt tilfelle pr år i Norge. Sykdommen skyldes en arvelig genfeil (mutasjon) i omsetningen av glykoproteiner. Dette medfører forstyrrelser i cellestoffskiftet i flere organer, for eksempel nervesystemet, øyne, hjerte, lever og nyrer, samt hudens fettlag og ansikts- og skjelettutviklingen. (Genfeilen som medfører type Ia er lokalisert til kromosom nr. 16). Tilstanden arves autosomalt recessivt (vikende). Man skiller nå mellom 18 forskjellige typer av CDG med stor variasjon i sykdomsuttrykk og forløp. Den vanligste av disse (type Ia) skyldes mangel på enzymet fosfomannomutase. Denne typen er karakterisert av dårlig trivsel fra tidlig spedbarnalder, uttalt slapphet av musklene, sterkt forsinket psykomotorisk utvikling som spesielt rammer grovmotoriske funksjoner og hindrer utvikling av gangfunksjon, skjeling og etter hvert degenerasjon av øyets netthinne med synstap. Leversvikt, hjerteproblemer, infeksjoner eller blødninger på grunn av forstyrrelser i blodkoagulasjonen gir økt risiko for død i tidlig barnealder (15 prosent). Etter hvert viser de perifere nervene nedsatt ledningshastighet og strekkerefleksene blir borte. Dessuten rammes lever og hjertefunksjonen midlertidig, men ofte i flere omganger, hvilket kan påvises med hjerteundersøkelser, blodprøver og billeddiagnostikk. Utseendet kan bli preget av spesielle ansiktstrekk (bred neserot, fremstående panne og kjeveparti og innadvendte brystvorter). Forandringer i underhudens fettlag viser seg som uvanlige fettputer eller stedvis mangel på underhudsfett, spesielt uttalt på øvre del av lårene og setet. Etter hvert kommer det svinn av lillehjernen med balanse- og koordinasjonsvansker (ataksi) og ufrivillige bevegelser. Episoder med kramper eller lammelser som kan ligne på hjerneslag er som regel forbigående med full restitusjon. Epilepsi er også vanlig. I tenårene viser det seg en stadig mer uttalt muskelatrofi. Hjerneskanning kan vise atrofi av både lillehjerne og hjernestamme, men de mentale funksjonene holder seg stabile. Brystkassen blir deformert og leddene kan stivne til i bøyestillinger. Man kan del inn type Ia i fire stadier: Fra 0 til 3 år ser man en relativt dramatisk utvikling med symptomer og tegn fra flere organer. Fra 3 til 12 år kommer psykomotorisk utviklingshemning med balanseog koordinasjonsvansker. Fra 12 til 18 år kommer muskelsvakhet i bena og puberteten er forsinket. I voksen alder stabiliseres funksjonshemningen. Syn og hørsel bevares. Noen eldes relativt tidlig. CDG type Ib viser også tegn på manglende trivsel fra spedbarnalder, kronisk diaré og oppkast med tap av protein i tarmen, tendens til for lavt blodsukker, koagulasjonsforstyrrelser i blodet og en del andre symptomer fra indre organer, men ingen nevrologiske tegn. Den skyldes mangel på enzymet fosfomannose isomerase og kan behandles effektiv med tilskudd av mannose til kosten. Type Ic likner på Ia, men er mildere og uten affeksjon av lillehjerne og perifere nerver. Type Id og e og type IIa medfører utviklingshemning og nevrologisk affeksjon. Det kliniske bildet med trivelssvikt, slapphet og forsinket utvikling kan være forenlig med en lang rekke sykdommer og utviklingsforstyrrelser. Nærmere utredning hos barnelege vil bidra til å klarlegge tilstanden og utelukke en del andre årsaksmuligheter. Den påfallende fettfordelingen og ansiktstrekkene kan være veiledende for videre undersøkelser, der leverfunksjonsprøver og andre laboratorieprøver, spesielt analyse av glykoproteiner i blodprøver kan bekrefte mistanken om CDG. Tegn på lever- og hjertefunksjonsforstyrrelser kan variere og avta etter tidlig barnealder, men billeddiagnostikk av sentralnervesystemet vil vise den økende atrofien av lillehjernen og etter hvert hjernestammen. Diagnosen kan stilles på en bloddråpe tatt som rutinemessig screening av nyfødte for medfødte stoffskiftesykdommer, men må rekvireres spesielt. Der mutasjonen er kjent, kan det foretas prenatal diagnostikk. Det finnes pr i dag ingen effektiv behandling av DCG type Ia. Forskningen innen enkelte lysosomale sykdommer har de senere år gitt løfterike resultater, blant annet med utvikling av enzymerstatningspreparater (ERT). Også behandlingsmetoder som human stamcellebehandling (HSCT) og substratreduksjonsterapi (SRT) kan bli aktuelle i fremtiden. Medisinsk og tverrfaglig oppfølging med støtte til de berørte familier er helt nødvendig og lindrende (symptomatisk) behandling kan være aktuell i perioder. Clarke JTR. A Clinical Guide to Inherited Metabolic Diseases, 2nd ed., Cambridge, Cambridge University Press, Pediatric Neurology : Principles and Practice. / edited by Kennth F. Swaiman, Stephen Ashwal. 3nd ed. St.Louis, Mo : Mosby,1999. Eklund EA, Freeze HH. The congenital disorders of glycosylation : a multifaceted group of syndromes. NeuroRx, 2006 Apr ; 3(2) : Nevrologi og nevrokirurgi: fra barn til voksen : undersøkelse, diagnose, behandling / redigert av Leif Gjerstad, Ola H. Skjeldal og Eirik Helseth. 4 utgave. Nesbru ; Vett og Viten,

48 Darin N, Oldfors A, Moslemi AR, Holme E, Tulinius M : The incidence of mitochondrial encephalomyopathies in childhood : Clinical features and morphological, biochemical, and DNA abnormalities. Annals of Neurology. 49 (3) : , 2001 Gropman AL : Diagnosis and treatment of childhood mitochondrial diseases. Current neurology and neuroscience reports ; 1(2) : , Nissenkorn A et al. Neurologic presentations of mitochondrial disorders. (2000). Journal of Child Neurology 15 (1) : 44-48, Nissenkorn A, et al. (1999) : Multiple presentation of mitochondrial disorders. Archives of Disease in Childhood. 81(3) : ,1999. Kearns-Sayres sykdom Tilhører gruppen mitokondriesykdommer (mitokondrielle sykdommer). Mitokondriesykdommene har til felles at svikt i viktige enzymsystemer i cellenes små kraftverk (mitokondriene) medfører energimangel, som regel spesielt i organene som bruker mest energi, det vil si nervesystemet, hjertet og musklene. Det typiske for Kearns-Sayres sykdom er symptomer fra øynene med nedsatt styring av øyebevegelser (skjeling og andre øyekoordinasjonsforstyrrelser), hengende øyelokk og forstyrrelser i netthinnen. Mitokondriesykdommer forekommer i vestlige land med en hyppighet på én pr Det ser ut som begge kjønn rammes like hyppig av sykdommen. I en svensk studie fant man i 2002 mellom 80 og 90 personer med slike sykdommer i Sverige. Ut fra dette kan vi forvente rundt halvparten så mange i Norge. Kearns-Sayres sykdom (KSS) utgjør bare en liten gruppe av disse. Vi har ingen egen registrering for denne diagnosegruppen ennå. Det er påvist flere typer genfeil (mutasjoner og delesjoner) som kan føre til sykdommen. Mer enn 12 mitokondrielle sykdommer skyldes en genfeil i mitokondrienes eget arvestoff, som overføres nesten bare fra moren. Arvegangen er spesielt komplisert og det kan være vanskelig å si noe sikkert om eventuell gjentagelsesrisiko. Mange mitokondriesykdommer oppstår spontant uten andre kjente tilfeller i familien. Ved KSS kjenner vi bare til svært få familiære tilfeller på verdensbasis. Kearns-Sayres sykdom (KSS) viser seg ofte smygende med gradvis innsettende forstyrrelser av øyebevegelser (for eksempel skjeling og hengende øyelokk), forandringer i netthinnen med nedsatt syn og/eller forstyrrelser i hjernens evne til å bearbeide synsinntrykk. Deretter kan det gå flere år før det viser seg andre nevrologiske tegn, som sammensatte og spesielle lærevansker, motoriske symptomer som ustøhet/balanseforstyrrelse og koordinasjonsvansker, nedsatt hørsel og i noen tilfeller hjerneslag (se beskrivelse for MELAS). Uregelmessigheter i hjerterytmen eller sviktende hjertepumpe forekommer. Veksten kan være hemmet og resultere i kortvoksthet. Stoffskifteforstyrrelser kan medføre sukkersyke, kalkforstyrrelser som kan utløse kramper og kalknedslag i hjernen som synes på skanningsbilder (CT). Også forstyrrelser i nyrefunksjonen forekommer. Diagnosen stilles på grunnlag av det kliniske sykdomsbildet og kjennskap til sykdommen, som kan lede mistanken mot en av disse sjeldne diagnosene. Undersøkelser for melkesyre og pyruvat i blodet og eventuelt i ryggmargsvesken kan vise for høye verdier, spesielt i forbindelse med sykdom eller sykdomsforverring. Biter av muskler eller andre vev kan undersøkes for mitokondrier og enzymkonsentrasjoner. Såkalte DNA-undersøkelser kan gjøres ved spesielle laboratorier for å finne ut om det foreligger en kjent genfeil/mutasjon i familien. Billeddiagnostikk med magnetskanning av hjernen kan vise forandringer i både sentrale hjernekjerner, deler av hjernebarken og lillehjernen som kan være karakteristiske for blant annet KSS. Det finnes pr i dag ingen helbredende behandling for mitokondriesykdommer. Forskjellige midler som skal bidra til å styrke det svake energistoffskifte har vært og blir fortsatt prøvd ut. Såkalte antioksidanter og karnitin, Q10, Mitoquinon, Idobenone og Selen tilhører denne gruppen. Kreatin har i enkelte studier vist positiv effekt på muskelkraft/prestasjonsevne. 48

49 Kjønnskromosomforstyrrelser En kjønnskromosomforstyrrelse vil si unormalt forekommende antall av X- og/eller Y-kromosomer i arvestoffet. De fleste med avvik i antall kjønnskromosomer har normale mentale egenskaper, selv om lærevansker og lette atferdsvansker eller emosjonelle vansker ikke er uvanlige. Kjønnskromosomavvik er den vanligst forekommende kromosomforandringen hos mennesker. Den forekommer hos én pr 448 levendefødte. Hos menn ser man 47 XXY (Klinefelters syndrom), 47 XYY, 48 XXYY og 49 XXXXY. Hos kvinner er Turners syndrom () mest kjent. Enda vanligere er trippel X syndrom, 47 XXX. Det finnes også mindre vanlige kjønnskromosomavvik hos kvinner som 48 XXXX (tetrasomi) og 49 XXXXX (pentasomi). Under beskriver vi kort noen av kjønnskromosomforstyrrelsene. Klinefelters syndrom (47 XXY) Klinefelters syndrom er en medfødt tilstand hos gutter og er den vanligste kjønnskromosomforstyrrelsen med en forekomst på én per levende fødte gutter. Tilstanden er svært underdiagnostisert med store individuelle variasjoner av symptomer. Gutter/menn med KS er ofte høyere enn gjennomsnittet med lange rørknokler i bena. De kan ha lese-/skrivevansker og konsentrasjonsproblemer. Fruktbarheten er manglende eller sterkt redusert. Se egen omtale av tilstanden. 47 XYY en er anslått til én pr 894 levende fødte gutter. Gutter og menn med diagnosen er uten dysmorfe ansiktstrekk. De har ingen hormonelle eller fertilitetsproblemer. Derimot er de lange, ofte med lærevansker og emosjonelle problemer, artikulasjonsvansker, språkvansker og redusert hørselshukommelse. IQ er vanligvis innenfor normalområdet. De kan være slappe (hypotone) og ha motoriske vansker, koordineringsvansker og redusert visuell-persepsjonell motorisk integrasjon. Motorisk utvikling kan være forsinket. Tremor (skjelving eller risting) er et vanlig symptom, og sammen med økt lengdevekst og lærevansker kan det gi grunn til å gjøre en kromosomundersøkelse. De fleste har symptomer på ADHD, og medisinering med sentralstimulerende midler har ofte en positiv innvirkning på motorisk koordinering, hørselhukommelse og sosiale ferdigheter. Puberteten kommer ofte ett år senere enn hos friske jevnaldrende. Se egen omtale av tilstanden. 48 XXYY Dette kromosommønsteret vurderes å være en variant av Klinefelters syndrom (47 XXY), men gutter og menn med tilstanden har større kognitiv svikt, atferdsvansker og dysmorfe ansiktstrekk enn gutter og menn med Klinefelters syndrom. en er beregnet til å være én pr nyfødte gutter. De har små testikler, økt lengevekst og forhøyede verdier av luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) etter puberteten. Dette medfører liten eller ingen spermieproduksjon og medfølgende manglende fruktbarhet. Brystutvikling ses hos over halvparten av guttene etter tolvårsalder. Slutthøyden er høyere enn for dem med Klinefelters syndrom. Små skjelettforandringer er vanlig og epilepsi forekommer i økt grad. Mange har forsinket utvikling av motorikk og språk. Humøret kan være ustabilt. Atferdsvansker med aggresjon og lovbrudd er relativt vanlig. Sky og engstelig atferd kombinert med plutselig angst kan lede til aggresjon eller stahet. 49

50 Randi Jenssen Hagerman: Neurodevelopmental Disordres : Diagnosis and treatment. New York ; Oxford University Press XXXXY Dette er et svært sjeldent kromosomavvik, med en beregnet forekomst på ca én pr guttefødsler. Tilstanden har noen ganger vært betegnet som en variant av Klinefelters syndrom (47 XXY). I dag skiller man ofte mellom disse, ettersom de kliniske trekkene er svært ulike. De klassiske funnene ved denne tilstanden er radioulnar synostose eller andre skjelettavvik, utviklingshemning og hypogonadisme (for lite testosteron i blodet). Andre trekk er talevansker, atferdsvansker, kort eller bred nakke, lav fødselsvekt, hypermobile ledd, hypotonus, kortvoksthet, rundt ansikt i spedbarnsalder, mer grove ansiktstrekk hos eldre, lang avstand mellom øynene, epicantus (hudfold i øyekroken mot nesen), prognatisme (underkjeven skyter ut over overkjeven og er lett oppoverbøyd), brystutvikling (gynekomnasti) og medfødt hjertefeil. Genitale forandringer ses også, som kryptorkisme (ikke nedvandrede testikler), små testikler og liten penis. Personer med diagnosen er også motorisk forsinket, delvis på grunn av hypotoni. Trippel X syndrom (47 XXX) en av trippel X syndrom er beregnet til ca én pr 1000 levendefødt jente, økende med mors alder. Disse kvinnene har vanligvis normale fysiske trekk med lang sluttlengde og normal fruktbarhet, men kan ha kognitive vansker som medfører lærevansker og emosjonelle problemer. Puberteten kommer ca ett år senere enn forventet. Motoriske milepæler kan komme noe senere enn vanlig, likeså språkutviklingen. Deres mentale kapasitet kan være redusert og man ser et omvendt mønster enn hva som er tilfelle med Turners syndrom. Ved trippel X syndrom er verbal IQ ofte lavere enn utførende IQ. Jentene kan ha en sky og rolig atferd og leker gjerne med barn som er yngre enn seg selv. Variasjonen er stor, men de fleste voksne med tilstanden lever et normalt liv med hjem, barn og arbeid. Se egen omtale av tilstanden. Turners syndrom Turners syndrom er en medfødt tilstand hos jenter og kvinner. Tilstanden kjennetegnes av lav slutthøyde og manglende pubertetsutvikling. De fleste mangler normale eggstokker med anlegg til eggceller, og kan derfor ikke bli gravide uten medisinske inngrep. Noen fysiske trekk går igjen, og hjerte-, kar- og nyremisdannelser forekommer hyppigere enn i befolkningen ellers. En del ansiktstrekk, skjelettforandringer og negleforandringer er karakteristiske og noen har tendens til kraftig arrdannelse i huden. Hørselsproblemer er hyppige. Mental utvikling er som regel normal, men spesifikke lærevansker kan forekomme. Noen har problemer med sosial fungering i perioder av livet, særlig i ungdomstiden. Syndromet skyldes en feil på arvestoffet, slik at det ene av jentas/kvinnens to x-kromosomer mangler helt eller delvis i alle eller noen av kroppens celler. Hos noen stilles diagnosen først i forbindelse med utredning av ufrivillig barnløshet. Se egen omtale av tilstanden. 50

51 Klinefelters syndrom Også kalt 47 XXY. Klinefelters syndrom (47 XXY) er en medfødt tilstand hos gutter og den vanligste av kjønnskromosomforstyrrelsene. Tilstanden er svært underdiagnostisert med store individuelle variasjoner av symptomer. Gutter/menn med tilstanden er ofte høyere enn gjennomsnittet med lange rørknokler i bena. De kan ha lese-/ skrivevansker og konsentrasjonsproblemer. Fruktbarheten er manglende eller sterkt redusert. KS er den vanligste kjønnskromosomforstyrrelsen med en forekomst på én per levende fødte gutter. Tilstanden er svært underdiagnostisert med store individuelle variasjoner av symptomer. Antall personer med syndromet i Norge beregnes til flere tusen, men bare en liten andel av disse er kjent pr KS er medfødt grunnet feil på arvestoffet. Det vanligste kromosommønsteret er 47 XXY med ett ekstra X-kromosom i cellene. Det kan også forkomme andre varianter med ekstra kjønnskromosomer (X og Y). Den nest vanligste er 48 XXXY. Noen har flere ulike kromosommønster og benevnes som mosaikker. Tilstanden er ikke arvelig. Sannsynligheten for å få mer enn ett barn med KS er svært liten, men familien bør likevel tilbys genetisk veiledning. Syndromet er lett å oppdage hos menn etter puberteten, da alle med syndromet har små testikler med liten eller ingen spermieproduksjon og redusert dannelse av testosteron. I tidlige barneår er diagnosen vanskeligere å påvise, ettersom testikkelutviklingen er normal frem til ca tolvårsalder. Fødselsvekten er gjennomsnittlig. Vi finner økt lengdevekst, særlig fra tiårsalder. Rørknoklene i bena er lengre enn vanlig, slik at den nedre delen av kroppen relativt sett blir lengre enn vanlig. Sluttlengen øker med ca 10 cm. Overstrekkbare ledd er et problem og en del blir tidlig plaget med muskel- og leddsmerter. Mange har vondt i rygg/ armer/ben allerede før puberteten. I skolen kan man se nedsatte kognitive evner med lese- og skrivevansker og redusert konsentrasjonsevne. I tillegg ser man ikke sjelden at guttene mangler psykologisk «drive». Noen har forsinket taleutvikling, redusert språkforståelse, dårlig hørselhukommelse og redusert verbaliseringsevne. Oppfattelse av informasjon basert på bilder er normal eller bedre. Intelligensen er normal. Mange har vansker med å forholde seg til andre sosialt og blir etter hvert tilbaketrukne på grunn av lav selvfølelse. Gutter med Klinefelters syndrom har som regel normale nivåer av mannlige kjønnshormoner både før og i starten av puberteten. Puberteten starter også til vanlig tid. Fra ca tolvårsalder reduseres testiklenes testosteronproduksjon. Dette innebærer manglende utvikling av maskuline trekk, særlig i forhold til behåring og skjeggvekst. Brystutvikling forekommer relativt hyppig. Redusert eller manglende fruktbarhet utgjør et stort problem for mange. Tidlig diagnose og tid til å godta tilstanden er viktig. Mange trenger noen å samtale med for å bearbeide dette problemet. Noe under halvparten av menn med KS har såkalte «oksetenner», det vil si et vertikalt større hulrom i tennene med blant annet nervevev og økt tendens til rotinfeksjoner. De har også overhyppighet av flere typer skjelettavvik, som utoverbøyd albu, sammenvekst av de to bena i underarmen, økt lårhalsbredde, økt avstand mellom øynene, høyt gomtak og kort fjerde metakarpalben. Tilstanden kan påvises ved en vanlig kromosomanalyse (blodprøve). Det er viktig å stille diagnosen tidlig for å kunne sette inn ekstra ressurser til rett tid. Tidlig stimulans på språklige og sosiale områder kan for eksempel trolig forbedre livssituasjonen vesentlig i voksen alder. Det kan også være behov for spesialpedagogiske tiltak i skolen. Fysioterapi kan være til hjelp for en del. Enkelte kan ha behov for psykologhjelp på grunn av følelsesmessig labilitet. Flere har psykiske lidelser og atferdsvensker i voksen alder. De fleste gutter/menn med Klinefelters syndrom har også behov for å bli behandlet med testosteron, spesielt med tanke på områdene muskler, bindevev (sener, ligament og bloddannelse) og sentralnervesystemet (energi, seksualitet og humør). Testosteronbehandling kan i tillegg ha en maskulariseringseffekt og bidra til å forebygge osteoporose, som menn med tilstanden har økt risiko for. Tendens til brystutvikling kan behandles kirurgisk. Pr i dag finnes ingen behandling for den manglende fruktbarheten i Norge. Randi Jenssen Hagerman : Neurodevelopmental Diorders : Diagnosis and treatment. New York ; Oxford University press,

52 Cohen, M. Michael : Overgrowth Syndromes. Oxford, Oxford University Klippel-Trenaunay syndrom Tilhører gruppen overvekstsyndromer Tilstanden kjennetegnes av medfødte karmisdannelser i vener, lymfe og kapillærer. Et ben eller en arm kan bli tykkere og lengre enn den andre. Noen får også større eller sammenvokste tær eller fingre. Hudforandringer, årebrokk og økt grad av svetting og behåring er vanlig, og noen har økt risiko for infeksjoner. Store individuelle variasjoner fører til alt fra at tilstanden knapt merkes til at den forårsaker omfattende funksjonsreduksjoner. en er én pr til levende fødte barn. Det er lik fordeling mellom kvinner og menn som får tilstanden. Det mistenkes at syndromet skyldes en nyoppstått skade (mutasjon) i gener som styrer karrtilveksten i vevene i et tidlig stadium av fosterutviklingen. Tilstanden er sannsynligvis genetisk betinget, men det er uvanlig med flere personer i med tilstanden i samme familie. Medfødte karmisdannelser kan finnes i vener, lymfe og kapillærer, vanligvis i et ben eller en arm, men de forekommer også i hodet, bukvegg, bukens indre organer eller i en hel side av kroppen. Noen symptomer vises først en stund etter fødselen. Det foreligger gjerne hudforandringer (naevus flameus/portvinsfargede flekker). Også årebrokk, celluliter, økt grad av svetting, varmeøkning og økt behåring er vanlig. Karmisdannelser kan gi alt fra overfladiske mindre avvik til store årebrokk. Dette kan gi ødem. Misdannelser i lymfekarsystemet kan gi lymfeødem som kan øke i omfang med tiden (særlig ved graviditet) og gi trykk og tyngdefølelse, varmefølelse og smerte som kan øke ved aktivitet eller belastning. Infeksjoner kan oppstå, også tromboflebitter (inflammasjon). Kar i indre organer (for eksempel urinveier og tarmvegg) kan være affisert og gi symptomer (blod i urin og/eller avføring). En ekstremitet (som regel et ben) blir ofte både tykkere og lengre enn på den andre siden. Noen kan få større tær eller fingre. Sammenvekst mellom tær eller fingre forekommer (syndaktyli). Det samme gjør for mange tær eller fingre (polydaktyli). Ryggen kan skjevutvikles til skoliose. Diagnosen kan medføre psykologiske og praktiske vansker, men det kan være store individuelle variasjoner fra at tilstanden knapt merkes til at den forårsaker omfattende funksjonsreduksjon. Minst to av følgende tre kriterier må foreligge for å stille diagnosen klinisk: hudforandringer misdannelse i blod- og lymfesystem forstørrede mykdeler eller skjelett med begrenset utbredning. Det finnes ingen årsaksrettet behandling for tilstanden. Det finnes likevel mye man kan gjøre for å lindre symptomene, for eksempel med kompresjonsbandasje, laserbehandling på fødselsmerker, operasjon av årebrokk, injisering av skleroserende stoffer ved karforandringer og ortopediske inngrep i forhold til benlengde og skoliose. Fysioterapi og tilpassninger i hverdagen er viktig. 52

53 Krabbes sykdom Også kalt globoidcelleleukodystrofi (GLD). Omtales ofte under gruppen lysosomale sykdommer. Krabbes sykdom ble beskrevet første gang i 1916 av professor Knud Krabbe i København. Dette er en medfødt, fremadskridende stoffskiftesykdom som først og fremst rammer hjernens fettholdige isolasjonsmateriale (myelin). Sykdommen rammer også lysosomene, cellenes søppelforbrennings- og resirkuleringsanlegg. Sykdommen er svært sjelden. Den kan deles inn i to former, en tidlig debuterende, infantil (klassisk) form og en senere, infantil (hypoton) form. Den første av disse er vanligst i Skandinavia og vi regner med at én pr fødsler, eller en til to barn får denne i Norge hvert år. Sjeldnere former som kan vise seg i senere barnealder forekommer nesten utelukkende i andre etniske grupper. Sykdommens årsak er en defekt i det lysosomale enzymet galaktocerebrosidase. Defekten skyldes en skade på et gen på kromosom nr 14. Når myelin brytes ned unormalt, fører det til opphopning av fett. Dette kan sees som oppsvulmede celler i nervesystemet (globoidceller). De fleste tilfellene er antakelig spontant oppståtte genskader (mutasjoner), men sykdommen kan også arves autosomalt recessivt. I slike tilfeller er begge foreldrene friske anleggsbærere. Barnet må arve sykdomsgenet fra begge foreldrene for å få tilstanden. Det er 25 prosent risiko for at dette skal skje. I 50 prosent av tilfellene blir barna anleggsbærere, men er selv friske. Det er 25 prosent sjanse for at barnet blir friskt uten å bli anleggsbærer for sykdommen. Ved klassisk infantil form viser symptomene seg vanligvis ved 3 6 måneders alder. De første symptomene er vanligvis økende irritabilitet, overreaksjon på støy og berøring og generelt forsinket utvikling. Barnet virker plaget og skriker mye. Foreldrene opplever at barnet ikke tåler sanseinntrykk og rykker til ved berøring. Dette gjør det vanskelig for foreldrene å stelle barnet, for eksempel å skifte bleie. Etter hvert utvikler det seg en tendens til at barnet stivner til og blir liggende stivt bakoverbøyd med bøyde armer og strake ben uten evne til å kunne vri på seg. Strekkerefleksene er primært overaktive, men svekkes etter hvert som myelinet i de perifere nervetrådene blir angrepet. Rykninger, epilepsi og nedsatt syn er også en del av bildet. Barnet taper gradvis alle fysiske og mentale funksjoner og livsløpet er sterkt forkortet. Den infantile hypotone formen er mer sjelden. Symptomene viser seg her mellom et halvt- og treårsalder. Barnet er slapt i kroppen, nesten som en filledukke. Symptomene ellers er som for klassisk form. Infantil hypoton form gir lengre levetid, men fører til tap av motoriske og psykiske funksjoner og blindhet. Diagnosen bygger på det kliniske bildet. En undersøkelse av spinalvesken kan vise forhøyet innhold av eggehvitestoff med en spesiell sammensetning. Mangel på GLD-enzym kan påvises i blodprøver (må analyseres på høyt spesialiserte laboratorier). Undersøkelser av perifere nerver viser nedsatt ledningshastighet, men disse avvikene er ikke spesifikke for Krabbes sykdom. Ved klassisk infantil form er sykdomsutviklingen så typisk og dramatisk at diagnosen ofte lett kan bekreftes på bakgrunn av symptomer og blodprøve. Det er derfor sjelden nødvendig med andre, mer ressurskrevende undersøkelser (som magnetskanning). Der genfeilen er kjent, kan det tilbys fosterdiagnostikk Vi kan pr i dag ikke tilby noen behandling som helbreder sykdommen eller stopper forløpet. Symptomlindrende behandling rettet mot smerter, spasmer i musklene og ernæringsvansker er viktig. Epileptiske anfall kan ofte lindres med medisiner. Barnets overfølsomhet for kroppslig berøring og intense skriking kan være vanskelig å forholde seg til og lindre. Dette vil virke stressende på omsorgspersonene. Det er derfor viktig at foreldrene så tidlig som mulig får informasjon om at dette er en del av sykdomsbildet. med smertestillende medikamenter har ofte liten effekt i denne sammenheng. Det er viktig å være klar over at familier med barn med raskt fremadskridende sykdom befinner seg i en spesielt vanskelig følelsesmessig situasjon. De har et spesielt behov for at hele hjelpeapparatet samordner og yter sine tjenester på en slik måte at foreldrene ikke behøver å bruke unødvendig tid og krefter på å få den hjelp og støtte de har behov for. Barnet og familien må sikres god og tett oppfølging, hjelp og omsorg på alle av livets arenaer, som i hjemmet med en praktisk tilrettelagt bolig, ulike typer hjelpemidler og et godt avlastningstilbud. Barnehage eller skole må gi barnet et tilrettelagt tilbud tilpasset sykdomsutviklingen. Ansvarsgruppe rundt barnet og oppfølging med individuell plan er avgjørende for familien. Pediatric Neurology : principles and practice / edited by Kenneth F. Swaiman, Stephen Ashwai. 3. ed. St. Louis, Mo : Mosby, Nevrologi og nevrokirurgi : fra barn til voksen : undersøkelse, diagnose, behandling / redigert av Leif Gjerstad, Ola H. Skjeldal og Eirik Helseth. 4. utgave Nesbru ; Vett og Viten,

54 Kromosomavvik med utviklingshemning (svært sjeldne) Searle B,Hulten M. - The first litttle yellow book. Publ. by The Rare Chromosome Support Group-Unique. Oversatt til norsk: Den lille, gule boka. En orientering om sjeldne kromosomavvik (Oversatt til norsk og kan fåes ved henvendelse til Frambu) Sjeldne kromosomavvik er en fellesbetegnes for et stort antall tilstander der kromosomene har et avvikende antall og utseende (karyotype). Det finnes en rekke svært sjeldne kromosomavvik som fører til utviklingshemning. Noen er helt unike, uten kjente liknende tilfeller. og arvelighet Personer har normalt 46 kromosompar. Normal karyotype er 46XY for menn og 46XX for kvinner. Rundt tre av 1000 er bærere av en translokasjon, det vil si en omstokking av kromosomene ved at et stykke av et kromosom heftes til et annet og blir med dette i den videre celledelingen. Dette kan medføre at biter av ett kromosom bli hengende på et annet, men at det samlede kromosommaterialet er normalt og fungerer effektivt. Noen typer translokasjoner (Robertsonske) oppstår ved at to kromosomer går sammen til ett kromosom. Dette medfører at bærere kun har 45 kromosomer. De aller fleste med slike translokasjoner har ingen sykdom som følge av omstokkingen (balansert translokasjon), men kan ha høy risiko for å få barn med et ubalansert sett kromsomer som fører til sykdom. For mange translokasjonsbærere vil det også foreligge en øket risiko for ufrivillige aborter. Eksempel på hvordan en kromosomfeil blir presentert: 46XX, del(8)(p23.1 ptr) beskriver at personen har 46 kromosomer i alle sine celler. Vedkommende har to X-kromosomer og er jente/ kvinne. Forkortelsen «del» betyr delesjon eller tap av arvestoff. Personen har en delesjon av kromosom 8. Bruddstedet er på den korte armen (p) og er lokalisert til region 2, bånd 3, sub-bånd 1. Resten av den korte armen fra bruddstedet til enden av kromosomet er borte (forkortet ptr). Ettersom tilstandene er svært sjeldne, er kunnskapen om hver enkelt kromosomfeil ofte svært liten, både om medisinske forhold og om hvordan barna utvikler seg. Det er derfor ofte vanskelig å gi foreldre og andre god informasjon om barnas tilstand og forventede utvikling. Når ekstra kromosombiter kommer til eller går tapt, kan det oppstå en rekke problemer under utviklingen. Det kan dreie seg om en kombinasjon av fysiske funksjonshemninger, helseproblemer, lærevansker og/eller utfordringer i samspill med andre. Hvilke problemer som oppstår og hvor alvorlige de er, henger i stor grad sammen med hvilke deler av hvilke kromosomer som er involvert. Vanligvis har tap av et segment av et kromosom mer alvorlige følger enn det å ha en ekstra utgave av det samme segmentet. Defekter i kromosomene én til 22 har en tendens til å være mer alvorlig enn defekter i X- og Y- kromosomene. Barn med samme karyotype kan av og til ha lignende problemer, men selv barn med samme karyotype kan ha viktige forskjeller i forhold til noen eller alle sine problemområder. Karyotyper gir oss kun «det store bildet» slik det fremkommer under lysmikroskopet. Hadde en kunnet se på kromosomene med mye større forstørrelse, kunne det vise seg at bruddstedene på kromosomene faktisk skilte seg fra hverandre med flere gener. Men selv ikke dette forklarer alle forskjellene. Selv søsken som har arvet samme karyotype kan utvikle seg ulikt. Mange andre faktorer er også med på å påvirke hvordan personen utvikler seg, for eksempel hennes eller hans unike sammensetning av gener på de andre kromosomene, oppvekstmiljø osv. En del generelle kjennetegn går i varierende grad igjen hos de fleste personer med sjeldne kromosomavvik. For eksempel vil de fleste som mangler en bit eller har en ekstra bit av kromosomene 1 22 ha en viss grad av lærevansker og forsinket utvikling, ettersom det på disse kromosomene er mange gener som spiller sammen i utviklingen av hjernen. Defekter i et hvilket som helst av disse genene kan skade normal utvikling av hjernen. Medisinsk er det viktig å være klar over at det ved karyotypefeil er en stor overhyppighet av ulike typer misdannelser, både i sentralnervesystemet, i skjelettet og i indre organer. En kromosomundersøkelse (blodprøve) kan vise hvilke kromosom(er) som er påvirket. Det finnes pr i dag ingen årsaksrettet behandling for disse tilstandene. Ettersom utviklingshemning er en del av sykdomsbildet, vil det alltid være behov for oppfølging og tiltak. Ettersom tilstanden og prognosen er ukjent, medfører en diagnose av denne type ofte en viss nøling i både det medisinske og det pedagogiske hjelpeapparatet. Det er viktig å finne fram til barnets funksjonsområde og benytte de samme pedagogiske og andre hjelpetiltak som ved andre utviklingsforstyrrelser. 54

55 Leighs syndrom Tilhører gruppen fremadskridende, nevrologiske tilstander. Leighs syndrom er en alvorlig, fremadskridende hjernesykdom som kan ha flere årsaker. Den medisinske betegnelsen på sykdomsforandringene er subakutt nekrotiserende encepahlomyelopati (subakutt = gradvis, nekrotiserende = at vev går til grunne, encepahlomyelopati = at hjerne og ryggmarg rammes). Leighs syndrom har mange symptomer til felles med nevrogent muskelsvinn, ataksi og retinitis pigmentosa (NARP) og Leigh-liknende sykdom. Sykdommer i mitokondriene kan være forårsaket av genfeil i det vanlige arvestoffet i kroppscellenes gener (ndna) eller i mitokondrienes eget arvestoff (mtdna), som bare arves fra mødrene. I ca 70 prosent av de beskrevne tilfellene er årsaken forandringer (mutasjoner) i ndna og i ca 30 prosent mutasjoner i ett av mer enn ti mulige gener i mtdna. Ved mer enn 50 prosent av NARP-tilfellene ligger årsaken i mtdna. Alle mutasjonene hemmer omsetningen av pyruvat. Pyruvat kan sammenliknes med brensel og er et sentralt utgangsstoff i cellenes energistoffskifte. Blir ikke pyruvat omsatt på riktig måte, vil cellene mangle energi og det hoper seg opp melkesyre i for store mengder. Dette går særlig ut over energikrevende celler som for eksempel cellene i hjerne og muskler. Leighs syndrom forekommer trolig hos ca én pr nyfødte. en avhenger av årsaken. Når tilstanden skyldes forandringer i ndna, er det vanligvis snakk om autosomal recessiv arvegang, det vil si at begge foreldrene er bærere av genfeilen. Arvegangen kan også være X-bundet recessiv, og i så fall er det 50 prosent sannsynlighet for at guttefostre skal arve sykdommen. Hver familie kan også ha egne mutasjoner. Først når mutasjonene er identifisert ved DNA-undersøkelse av barn og foreldre kan foreldrene få utført sikker genetisk fosterdiagnostikk i senere svangerskap. Når sykdommen skyldes forandringer i mtdna er den alltid overført fra moren, fordi sædceller ikke inneholder mitokondrier. Moren vil overføre sitt mtdna også til barna i fremtidige svangerskap. Hvorvidt alle blir syke er usikkert og avhenger av om mor har mutasjoner i alt sitt mitokondrielle DNA eller bare i noe av det (heteroplasmi). Andelen mtdna med mutasjon kan dessuten forandre seg i løpet av livet. Ingen undersøkelser kan gi svar på dette og genetisk fosterdiagnostikk er derfor sjelden i bruk ved mitokondrielle tilstander. For forklaring av disse kompliserte forholdene kan personer med diagnose eller foreldre henvises til genetisk veiledning. Symptomene viser seg gjerne i tidlig barnalder som stagnasjon av psykomotorisk utvikling og forstyrrelser og tap av motoriske ferdigheter, spesielt de som utgår fra sentrale nervenettverk og hjernenervekjerner i hjernestammen. Svekkelse av øyenmuskler, ansikt og tunge med plutselig skjeling og svelgevansker kan sammen med koordinasjonsvansker i hender og armer og balanseusikkerhet være tidlige tegn på tilstanden. Pusteuregelmessigheter, hjerteforstyrrelser og stivhetslammelse i armer og ben kan utvikle seg etter hvert. Svinn av synsnerven kan også forekomme. Noen utvikler hjertesvikt på grunn av forandringer i hjertemuskulaturen. Ved Leighs syndrom har det vært skilt mellom en raskt fremadskridende form som viser seg hos spedbarn og kan føre til død innen få måneder og en langsommere form som viser seg i småbarnsalderen og kan vare i flere år. Ved sistnevnte form kan også perifere nerver være påvirket, slik at nerveledningshastigheten er nedsatt. Vi kjenner også til eksempler på at sykdommen har stoppet opp uten ytterligere tap av funksjoner. Det finnes kliniske diagnostiske kriterier for Leighs syndrom. DNA-undersøkelse er ikke nødvendig for å få en sikker diagnose. Det kliniske bildet kan i tidlig barnealder likne flere andre nevrologiske sykdommer, men diagnosen kan mistenkes der det er forhøyet innhold av melkesyre (laktat) og pyruvat i blod og ryggmargsveske. Magnetresonansundersøkelser av hjerne og øvre del av ryggmargen viser oftest karakteristiske forandringer. Det finnes pr i dag ingen behandling som korrigerer årsaken til sykdommen eller som kan hemme sykdomsforløpet. Når kroppen ikke kan utnytte oksygen, utvikles blant annet for mye melkesyre i blodet. Dette kan føre til metabolsk krise som krever intravenøs behandling på sykehus. Eventuell hjertesvikt og kramper behandles primært også ved sykehus, men ellers på samme måte som ved andre årsaker til symptomene. Noen epilepsimedisiner og noen narkosemidler tåles dårlig og skal ikke brukes. Spastisitet kan i noen tilfeller behandles medikamentelt. Spesielle kosttilskudd av blant annet Q10 anbefales av noen, men det mangler god dokumentasjon på effekten og hvilke doser som bør gis. Barnet bør følges opp av spesialister i barnenevrologi, øyesykdommer og hjertesykdommer. Det er viktig at barnet får regelmessige måltider, siden faste kan utløse akutt forverring. Foreldrene kan ha nytte av råd fra en klinisk ernæringsfysiolog. Individuell plan er et nyttig verktøy for tverrfaglig oppfølging. Nevrologi og nevrokirurgi : fra barn til voksen : undersøkelse, diagnose, behandling / redigert av Leif Gjerstad, Ola H. Skjeldal og Eirik Helseth. 4 ed. Nesbru ; Vett og Viten, The metabolic and molecular bases of inherited disease / editors, Charles R.Scriver et al. 8th ed. New York ; Mc Gravw-Hill,

56 Pediatric Neurology : Principles & Practice / edited by Kenneth F. Swaiman KF, Stephen Ashwall. St. Louis, Mo ; Mosby, Lesh-Nyhans syndrom Lesh-Nyhans syndrom (hyperurikemi med koreoatetose og selvmutilering) er en progredierende, nevrologisk tilstand med motoriske, kognitive og atferdsmessig konsekvenser, spesielt selvskading). Den skyldes en defekt i purinstoffskiftet. Tilstanden er svært sjelden og rammer kun gutter. en er beregnet til én pr uten spesiell etnisk eller geografisk opphopning. En mildere form er beskrevet (Kelley- Seegmiller syndrom). Vi kjenner pr 2007 bare til to nålevende personer med diagnosen i Norge. Syndromet skyldes en genfeil som medfører en defekt i enzymet hypoxanthin fosforibosyl transferase (mutasjon i HPRT1). Dette enzymet er viktig for oppbyggingen av blant annet arvestoffet DNA og det tilsvarende genmaterialet i RNA. Enzymsvikten medfører opphopning av hypoxanthin, som omdannes til urinsyre og utskilles i store menger i urinen. Lesh-Nyhans syndrom er recessivt arvelig og kjønnsbundet til X-kromosomet. Det vil si at nesten bare gutter får sykdommen, ettersom jenter som regel har et friskt X-kromosom i tilegg. Tilstanden viser seg i første leveår ved forsinket utvikling og etter hvert tap av ferdigheter. Det motoriske bildet er preget av slapphet, forsinkede milepæler og ufrivillige bevegelser i lemmer, kropp og ansikt. Som ved cerebral parese (som tilstanden kan forveksles med) kan man skjelne mellom raske, rykkvise bevegelser (koreatiske) og mer glidende, slangeaktige bevegelser (atetose). Etter hvert kan det utvikle seg stivhetslammelse (spastisitet), og hode og kropp kan dra seg bakover i bue (opistotonus). De fleste lærer seg å sitte med støtte, men ikke å gå. De får også problemer med å bruke hender og armer funksjonelt og talen blir vanskelig å forstå. Kognitive funksjoner er hemmet i varierende grad og fra to treårsalder blir atferdsvansker med tendens til selvskading (selvmutilering) et stadig større problem. Guttene biter seg der de kan komme til og ser ikke ut til å ha vanlig smerteopplevelse. Dette kan føre til at de etter hvert biter i stykker fingertupper, tær, lepper, kinn og andre områder som de lykkes å komme til med tennene. De har også tendens til å slå hodet mot gulv, møbler og voksne som holder dem. Guttene kan også få tvangsmessig tendens til å spytte, brekke seg eller bruke stygge lyder/ord. De er ofte aggressive og irritable og vanskelig å gjøre fornøyde. Stoffskifteforstyrrelsen medfører utfelling av urinsyrekrystaller og kalk i nyrer og urinveier. Dette kan utløse sterke smerter og nyresvikt med urinforgiftning. Urinsyregikt forekommer også. Vekst og kjønnsutvikling er ofte tilbakesatt, og et flertall av guttene har uutviklede (atrofiske) testikler. Det er fortsatt usikkert om forventet levetid er vesentlig forkortet med god behandling. De fleste vil imidlertid være multifunksjonshemmet med store og sammensatte behov for medisinsk oppfølging, sosialmedisinske tiltak, spesialpedagogisk tilrettelegging og hjelp til familien. Det er usikkert om sykdommen stabiliserer seg etter noen år eller om den fortsetter å progrediere langsomt. Det finnes også lettere former uten nevrologisk skade (HRH). Laboratorieprøver av urin viser endret utskillelse av urinsyre. Enzymforstyrrelsen kan påvises direkte i celler fra alle vev (i praksis tar man gjerne blodceller eller hudceller). Diagnosen er sikker hvis HPRT-konsentrasjonen er lavere enn 1,5 prosent. En gentest av HPRT-genet finnes til klinisk bruk og kan benyttes for å påvise bærerrisiko hos kvinner i familier med sykdommen. Kvinner som er bærere av anlegget, har 50 prosent risiko for å overføre HPRT-mutasjonen til hvert av sine barn, 25 prosent risiko for at barnet blir en gutt med sykdommen og 25 prosent risiko for at barnet blir en jente som blir bærer av genfeilen. Det er 50 prosent sjanse for at barnet ikke vil arve genfeilen. Billeddiagnostikk med CT eller MRI kan vise uspesifikke forandringer i hjernen. EEG kan tilsvarende vise uspesifikke forstyrrelser. Fosterdiagnostikk er mulig og viktig for å kunne starte eventuell behandling så snart som mulig etter fødselen. Det finnes pr i dag ingen behandling mot selve tilstanden, men det forskes aktivt også i Norge. Medikamentet Allopurinol benyttes for å blokkere overproduksjonen av urinsyre og dermed redusere risikoen for stendannelse i urinveiene og leddene. Ved å justere dosene, forsøker man å redusere urinsyrekonsentrasjonen til det normale (< 8 mg/ dl). Det er ofte nødvendig med en livslang behandling. Fysioterapi, ergoterapi og spesialpedagogiske tiltak er helt nødvendige. Baclofen (Lioresal) eller diazepam kan hjelpe mot spastisitet og ufrivillige bevegelser. Unngå medikamentet Probenecid, som benyttes ved urinsyregikt. 56

57 Limb-girdle muskeldystrofi Forkortes LGMD. Kalles også skulder-bekken muskeldystrofi. Tilhører gruppen nevromuskulære sykdommer. Dystrofi er latinsk for en vekstforstyrrelse. LGMD påvirker først og fremst lemmenes store muskelgrupper (skulder, overarmer, bekken og lår), der muskelfibrene svekkes og ødelegges. Sykdomsgruppen omfattet tidligere også fascioscapulo-humeral dystrofi med affeksjon også av ansiktsmusklene og en pelvo-femoral variant som primært affiserte bekken og lårmusklene. Hver for seg er disse muskeldystrofiene sjeldne, men til sammen dreier det seg om fire fem nye tilfeller i Norge hvert år. Det tilsvarer en hyppighet på ca én pr Genstudier har ført til ny inndeling av LGMD i hele 14 underdiagnoser med forskjellig klinisk bilde og prognose. Sjeldnest er de dominant arvelige, som har fått gruppebetegnelsen LGMD 1. Hyppigere er de recessivt arvelige med betegnelsen LGMD 2 A J. Tilstandene skyldes en arvelig genfeil (mutasjon eller delesjon) som medfører mangel på proteiner med viktige funksjoner i muskelfibermembranen (dystrofinassosierte glycoproteiner). Flere forskjellige gener kan være involvert. De mest kjente er lokalisert til kromosom 1, 4, 5, 13, 15, 17 og 19. De fleste tilfeller av limb-girde muskeldystrofi arves autosomalt recessivt (vikende). Rundt 10 prosent arves dominant. Det er stor variasjon i når sykdommen viser seg og hvordan den utvikler seg. Som regel starter den i tidlig barnalder, men kan lenge gi svært små funksjonsproblemer. Økt trettbarhet, gangvansker og problemer med å gå i trapper, reise seg fra liggende eller sittende, løpe og/eller drive idrett kan føre til mistanke om muskelsvakhet. Utvikling av ujevn muskelstramming over leddene kan gi nedsatt bevegelighet og feilstillinger (kontrakturer). En del debuterer først i voksen alder. Det er ikke nødvendigvis slik at de som starter tidlig har det alvorligste forløpet. Diagnosen mistenkes eller stilles primært på grunnlag av symptomene med gradvis innsettende svakhet av de store musklene i skulderbelte og hofter, det vil si de kroppsnære (proksimale) muskelgruppene på lemmene. Musklene kan være påfallende tykke, men med liten kraft (pseudoypertrofi) og medfører leddstivhet (kontraktur) og spissfotsgange på grunn av forkorting av muskelen (korte helsener). En nevrologisk undersøkelse og laboratoriebaserte prøver vil ofte avklare diagnosen, men undersøkelse av arvestoffet (DNA) er nødvendig for å avgjøre nøyaktig hvilket gen som er involvert og hvordan sykdommen arves. Nevromuskulære sykdommer kan pr i dag ikke helbredes eller forebygges, men behandling kan minske plager og komplikasjoner. De følgende rådene gjelder for nesten alle muskelsykdommer: Det bør utføres jevnlig fysisk aktivitet opp til tretthetsgrensen med bruk av de mindre svekkede musklene (svømming, lek, ballspill, bordtennis, boccia og andre aktiviteter som også kan tilrettelegges for rullestolsbrukere er viktig for kondisjon og velvære). Det er viktig å unngå styrketrening av svake muskler, da dette kan ødelegge de svake muskelfibrene. Utstrekking av stramme muskler for å motvirke feilstillinger kan utføres av de pårørende eller hjelpere i skole og barnehage i samråd med fysioterapeut. Gode sitteog liggestillinger og riktige arbeidsstillinger er viktige for å unngå feilstillinger i ryggen (skoliose). Eventuelt støttekorsett må utformes slik at pusten hemmes minst mulig. Gode sko eller skinner (orthoser) kan være aktuelle. Operasjon av sener eller ryggstabiliserende operasjoner kan unntaksvis være indisert. Hostestøtte for å få opp slim kan nå gis med et lite elektrisk apparat kalt hosteassistent. Pustehjelp deler av døgnet (oftest aktuelt om natten) skjer best med C-PAP eller BI-PAP. Dette vurderes best ved en lungefunksjonsundersøkelse (måling av maksimal pustekraft (FEV), vitalkapasitet (VC) og eventuelt spirometri) og en døgn- eller nattregistrering av oksygenmetning og andre verdier i blod og utåndingsluft og krever vanligvis tilpasning av en nese- eller ansiktsmaske. av eventuelle hjertelidelse inkluderer forebyggende behandling mot påviste hjertearytmier. Medisiner som kan påvirke åndedrettet (smertestillende, beroligende, avslappende midler og sovemidler) kan virke svært uheldig på muskelsyke. Konferer alltid med lege/spesialist i tvilstilfeller. Nevrologi og nevrokirurgi : fra barn til voksen : undersøkelse, diagnose, behandling / redigert av Leif Gjerstad, Ola H. Skjeldal og Eirik Helseth. : Nesbru ; Vett & Viten AS, Dubowitz V. Muscel Disorders in Childhood 2.ed.; Saunders London,1995 : Pediatric Neurology: principles and practice / edited by Kenneth F. Swaiman KF, Stephen Ashwall. 3. ed ; St.Louis, Mo; Mosby, The muscular dystrophies / edited by Alan E. H. Emery. Oxford ; Oxford University Press 2001 : Bushby KMD, Beckmann JS. The 105th ENMC sponsored workshop : Pathogenesis in the nonsarcoglycan limb-girdle muscular dystrophies, Naarden, April 12-14,

58 Lysosomale sykdommer Lysosomene er mikrostrukturer (organeller) i alle kroppens celler og har som hovedoppgave å bryte ned og resirkulere store og sammensatte næringsmolekyler (blant annet sukkerstoffer, proteiner og fettstoffer). Lysosomale avleiringssykdommer er en gruppe arvelige, degenerative sykdommer med en del felles kliniske trekk og biokjemiske markører. Samlebetegnelsen omfatter nå over 50 enkeltdiagnoser. På verdensbasis regner man at omkring én pr 5000 nyfødte får en lysosomal sykdom. Enkelte av diagnosene finnes nesten utelukkende eller viser øket hyppighet i visse etniske grupper eller i bestemte geografiske områder. De lysosomale sykdommene skyldes arvelige defekter i lysosomenes funksjon, som regel på grunn av en genetisk betinget enzymsvikt. Tallrike genfeil (mutasjoner) er beskrevet for hvert enzym. De fleste lysosomale sykdommene arves autosomalt recessivt (vikende), det vil si at genfeilen må arves fra både mor og far for at barnet skal utvikle sykdommen. (Foreldrene er bærere av genfeilen, men ikke selv syke.) Noen ganger kan imidlertid sykdommene også oppstå spontant. Mange av de lysosomale sykdommene skader flere organsystemer og er svært alvorlige med betydelig redusert livslengde. Nesten alle de lysosomale sykdommene påvirker vekst og utvikling og kan gi nevrologiske symptomer og funksjonsvansker. Nedenfor beskrives en del av enkeltdiagnosene og variantene vi kjenner til. Sykdommene er gruppert etter hvilken del av det lysosomale stoffskiftet som er rammet. De hyppigste av disse er beskrevet i egne omtaler. Lipidoser/lipidsykdommer (sykdommer som primært rammer fettnedbrytningen) GM1 gangliosidose skyldes defekt i enzymet beta-galaktosidase. Sykdommen kan vise seg på flere måter, men debuterer ofte i spedbarnsalder med forsinket utvikling og forstørret lever og milt, samt ytre tegn med grove ansiktstrekk av typen man ser ved MPS-sykdommene. GM2- gangliosidoser skyldes mangel på Hexosaminidase og kan medføre Tay-Sachs sykdom (mangel på hexoasiminidase A) som gir symptomer fra tre til seks måneders alder med nedsatt syn men overfølsomhet for enkelte sanseinntrykk, for eksempel lyder (som får barnet til å skvette) og med rykninger i musklene tilsvarende det man kan se ved Krabbes sykdom (en annen av de lysosomale sykdommene). En kirsebærrød farge på den «blinde flekk» i øyets netthinne er felles med den andre GM2-gangliosidosen med mangel på hexosaminidase, Sandhoffs sykdom. Ved Sandhoffs sykdom mangler man hexosaminidase A og B. Sykdommen er klinisk lik Tay- Sachs sykdom, men kan også debutere senere. Fabrys sykdom er karakterisert ved mangel på alfa-galaktosidase og rammer spesielt de perifere nerver med brennende smerter og føleforstyrrelser som ofte feiltolkes i starten. Blodkarsystemet og nyrene affiseres med økt risiko for hjerneslag, hjertesykdom og nyresvikt. Dessuten ses et karakteristisk hudutslett. Sykdommen er omtalt i et hefte fra Senter for sjeldne diagnoser og i flere brosjyrer fra firma som produserer den nye behandlingsmuligheten enzymerstatningsterapi (ERT). Farbers sykdom skyldes mangel på ceramidase, er også en lysosomal sykdom, men svært sjelden. Den omtales ikke videre her. Gauchers sykdom skyldes mangel på enzymet glucosylcermid-beta-glucosidase. Det er til nå beskrevet tre varianter av sykdommen. En infantil uten nevrologiske tegn rammer indre organer (primært leveren) og skjelettet, men ikke nervesystemet. Den infantile formen med nevrologisk utviklingsregresjon fra tre til fem måneders alder, generell stivhet, svelgevansker og tendens til anfall med stivhet i bue bakover. Den juvenile, tredje varianten starter før tiårsalder med balanse og koordinasjonsvansker og tiltagende lærevansker og ufrivillige bevegelser. Spesielle forstyrrelser av øyebevegelsene fra side til side er særpreget for sykdommen. Dette er den av de lysosomale sykdommene man har lengst erfaring med når det gjelder human stamcellebehandling i form av benmargstransplantasjon. Også enzymreplasseringterapi (ERT) er mulig. Niemann-Picks sykdom A og B skyldes mangel på sphingomyelinase. Bare ved type A er nervesystemet rammet, med tidlig utviklingsstagnasjon, synstap og epilepsi som følge. Krabbes sykdom (mangel på galaktosylceramid-betagalaktosidase) skader spesielt den hvite, fettholdige substansen (myelinet) i hjerne og nerver. Metakromatisk leukodystrofi (MLD) skyldes mangel på enzymet arylsulfatase, som finnes i tre former: A, B og C. Leukodystrofi betyr at den hvite substansen i hjernen er rammet av sykdommen, men også perifere nerver affiseres. Dette kommer frem ved hjerneskanning (MRI) og elektrisk undersøkelse av nervenes ledningshastighet (EMG/NLH nevrografi). Mangel på arylsulfatase A er årsak til den vanligste formen for MLD, infantil MLD. Denne debuterer i ett- til toårsalder med gangforstyrrelser, synstap og etter hvert 58

59 stivhetslammelse og smerter i musklene, samt ytterligere funksjonstap. Glykoproteinoser skyldes forstyrrelser i sukkerstoffskiftet og har som fellestrekk at det utskilles unormale mengder av llavmolekylære sukkerarter i urinen. Dette kan fanges opp ved screening (metabolittsøk). Ikke alle regner disse til de lysosomale sykdommene. Glykogenoser mest kjent er glykogenose type II (Pompes sykdom), der primært hjertet, men også andre muskler er affisert, slik at den kan presentere seg som en muskelsykdom. Mannosidosene er omtalt annetsteds. Det forskes og utvikles behandlingstilnærming for diagnosene, blant annet med ERT. Aspartylglukosaminuri, Fukosidose, Sialidose og Schindlers sykdom er andre sjeldne typer. Mukoplysakkaridoser (MPS I-VII) er den største og kanskje best kjente gruppen av de lysosomale sykdommene. Til denne gruppe regnes også mukolipidosene. MPS-sykdommene har egen forening (Foreldregruppen for MPS-sykdommer). De lysosomale sykdommene omfatter også følgende grupper: Lysosomale enzymtransport-sykdommer: Mukolipidoser (tidligere kalt I-cellesykdom og pseudo-hurler polydystrofi) Lysosomale membrantransport-sykdommer: Cystinose er primært en nyresykdom. Sallas sykdom innebærer tidlig hemming av vekst og utvikling, nevrologiske symptomer, grove trekk og fortykket skallevegg. Aspartylglycosaminuri er preget av utviklingshemning, skjelettabnormiteter og tendens til infeksjoner. Infantil Sialinsyresykdom: Neuronale ceroide lipofuscinoser (INCL) fører til mangel på palmitoyl-protein-thioesterase. Carbohydrat-deficient glycoproteinsyndrom (CDG-syndrom) er en multisystemsykdom med mange nevrologiske symptomer i forskjellige sykdomsfaser (I IV). Her er en enkelt biokjemisk undersøkelse veiledende og kan utføres på en enkelt blodprøve. Genet for sykdommen er lokalisert og det kan gjøres prenatal diagnostikk. Det finnes ingen enkelt gentest som kan avsløre disse sykdommene. Diagnosen stilles på bakgrunn av sykdomshistorie, klinisk-nevrologisk undersøkelse, laboratoriebaserte undersøkelser av urin, blod og vevsprøver, elektrofysiologiske undersøkelser av signaltransport i nerver og hjerne, samt billeddiagnostikk med ultralyd og magnettomografi. Gentester benyttes i økende omfang til å spesifisere sykdomstypen som grunnlag for blant annet prenatal fosterdiagnostikk og genetisk veiledning. Man har pr i dag ingen fullstendig helbredende behandling for disse sykdommer. Symptomatisk og lindrende behandling er likevel svært viktig og omtales under de enkelte diagnosene. For enkelte av sykdommene er eller kan en eller flere av behandlingsformene under bli aktuelle. Utprøvende behandling av sykdommene utforskes etter følgende prinsipper: 1) Reduksjon av de skadelige avleiringsstoffene gjennom diett eller medikamenter. 2) Enzymreplasseringsterapi, ERT (for eksempel ved Fabrys og Gauchers sykdom) 3) Genterapi (innføring av normale erstatningsgen for å normalisere enzymproduksjonen) Denne behandlingen er etablert eller under utprøving hos pasienter og i dyremodellforsøk for flere av MPS-sykdommene. 4) Benmargstransplantasjon (innføring av friske benmargsceller fra en donor i blodbanen for å produsere det manglende enzymet). Denne behandlingen brukes for eksempel ved MPS I (Hurlers sykdom). Andre former for tilførsel av «friske» celler, såkalte stamceller, er under utvikling. Nevrologi og nevrokirurgi : fra barn til voksen : undersøkelse, diagnose, behandling Gjerstad L, Skjeldal OH, Helseth E. Kap. 34. Vett og Viten 2007 Scriver CR et al. The metabolic and molecular bases of inherited diseases. 2001, 8th ed. New York ; Mc Graw-Hill, Inc.,

60 Pediatric Neurology : Principles and Practice / edited by Kenneth F. Swaiman, Stephen Ashwal. 4th ed. Philadelphia : Mosby Elsvier, Mannosidose Også kalt alfa-mannosidose. Tilhører gruppen lysosomale sykdommer. Mannosidose er en medfødt, arvelig stoffskiftesykdom som skyldes feil i kroppscellenes kjemiske fabrikker for renovasjon og gjenbruk, lysosomene. Sykdommen er svært sjelden og vi kjenner bare til noen få tilfeller i Norge. Sykdommen skyldes mangel på det lysosomale enzymet alfa-mannosidase (LAMAN). Dette enzymet har en svært avgjørende funksjon i omsettingen av sukker (polysakkarider) i kroppen og mangel fører til avleiring av slimaktige glykoproteiner i kroppen med konsekvenser for utseende og organfunksjoner. Gruppen har en del likhetstrekk med mukopolysakkaridosesykdommer (MPS- sykdommer). Sykdommen arves autosomalt recessivt (vikende). Det spesielle utseendet ved mannosidose likner på det man ser ved mukopolysakkaridosene, der de best kjente er MPS I og II (Hurlers og Hunters sykdommer). Utseende preget av veksthemning, grove ansiktstrekk og forstørrede organer som milt og lever kalles tradisjonelt også ofte «Hurler-like». Sykdommen varierer fra milde former med sammensatte lærevansker eller lettere utviklingshemning (type II) som de viktigste utfordinger til alvorlige former med debut i de første levemånedene, stans i utvikling og raskt tap av funksjoner og ferdigheter samtidig med at det typiske utseende blir tydelig (type I). Uklarheter i øynenes hornhinner (katarakt) kan over tid redusere synsskarpheten. Hørselen er ofte nedsatt, språkutviklingen blir forsinket og barna får vansker med balanse og koordinasjon av bevegelser. Muskelsmerter og -svakhet kan bli en del av bildet, og smerter i ledd og rygg kan kreve spesielle tiltak. Infeksjoner i luftveier og mage-/ tarmkanal skyldes antagelig kombinasjon av fortykkelser i slimhinnene og funksjonsfeil i immunforsvaret. Dette er ikke tilfredsstillende kartlagt ennå. Forløpet varierer, ofte med stabile perioder fulgt av perioder med forverring. Kombinasjon av rygg- og leddplager kan sammen med balanse- og koordinasjonsvansker gjøre det nødvendig å planlegge for rullestolsbruk. Det er foreløpig ikke samlet mye erfaring om sykdomsforløp i livsløpsperspektiv. Eventuelle lærevansker ser ut til å stabilisere seg etter puberteten. Etter dette blir ofte bevegelsesvanskene det største problemet. Den eldst kjente personen med mannosidose er ca 50 år. Barnets utseende, utviklingsmønster og sykdomstegn kan gi mistanke om lysosomal avleiringssykdom. Undersøkelse av urinen for unormale stoffskiftesubstanser (vanlig metabolittsøk for blant annet MPS sykdommer) er ikke tilstrekkelig for å fange opp mannosidose. Røntgenbilder av skjelettet kan vise grove strukturer, spesielt i ribben og lårben. Billedskanning av hjernen (MR) viser endringer av den hvite substans og ofte noe store hulrom i hjernen. Enzymaktiviteten er redusert og kan måles i både blodplasma og hvite blodlegemer. I Norge gjøres slike undersøkelser ved universitetssykehuset i Tromsø og på Rikshospitalet. Det kan foretas fosterdiagnostikk på fostervann eller prøver fra morkaken som tas tidlig i graviditeten. Bærere av sykdommen kan ha varierende nedsatt enzymaktivitet. Såkalt molekylær diagnostikk for å bestemme de eksakte feilene i arvematerialet gjøres ved medisinsk genetisk avdeling ved universitetssykehuset i Tromsø. Her kan det også avklares om man er bærer dersom man har noen i familien med sykdommen. Bærere av mannosidose er selv friske, men kan få barn med sykdommen hvis partneren også er bærer. Det finnes pr i dag ingen helbredende behandling av disse sykdommene. Det forskes i metoder for tilførsel av det manglende enzymet eller tilførsel av celler med det normale genet for produksjon av enzymet (gjerne benmargceller gitt ved benmargstransplantasjon). Et europeisk konsortium kalt EURAMAN forsker for tiden på å finne en terapi ved å teste ut mulige medisiner på en musestamme som har fått påført mannosidosesykdommen gjennom genmanipulasjon. Lindrende behandling rettet mot plager og funksjonssvikt er ofte nødvendig. Liberal bruk av antibiotika mot infeksjoner, trommehinnedren mot kroniske mellomøreplager, noen ganger anbefaling av høreapparat og oppfølging hos øre-/nese-/ halsspesialist og øyelege er viktig. Egnet ernæring og vurdering av vekst og eventuelle fordøyelsesplager er nødvendige tiltak. Planlegging av det fysiske miljøet blir aktuelt for en del. 60

61 Marinesco-Sjögrens syndrom Tilhører gruppen fremadskridende, nevrologiske sykdommer. Marinesco-Sjögrens syndrom (MSS) er en arvelig, fremadskridende sykdom med fordunkling av øyets linse (grå stær), balanseusikkerhet og koordinasjonsvansker (ataksi), samt veksthemning som medfører kortvoksthet. Tilstanden er svært sjelden. Vi kjenner pr 2007 til syv personer med diagnose hos tre nordnorske familier. En feil i arvestoffet (genfeil, mutasjon) er den sannsynlige årsak til sykdomsbildet. Den klassiske formen har feilen lokalisert til kromosom 5q31. Det er nylig beskrevet mutasjoner i genet SIL1 som den kanskje mest spesifikke defekt ved MSS. Hos noen er det påvist affeksjon av cellenes små kraftstasjoner (mitokondriene) med typiske forandringer i musklene (Ragged Red Fibers) i vevsprøver fra musklene (mitokondriemyopati). Tilstanden er autsomalt recessivt arvelig, det vil si at begge foreldrene må være bærere av og gi sykdomsanlegget videre for at barnet skal få sykdommen. For hvert svangerskap er det 25 prosent risiko for at barnet skal få sykdommen og 50 prosent risiko for at barnet blir bærer av sykdomsgenet. Grå stær (katarakt) kan ofte påvises tidlig og den psykomotoriske utviklingen er generelt forsinket med varierende grader av utviklingshemning. De klassisk beskrevne tilfellene har alle vært kortvokste og noen med forsinket kjønnsutvikling. Man har etter hvert beskrevet en betydelig variasjon i sykdomsbildet, blant annet har noen en spesifikk muskelsykdom (mest brystmuskler og bekkenmuskler) med utskillelse av muskelprotein i urinen, andre har tegn på en nerveskade (polynevropati) og flere genfeil er assosiert til disse kliniske varianter. Sykdomsforløpet kan være varierende. En klinisk-nevrologisk undersøkelse med vurdering av vekst, psykomotorisk utvikling, kartlegging av balanse, koordinasjon og øyelegeundersøkelse for katarakt er de viktigste forutsetninger for diagnosen. Familieanamnese og DNA- undersøkelser av blodprøver på kompetent laboratorium er neste trinn for å fastslå diagnosen. Undersøkelse av blodprøver og muskelvev for myopati (spesielt med tanke på mitkondriemyaopati) er nyttig, spesielt der muskelsvakhet er et problem. Det finnes ingen helbredende behandling for Marinesco-Sjögrens syndrom, men personer med diagnosen har stort behov for medisinsk og tverrfaglig oppfølging, fysioterapi, ergoterapeutisk tilrettelegging av hverdagen, eventuelt med hjelpemidler og psykososiale støttetiltak. En individuell plan (IP) er et nødvendig redskap for dette og kommunen plikter å lage en slik i samråd med spesialisthelsetjenesten og andre instanser dersom familien ønsker det. Mahjneh I et al. Myopathy is a prominent feature in Marinesco- Sjøgren syndrom. Journal of Neurology Mar ; 253(3) : Torbergsen T, et al. Mitochondrial myopathy in Marinesco-Sjögren syndrome. J Ment Defic Res. 35(pt 2):154-9., Lagier-Tourenne C et al. Homozygosity mapping of Marinesco-Sjogren syndrome to 5q31. Eur J Hum Genet. 11(10) : 770-8, Kalaydjieva L. Congenital cataracts facial dysmorphism neuropathy. Orphanet J Rare Dis Aug 29 ; 1 : 32 61

62 Pediatric Neurology: principles & practice / edited by Kenneth F. Swaiman KF, Stephen Ashwal S : 3. ed. St. Louis, Mo ; Mosby, Nevrologi og nevrokirurgi : fra barn til voksen : undersøkelse, diagnose, behandling / redigert av Leif Gjerstad, Ola H. Skjeldal og Eirik Helseth. 4. utgave. Nesbru. Vett og Viten, Chinnery PF et al. How common are mitochondrial disorders Mitochondrial News United mitochondrial Disease Forundation Chinnery PF, Bindoff L. Treatment of mitochondrial disease. Workshop reports from 116th ENMC International Workshop : 14th-16th march 2003 (*) Gillis L, Kaye E. Diagnosis and management of mitochondrial diseases. Pediatric Clinics of North America. 49 (1) :203-19, 2002 Menkes syndrom Også kalt «kinky hair syndrom», fordi håret får en spesiell tørr, strittende og lett brekkelig struktur. Regnes under gruppen mitokondriesykdommer. Menkes syndrom er en alvorlig, nevrologisk sykdom som debuterer i tidlig barnealder. Syndromet er sjeldent, men finnes beskrevet i hele verden. Pr 2000 kjente man til tre tilfeller i Sverige, ett i Finland og tolv i Danmark. Pr 2007 kjenner vi til ett tilfelle i Norge. Syndromet skyldes en defekt i kobberstoffskiftet. En genfeil på kjønnskromosomet Xq13 medfører en systemfeil i transport, fordeling og omsetting av kobber i hele kroppen. Kobber avleires i tarmslimhinnen, indre organer, muskler, hud, slimhinner og hår. Samtidig forekommer en mangel på kobber i blant annet hjernen, leveren og blodet. Det er i første rekke denne mangelen som er årsak til sykdommen og dens symptomer. Alle celler i kroppen har små kraftverk (mitokondrier) med mange enzymer som er avhengig av blant annet kobber for normal fungering. Menkes sykdom regnes derfor i til gruppen av mitokondriesykdommer. Arvegangen er recessiv (vikende) og kjønnsbundet. Det er derfor nesten bare gutter som får sykdommen. Genet som forårsaker sykdommen finnes på det kvinnelige x-kromosomet og guttefostre som arver feilen fra mor, har ikke (som jenter) et tilsvarende, vanligvis normalt x-kromosom som kan kompensere feilen. De får derfor sykdommen. Jenter som arver genfeilen fra mor blir bærere og kan føre sykdommen videre til eventuelle sønner. Barnet er ofte født for tidlig (prematurt). Fra tidlig spedbarnsalder er barna preget av slapphet og manglende vitalitet. Sammensatte spisevansker, gjerne i kombinasjon med oppgulp av mageinnhold til spiserør og svelg (refluks), medfører svikt i trivsel og vekst hos et flertall. Temperaturreguleringen kan svikte og gi for lav temperatur eller feber uten at det behøver å skyldes infeksjon. De nevrologiske symptomene oppstår fordi hjernen skades. Dette skjer delvis allerede i anleggsperioden i fostertilstanden. Etter fødselen opptrer epileptiske anfall, forsinket utvikling og etter hvert tap av ferdigheter. Også øynene og synsfunksjonen rammes. Barna kan raskt bli svakere og levetiden er vanligvis kort. Det finnes også beskrevet lettere former preget av mer langsom progresjon. Blodårene er uregelmessige i diameter med utvidede og trange partier. Det kan komme blodpropper eller blødninger som kan medføre slag eller gi mistanke om barnemishandling (shaken baby syndrom). Utseendet beskrives som engleliknende med tykke kinn, fremstående panne og nakke, svært tydelig amorbue på overleppen og lav neserygg. Ansiktet er fredfylt, men uttrykksfattig. Huden kan virke løs, tynn og danner lett folder. Hudfargen er blek. Håret er tynt, sprøtt. (Det er beskrevet overlappende trekk med en annen sjelden tilstand kalt Ehlers-Danlos type IX). Urinveismisdannelser og funksjonsforstyrrelser i urintransporten kan være en del av bildet. Svakhet i skjellettets benvev og bindevev gir myke og løse ledd og medfører økt risiko for skader på bevegelsesapparatet. Tidligere har barn med den klassiske formen av sykdommen ikke levd lenger enn til treårsalder. Dette bildet ser nå ut til å endre seg noe, ettersom barn som har levd lenger tidligere trolig ikke fikk diagnosen. Enkelte er beskrevet med en lettere form som viser seg spesielt ved balanse- og koordinasjonsforstyrrelser. Diagnosen stilles på bakgrunn av det kliniske bildet og funn av lavt kobberinnhold i blodprøver sammen med påvisning av lav kobbertransportprotein. Disse undersøkelsene kan suppleres med en gentest. Billeddiagnostikk av hjernen kan avsløre hjerneutviklingsforstyrrelser i hjernebarken og lillehjernen. Fosterdiagnostikk kan foretas på vevsprøver tatt fra morkaken, men testen er svært følsom for forurensning fra kobber i det tekniske utstyret. av arvebærere er også mulig. Pr i dag er tilskudd av kobber den eneste muligheten for en slags grunnleggende behandling. Det er imidlertid ikke mulig å få transportert inn kobber i alle cellesystemer som behøver det, blant annet nervesystemet. med kobberhistinidat ser ut til å kunne stanse sykdomsprogresjonen hvis man kommer i gang med behandlingen tidlig. En blanding av kobber sink og nitrilotriacetat er forsøkt som mikstur og ser ut til å kunne forbedre almenntilstand, smerter, muskelstivhet og tendens til epileptiske anfall. Kobberinnholdet i blodet øker og håret blir muligens noe mer normalt. For øvrig er lindrende behandling med medisiner mot blant annet epilepsi og smerter ofte nødvendig. Refluks er hyppig hos barn med nevrologiske skader og kan behandles medisinsk eller kirurgisk. Supplerende ernæring gjennom sonde kan være nødvendig. Som hos andre multifunksjonshemmede barn er motoriske vansker og pusteproblemer viktige å motvirke med fysioterapi og tekniske hjelpemidler. 62

63 Metakromatisk leukodystrofi Forkortes MLD. Tilhører gruppen hvit substanssykdommer. Meta = felles, kroma = farge, dystrofi = forstyrrelse. Metakromatisk leukodystrofi er en arvelig, fremadskridende sykdom som primært rammer nervesystemet og da spesielt hjernens hvite substans, myelinet. Navnet metakromatisk kommer av den gulbrune fargen på avleiret fettvev i cellene når det ses i spesialfarger i mikroskop. Sykdommen rammer også andre organer som nyrer, binyrer, lever, galleblære og bukspyttskjertel. en er beregnet til én pr I Norge fødes gjennomsnittlig en person med MLD pr år. Sykdommen skyldes vanligvis mangel på enzymet arylsulfatase A (ASA). Dette enzymet deltar i nødvendig omdanning og nedbrytning av cerebrosidsulfat, som forekommer rikelig i nervesystemet, spesielt i celleveggene og i myelinet. Myelin omgir og isolerer nervetrådene som går fra nervecellene i det sentrale nervesystemet og det perifere nervesystemet. Myelin er en dynamisk struktur som lages, brytes ned og gjenoppbygges. Nedbrytningen skjer normalt i en del av cellene som kalles lysosomer og sykdommen regnes av noen til de lysosomale sykdommene. Sykdommen skyldes en genfeil som arves autosomalt recessivt, det vil si at begge foreldrene er anleggsbærere. Ved hver graviditet er det 25 prosent risiko for at barnet skal få sykdommen. Det er mulig å gjøre fosterdiagnostikk på prøver tatt av fostervann eller morkake. Metakromatisk leukodystrofi kan deles inn i fire former avhengig av i hvilken alder sykdommen debuterer. En vanlig inndeling er sen-infantil når sykdommen debuterer i ett- til toårsalder tidlig juvenil når sykdommen debuterer i fire- til seksårsalder juvenil når sykdommen debuterer i seks- til tiårsalder adult form ved debut etter fylte 16 år Den sen-infantile formen er den vanligste og den formen som har raskest forløp. Ved denne formen er de første nevrologiske tegnene forsinket motorisk utvikling, tiltagende vanskeligheter med gange og koordinasjonsvansker. Barnet får stivhetslammelse (spastisitet) i muskulaturen. Sykdomsutviklingen er rask og alvorlig. Barnet utvikler som regel epilepsi og synet avtar rask. Mange kan oppleve perioder med mye smerter. Funksjoner som språk og kognitive/intellektuelle ferdigheter går gradvis tapt, og barnet blir etter kort tid fullstendig pleietrengende. Ved tidlig juvenil form ses samme bilde, men det utvikles i langsommere tempo med ustødig gange, balanse- og koordineringsvansker og tap av språk og intellektuelle ferdigheter. Ved juvenil form ses lære- og atferdsforstyrrelser og senere tap av motoriske funksjoner. Ved adult form ses psykiske symptomer som personlighetsforstyrrelser og demens og senere tap av motoriske ferdigheter. Diagnosen stilles på bakgrunn av det kliniske sykdomsbildet, nevrologisk og nevrofysiologiske undersøkelser, laboratorieprøver med måling av enzym og billeddiagnostikk. Det finnes pr i dag ingen helbredende behandling. Benmargstransplantasjon hvor man tilfører pasienten friske blodceller fra beslektet donor gjøres i noen tilfeller og kan forsinke sykdomsprosessen. Benmargscellene gis som blodtransfusjon. De tilførte donorcellene deler seg videre og produserer små mengder av det manglende enzymet. Ved sen-infantil form må benmargstransplantasjon gjøres før barnet har fått kliniske tegn på sykdommen, for eksempel søsken som ennå ikke har utviklet symptomer. Ved de andre formene for MLD har sykdommen hos noen ytterst få stoppet opp etter benmargstransplantasjonen. Annen behandling settes inn mot symptomer. God smertelindring er viktig. Andre medisiner motvirker tendens til epileptiske anfall. God ernæringsstatus kan sikres ved innlegging av matsonde direkte inn i mavesekken (gastrostomi, PEG) tidlig i forløpet. Ågrenska, nyhetsbrev nr , Sjukdomar i den vita hjernvevnaden 63

64 Pediatric Neurology : principles & practice / edited by Kenneth S.Swaiman, Stephen Ashwal 3. ed. St. Louis, Mo ; Mosby, Nevrologi og nevrokirurgi : fra barn til voksen : undersøkelse, diagnose, behandling. / Leif Gjerstad, Ola H.Skjeldal og Eirik Helseth E. 4. utgave Nesbru ; Vett og Viten, Migrasjonsforstyrrelser Migrasjonsforstyrrelser gir forstyrrelser i nervecellens vandring fra anleggsområdene ved hjernens innside til overflaten. De er blant de hyppigste medfødte hjernemisdannelsene og finnes ofte sammen med andre organmisdannelser og spesielle ytre trekk i såkalte syndromer. De kan finnes ved kromosomfeil (trisomi 9, 13, 18, 21) eller delesjoner (4p)). De finnes også overrepresenterte ved metabolske og progredierende sykdommer. Migrasjonsforstyrrelsene er fortsatt utilstrekkelig utforsket og forstått og vanskelige å klassifisere. Migrasjonsforstyrrelser er meget sjeldne. Med bedre muligheter for diagnostisering har vi imidlertid sett et økende antall også i Norge. Det finnes flere forskjellige årsaker til hjerneutviklingsforstyrrelser. Felles er at skadene skjer tidlig i fosterutviklingen, som regel innen de første tre månedene. I mange tilfeller er årsaken ukjent. I noen tilfeller kan skadene skyldes at moren har fått i seg skadelige stoffer eller vært utsatt for mye ioniserende stråling, men dette er unntak. Forstyrrelser i hjernenes blodtilførsel eller infeksjoner i fostertilstanden kan gi liknende forandringer. Vi vet om noen få tilfeller med identifisert genfeil og kjent arvegang. Gjentakelsesrisiko varierer for de forskjellige typene, men mellom fem og sju prosent er vanlig. Enkelte av syndromene har likevel en gjentagelsesrisiko på mellom 25 og 50 prosent. Genetisk rådgivning bør gis når diagnosen er kjent. Felles for tilstandene er varierende grad av utviklingshemning (ofte alvorlig), motoriske vansker med preg av cerebral parese og epilepsi (men ofte generaliserte, spesielle spedbarnsanfall, myoklone anfall og tonisk-kloniske anfall). Ernæringsvansker og forsinket vekst forekommer fra fostertilstanden med for liten vekst av kroppen og etter hvert av hodet. Markerte forandringer ses ved hjerneskanning (CT og MR). Noen av syndromene er preget av spesielle ytre trekk (for eksempel Miller-Diekers og Norman Roberts syndrom). Hjerneanleggsforstyrrelsen er permanent, men på grunn av alvorlig epilepsi og andre forhold kan det skje en forverring i funksjonsevne som likner fremadskridende sykdom. I oppveksten er de fleste preget av uttalt funksjonshemninger både motorisk, mentalt og i forhold til kommunikasjonsevne. Mange kan ha synsvansker, epilepsi og tendens til underernæring og oppbrekning eller tilbakeløp av mat fra magesekk til spiserør og svelg (refluks). Dårlig pustefunksjon med opphoping av slim i luftveiene medfører dårlig utluftning av deler av lungene og infeksjon, som ofte blir endelig dødsårsak. Livslengden varierer sterkt. Ved Schizencefali er det spalte- eller kløftdannelser i hjernehemisfærene. Både utviklingshemning, cerebral parese og epilepsi er vanlig. Porencefali betyr unormale hulrom i hjernen. Dette kan medføre blant annet varierende grader av motorisk handikap, lærevansker, mental utviklingshemning eller epilepsi. Lissencefali betyr «glatt hjerne», og innebærer fortykket hjernekappe og tegn på ufullstendig migrasjon av nervecellene. Det er beskrevet flere typer. Miller-Diekers syndrom preges ofte av flere alvorlige misdannelser og et spesielt utseende med stor, fremtredende panne, innbukting ved tinningene, kort liten oppstoppernese, fremstående men smal overleppe og liten kjeve. Halvparten har en genfeil på kromosom 17 (p13,3). Norman-Roberts syndrom er et beslektet syndrom uten samme kromosomfeil og med et noe annet utseende. Begge syndromene er preget av alvorlig utviklingshemning, epilepsi og spastisitet. Andre med lissencefali kan likne Miller- Diekers syndrom, men med en svært liten mikrogendelesjon. Hos disse er det beskrevet pustevansker i nyfødtperioden og tidlig død. Betegnelser som lissencefali, pachyencefali og polymikrogyri er beskrivende diagnoser basert på billeddiagnostikk av hjernen og sier ikke nødvendigvis noe om årsaksforholdene. En detaljert svangerskapshistorie (anamnese) kan i en del tilfeller si noe om mest sannsynlig årsaksdiagnose. En klinisk-nevrologisk undersøkelse av barnet hos barnelege eller barnenevrolog kan danne grunnlag for en samlet vurdering av årsaksforhold og skadens omfang og konsekvenser for barnet utvikling og kommunikasjonsevne. Det vil ofte være nødvendig å gjenta slike vurderinger med jevne mellomrom de første leveårene for å kunne si noe mer om fremtidsutsikter og hensiktsmessige tiltak. Fysioterapeut, spesialpedagog, psykolog og ergoterapeut er viktige fagpersoner i vurdering av behov, oppfølging og tilrettelegging av tiltak. Det finnes ingen helbredende behandling, men store og sammensatte behov for lindrende, symptomatisk behandling og pleie. Supplerende ernæring er ofte aktuelt. av refluks med medikamenter eller enkelte ganger operasjon må vurderes ved mistanke om dette. av luftveisplager ved hjelp av lungefysioterapi, hostehjelp og/eller forebyggende tiltak mot sammenfall av lungeavsnitt kan redusere risiko for lungebetennelser og innleggelser ved sykehus, bedre nattesøvn og våkenhet om dagen og øke livskvaliteten. 64

65 Mitokondriemyopatier og mitokondrie-encefalomyopatier Mitokondrie-encefalo = hjerne, myo = muskel, patier = sykdommer Mitokondriemyopatier (MEM) er betegnelsen på en gruppe sykdommer som både kan regnes til muskelsykdommene (nevromuskulære sykdommer) og til de mer generelle stoffskiftesykdommene som rammer musklene spesielt (metabolske myopatier). Blant disse er mitokondriesykdommene, en sammensatt gruppe som utspiller seg fortrinnsvis i vev og celler med stort energistoffskifte (hjerne, muskler, hjerte, lever og nyrer). Mitokondriesykdommer eller mitokondrielle sykdommer omfatter nevrologiske sykdommer som ofte rammer både hjerne/sentralnervesystem, perifere nerver og muskler. Man snakker da om mitokondrie-encefalomyopatier. Muskelsykdommer vil ofte vise seg ved slapphet og varierende, men over tid økende tretthet, spesielt ved fysiske anstrengelser og belastninger, tap av muskelstyrke, kraft og muskelfylde og varierende muskelsmerter. Enkelte godartede mitokondriemyopatier ser ikke ut til å progrediere (complex I defekt) eller kan spontant gå tilbake. Forandringene i blod og vev kan da forsvinne og diagnosen kan ikke stilles senere. En mindre gruppe, mitokondrie-encefalo-myopati med laktacidose og slag (MELAS), er disponert for migreneliknende symptomer og hjerneslag i ung alder. Totalt angis tall som tilfeller pr for barn og unge basert på gjennomsnitt av forskjellige studier med noe varierende målsetting og avgrensning av diagnosene. Sykdommen skyldes genfeil lokalisert til arvestoffet i de vanlige kromosomer (kjerne-dna eller ndna) eller til mikrokromosomer inne i mitokondriene. Disse har sitt eget arvestoff (mdna eller mtdna) som alltid overføres fra moren. Genfeilene medfører forstyrrelser i den surstoffavhengige energiproduksjonen i cellene knyttet til den såkalte elektrontransportkjeden. I denne kjeden skjer det en opplading av energi til det viktigste energibatteri i kroppen, adenosintrifosfat. Genfeilene som forårsaker sykdommene er arvelige, men arvegangen kan variere, blant annet etter genfeilens karakter og om den er lokalisert til ndna eller mtdna. Både starttidspunkt og forløp varierer sterkt. Nedsatt trivsel med svak vektutvikling og lite spontanaktivitet er felles for mange kroniske sykdommer i barnealder. Økt tretthet og nedsatt kondisjon eller kapasitet til fysisk aktivitet er ofte sentralt i sykehistorien. Dette kan variere og kan skyldes mange andre forhold som må vurderes før man tilskriver det mitokondriesykdom. Symptomene kan komme smygende over tid, slik at både brukeren og de pårørende venner seg til det uten å tenke på sykdom. Plutselige, alvorlige forverringer kan ses i forbindelse med i utgangspunkt banale infeksjoner eller andre sykdommer, spesielt i sped- og småbarnsalder, spesielt når disse reduserer vanlig næringsinntak (oppkast, diaré) eller betyr øket energibehov (feber). Over tid kan en lang rekke nevrologiske symptomer og tegn melde seg (fra hodepine, lærevansker, atferdsavvik, synsforstyrrelse og hørselstap til epileptiske anfall, talevansker, lammelser og balanseforstyrrelser). Også symptomer fra andre organsystemer som hjerte, nyrer, mage-/ tarmkanal og lever kan være uttrykk for mitokondriesykdom. Det er ofte kombinasjonen av symptomer og tegn fra forskjellige organsystemer som fører til mistanke om sykdommen. Både hjernen, lillehjernen, ryggmargen (samlet betegnet som sentralnervesystemet), de perifere nervene, autonome nerver som regulerer indre organfunksjoner, blodkar, tarm osv. og musklene kan være affiserte. Det er ofte vanskelig å komme frem til diagnosen. Det er nødvendig med en lang rekke ressurskrevende undersøkelser som kan omfatte klinisk nevrologisk undersøkelse hos legespesialister, øyeundersøkelser, prøver av blod og urin, eventuelt vevsprøver fra hud, lever eller muskler, elektriske undersøkelser av øyefunksjon, hørselsfunksjon, hjerneaktivitet, nerve-muskelfunksjon og billeddiagnostikk (magnetskanning av hjernen eller ultralyd av hjerte, lever, muskler og andre organer). Spesielle biokjemiske undersøkelser og gentester skjer bare på enkelte spesiallaboratorier. Det finnes foreløpig ingen forebyggende eller helbredende behandling av disse sykdommene. Kosttilskudd, vitaminer og mineraler har vært forsøkt for å forbedre energistoffskiftet og redusere innholdet av melkesyreforbrenning. Regelmessige, relativt hyppige måltider med egnet ernæring og tilpasset fysisk aktivitet er viktig. Større barn og voksne har ofte selv funnet frem til hensiktsmessig ernæring og spisetider i forhold til aktiviteter. En ernæringsfysiolog eller dietetiker kan gi mer spesifikke råd om ernæring i forhold til hvor i energistoffskiftet feilen sitter. God informasjon om sykdommen omfatter også genetisk rådgiving. Dette kan være vanskelig og krever spesialkompetanse. Darin N, et al. The incidence of mitochondrial encephalomyopathies in childhood : Clinical features and morphological, biochemical, and DNA abnormalities. Ann Neurol 49 (3) : , Chinnery PF. Mitochondrial Disorders overview. Genereviews 2002 Barisic N, Bernert G, Ipsiroglu O, Strombergerger C, Muller T, Gruber S et al. Effects of oral creatine supplementation in a patient with MELAS phenotype and associated nephropathy. Neuropediatrics 33(3) : ,

66 Mitokondriesykdommer Pediatric Neurology : principles & practice / edited by Kenneth F. Swaiman, Stephen Ashwal 3. ed. St. Louis, Mo ; Mosby, Nevrologi og nevrokirurgi : fra barn til voksen : undersøkelse, diagnose, behandling / Leif Gjerstad, Ola H.Skjeldal og Eirik Helseth. 4. utgave Nesbru ; Vett og Viten, Chinnery PF et al. How common are mitochondrial disorders Mitochondrial News United mitochondrial Disease Forundation Chinnery PF, Bindoff L. Treatment of mitochondrial disease. Workshop reports from 116th ENMC International Workshop: 14th-16th march 2003 (*) Gillis L, Kaye E. Diagnosis and management of mitochondrial diseases. Pediatric Clinics of North America 49 (1) : , Darin N, Oldfors A, Moslemi AR, Holme E, Tulinius M. The incidence of mitochondrial encephalomyopathies in childhood : Clinical features and morphological, biochemical, and DNA abnormalities. Ann Neurol 49 (3) : , Også kalt mitokondrielle sykdommer. Mitokondriesykdommer er knyttet til organismens energiomsetning. Hver enkelt celle inneholder små kraftverk (mitokondrier) som utnytter ernæringens fett og kullhydrater til å danne energirike forbindelser. Alle kroppens organer og funksjoner er avhengige av energi i vekslende grad. Hjerne, hjerte, nyrer og lever er blant de mest energikrevende organene i kroppen, og rammes derfor først ved forstyrrelser i cellenes energiproduksjon. Mitokondriesykdommene er ikke så sjeldne, men mange er trolig ikke diagnostisert eller går under andre diagnoser. En vestsvensk studie beregnet forekomsten til én pr Som regel skyldes sykdommene punktmutasjoner (genfeil). Det er beskrevet flere mutasjoner. Mitokondriefeilen trenger ikke finnes i samme grad i alle vev/organer. Sykdommen kan da komme til varierende uttrykk og risikoen for arv kan variere sterkt. Arvegangen er varierende og komplisert å vurdere. Best mulig kjennskap til sykdomstypen og eventuelle tilsvarende sykdomstegn i familien er et viktig grunnlag for valg av gentest og vurdering av arverisiko. Tilstandene er karakterisert ved sammensatte sykdomsbilder fra flere organsystemer: muskelsystemet (slapphet, tretthet, svakhet (pareser) hjertet (nedsatt slagkraft, redusert pumpeevne tross fortykket vegg) hjernen (encefalopati med lærevansker/ utviklingshemning og motoriske vansker) det øvrige nervesystemet (svekkelse i perifere nervers ledningsevne/polynevropati) synsvansker (netthinneskade, svekkelse av øyenervene) øyemotoriske forstyrrelser (avvikende øyebevegelser, skjeling, hengende øyelokk etc) hørselssvekkelse (nevrogent hørselstap) forstyrrelse i det autonome nervesystem (urintømning, tarmfunksjon, pusteog hjerterytme) lever og bukspyttkjertel nyrer og urinveier stoffskiftekjertler (lavt blodsukker, sukkersyke med mer) benmarg (blodmangel) De vanligste av mitokondriesykdommene kan deles inn etter debutalder. Alpers sykdom, Leighs syndrom, Menkes sykdom og Pearsons syndrom debutreer før fylte to år. Kearns-Sayres syndrom, Lebers hereditære opticus neuro-retinopathy, Mitokondrie-encephalopathi, laktacidose & strokelike episodes (MELAS), Myopathy, encephalopathi, «ragged red fibers» (MERRF), Chronic progressive external ophthalmoplegia (CPEO) og Mitokondrie neurogastrointestinal encefalomyopati (MNGIE) debuterer etter fylte to år. Diagnosen stilles på bakgrunn av de kliniske bildene beskrevet ovenfor kombinert med markert forhøyet melkesyrekonsentrasjon i blod og/eller ryggmargsveske og forhøyet forhold mellom laktat og pyruvat abnorm utskillelse av organiske syrer i urinen typiske funn i vevsprøver (spesielt ragged red fibers) påvist enzymdefekt i respirasjonskjedeenzymene eller pyruvatdehydrogenase bekreftende mutasjonsanalyse (gentest) familiemedlem med overbevisende mitokondriesykdom Det finnes per i dag ingen helbredende behandling. med næringstilskudd som Q-10, asparginsyre, carnitin og eventuelt kreatin kan muligens redusere tretthet og muskelsvakhet. Energitilførsel er viktig. Til tross for lav aktivitet, trenger mange rundt 120 prosent av vanlig beregnet kaloritilførsel. Personer med mitokondriesykdommer kan raskt bli svært syke ved sviktende ernæring, faste eller infeksjonssykdommer, spesielt med kvalme/oppkast. Dette må formidles til alle voksne som har ansvar for barnet. Vanlige infeksjonssykdommer som omgangssyke og liknende kan utløse raske stoffskifteforstyrrelser som kan kreve behandling på sykehus. Noen tåler dårlig visse typer medisin (spesielt epilepsimedisiner av typen Valproat, som Orfiril og Depakine). 66

67 Mitokondrie-neurogastrointestinal encefalomyopati Forkortes MNGIE. Tilhører gruppen mitokondrielle sykdommer. Mitokondrie-neurogastrointestinal encefalomyopati (MNGIE) er en sjelden og spesiell variant av mitokondriesykdom. Tilstanden har tidligere blitt omtalt som intestinal pseudoobstruksjon, okulogastrointestinal muskeldystrofi og mitokondrie encefalomyopati med polyneuropati, oftalmoplegi og pseudo-obstruksjon. Det er beskrevet rundt 70 personer med denne sykdommen på verdensbasis (2005). er Sykdommen skyldes en arvelig genfeil. Man har funnet en feil i thymidine phosphorylasegenet, som er sannsynlig årsak, i hvert fall i en del av tilfellene. Tilstanden arves recessivt (vikende), det vil si at genfeilen må arves fra begge foreldre for at sykdommen skal komme til uttrykk. Foreldrene og ca halvparten av barna vil være bærere av sykdomsgenet (se også under mitokondriemyopatier). Sykdommen skyldes en forstyrrelse i kroppscellenes små kraftverk, mitokondriene. Ved MNGIE resulterer dette primært i mage-tarm-plager og vansker med øyebevegelsene og øyelokkenes muskler. Sykdommen begynner gjerne i barneårene. Hittil yngste beskrevne tilfelle er hos en 5 måneder gammel baby. Hos over halvparten av de beskrevne tilfellene begynte sykdommen før 20-årsalder, men det kan gå lang tid før riktig diagnose blir stilt (i gjennomsnitt mer enn ti år). Hos de fleste viser sykdommen seg først med symptomer fra fordøyelsessystemet, kvalme, oppkast, magesmerter, spisevegring (anorexi), forstoppelse og/eller diare. Akutt stopp i tarmpassasjen, tarmslyng, kan gi villedende inntrykk av en kirurgisk årsak, som løses med operasjon, noe som sjeldent er vellykket. Symptomene kan også forveksles med spiseforstyrrelser av typen anoreksia nervosa og med tarmsykdommer som Crohns sykdom. Veksthemning og relativ lav kroppsvekt og muskelmasse er vanlig. Hos noen kan nevrologiske tegn komme først, med hengende øyelokk, skjeling og dårlig koordinering av øyebevegelsene, svakhet i musklene, økt tretthet, synsforstyrrelsen og hørselstap. Det varierer i hvilken grad sykdommen progredierer. Diagnostisering Prøver kan vise forhøyet mengde melkesyre og pyruvat i blod og ryggmargsveske, som ved andre mitokondriesykdommer. Nedsatt motilitet (peristaltikk) i spiserør, magesekk og tarm kan demonstreres ved ultralyd, røntgenfilming og trykkmålinger. Utposninger på tynntarmen ses hos over halvparten av de undersøkte. Forstyrrelser i det autonome nervesystemet kan dessuten vise seg ved avvik i hjerterytme og hudens blodgjennomstrømning, som man har spesielle undersøkelser for. Undersøkelse av nervenes ledningsevne og muskelreaksjoner kan bekrefte eventuell mistanke om svak funksjon i perifere nerver (polynevropati). Vevsprøver fra hud, muskler og tarm kan bidra til å avklare diagnosen og elektronmikroskopi kan vise mitokondrienes antall og utseende. Som for andre mitokondriesykdommer venter vi fortsatt på en effektiv helbredende behandling. Støttebehandling med kosttilskudd, spesielt såkalte antioksidanter som Q10, vitamin C, thiamin og riboflavin (B-vitaminer) har ikke vist noen entydig effekt. Smertestillende og annen symptomatisk behandling kan være helt nødvendig og planmessig medisinsk oppfølging med hjelp fra aktuelle legespesialister (øyelege, fysikalsk medisin, nevrolog m.fl.) bør tilbys fra diagnosen blir stilt. Fysioterapeut, ernæringsfysiolog og ergoterapeut kan være nødvendige støttespillere i perioder. Blokadebehandling av nervenettverk i tarmen kan lindre smerter. Teitelbaum JE et al. Diagnosis and management of MNGIE syndrome in children: Case report and review of literature. Journal of Pediatric gastroenterology and Nutrition. 35 (3) : ,

68 Mukolipidose type II og III og Sialidose Kudo M, Brem MS, Canfiled WM. Mucolipidosis II (I-cell disease) and mucolipidosis IIIA (classical pseudo-hurler polydystrophy) are caused by mutations in the GlcNAc-phosphotransferase alpha/beta subunits precusor gene. Am J Hum Genet Mar; 78(3) : Bargal R et al. When Mucolipidosis III meets Mucolipidosis II : GNPTA gene mutations in 24 patients. Mol Genet Metab Aug; 88(4) : Også kjent som ML II I-celle sykdom og ML III Pseudo- Hurler Polydystrofi. Tilhører gruppen lysosomale sykdommer. Mukolipidoser og sialidoser er svært sjeldne, fremadskridende sykdommer. De har en del til felles med MPS-sykdommene, som skyldes arvelige feilfunksjoner i lysosomene (cellenes renovasjons- og gjenbruksstasjoner). Fra Storbritannia er det registrert 23 nyfødte med disse diagnosene i årene fra 1980 til 1990, hvilket tilsvarer en hyppighet på én pr for ML II og én pr for ML III. Fra Norge kjenner vi pr 2007 bare til ett eller to barn med diagnosen. Sykdommene ble første gang beskrevet i årene og først i 1970-årene fant man ut at ML II og III var uttrykk for samme biokjemiske forstyrrelse med forskjellig alvorlighetsgrad. De skyldes en nedarvet svikt i transport av et nødvendig protein (enzym) inn i lysosomene, der de skal nedbryte og omdanne mukolipidene, slik at disse stoffene ikke avleires i kroppens organer. Sykdommene arves vikende eller recessivt, det vil si at begge foreldre må ha genfeilen for at sykdommen skal komme til uttrykk. Siden sykdommene er så sjeldne, skal det mye til at man blir partner med en annen som har akkurat samme genfeil. Dersom et par har fått et barn med diagnosen, kan man søke genetisk rådgivning, samt få utført prenatal gentest ved eventuelle nye svangerskap. Sykdommene har mange ytre likhetstrekk med mer kjente sykdommer som MPS I (Hurlers sykdom) og MPS II (Hunters sykdom). Veksten er alvorligst hemmet. Barn med ML II vokser ikke nevneverdig etter treårsalder, slik at de som regel blir mindre enn 90 cm høye. Ryggsøylen kan vise vekstforstyrrelser i virvlene og barna vil ofte utvikle for store ryggkrumninger i brystryggen. De øverste halsvirvlene kan være noe svakt utviklet og fragile. Skallebena kan vokse for tidlig sammen, slik at hodet ikke vokser som forventet i de første leveårene. Halsen er kort, slik at hode tilsynelatende hviler nesten direkte på skuldrene. Kinnene kan være fremtredende, neseroten lav og nesen oppstopper slik at neseborene syns tydelig. Øyehulene er små og grunne, slik at øyeeplene står noe frem. Øyenbrynene er fremtredende og møtes ofte i midtlinjen. Hodehåret er ofte relativt lyst og kan bli helt hvitt. Munnen kan virke relativt stor med påfallende tykke tanngummer. Tennene kommer sent, ofte med ubehag, og virker små med relativt store mellomrom. Emaljestrukturen kan være svak. Leddene blir ofte mindre bevegelige ettersom bindevevet blir mindre mykt og smidig. Læreevne og kognitive funksjoner kan i varierende grad være rammet, men noen barn med ML II og III lærer seg både å snakke, synge og få noe begrep om tall etc. Forståelsen er som regel klart bedre enn uttrykksevnen. Barna er ofte blide og glad i kontakt. Spisevansker kan være et tidlig symptom og gjøre det vanskelig å få gitt tilstrekkelig ernæring. Lege og ernæringsfysiolog kan være til god hjelp og vil ev. foreslå ernæring gjennom en sonde direkte til magesekken. Alvorlighetsgraden av sykdommene kan variere, men livslengden vil ofte være kort og medføre død i tidlig barnealder. Noen kan leve til de kommer opp mot tenårene. Som regel vil døden inntreffe fredelig og udramatisk i forbindelse med en lungeinfeksjon eller hjertesvikt. Diagnosen stilles på basis av sykdomsbeskrivelsen og den kliniske undersøkelsen, som viser mange likhetstrekk med andre MPS sykdommer. I motsetning til disse fanges de ikke opp ved standardscreening for disse sykdommer på urin fra barnet og det må tas blodprøver og ev. vevsprøver (spesielt fra huden, som fibroblastkultur). Stadig flere muligheter for molekylærgenetisk diagnostikk er under utvikling. Det finnes ingen helbredende behandling for disse sykdommene, men stor forskningsaktivitet gir håp om muligheter i fremtiden. Lindrende tiltak omfatter både god ernæring, hjelp til bevegeutvikling med blant annet varsom individuelt tilpasset fysioterapi og vanntrening i relativt varmt vann. Høreapparat kan være til hjelp ved høreselstap. Det er behov for hyppig oppfølging hos tannlege. På grunn av mulig lite stabil halsrygg bør man unngå øvelser med bøyd nakke. Narkose/generell anestesi er en spesiell utfordring hos barn med ML II III på grunn av kort hals og trange luftveier. En erfaren anestesilege med kjennskap til sykdommene bør konsulteres. sansvarlig lege, foreldre og hjelpere bør i samarbeid lage en beredskapsplan for å forebygge og om nødvendig behandle komplikasjoner som kan inntreffe. 68

69 Mukopolysakkaridosesykdommer Også kalt MPS-sykdommer. Tilhører gruppen lysosomale sykdommer. MPS-sykdommene er en gruppe sjeldne, arvelige, fremadskridende stoffskiftesykdommer som omfatter flere undergrupper. Sykdommene er karakterisert ved mangelfull nedbryting og avleiring av slimaktige sukkersubstanser (mukopolysakkarider) i kroppens vev, spesielt i bindevevet. Dette skjer vanligvis i spesielle organeller i cellene kallet lysosymene. Sykdommene tilhører dermed en større gruppe av medfødte stoffskiftesykdommer (lysosomale sykdommer) og mye informasjon i litteratur og på nettsteder finnes under denne betegnelsen. MPS-sykdommene deles inn i følgende undergrupper: MPS I (Hurlers sykdom, Scheies sykdom, Hurler-Scheies sykdom), MPS II (Hunters sykdom), MPS III (Sanfillipos sykdom), MPS IV (Morquios sykdom), MPS VI (Maroteaux- Lamys sykdom), MPS VIII (Slys sykdom) og Mukolipidose type II og III. Årlig fødes det to til tre barn med MPS-sykdom i Norge. MPS I og II er de hyppigst forekommende undergruppene med forekomst på én pr Pr 2007 kjenner MPS-foreningen til 18 tilfeller av MPS-sykdom i Norge. Feilen skyldes en spesifikk enzymmangel forårsaket av et defekt gen. Sykdommene arves i de fleste tilfeller autosomalt recessivt (vikende), det vil si at begge foreldre må være bærere av det defekte genet for at barnet skal få sykdommen. MPS II arves kjønnsbundet, det vil si at sykdommen finnes utelukkende hos gutter, mens jenter er bærere. De ulike typene kan variere mye i symptomer og forløp. Her omtaler vi kun de hyppigst forekommende formene MPS I, II og IV, hvor forandringer av utseende og fysiske funksjoner er viktige markører for mistanke om sykdommen. MPS I, II og IV er medfødte systemsykdommer, men viser seg normalt først fra fem til ti måneders alder og opp mot fireårsalder. Inntil da virker barnet som regel friskt, kanskje med litt påfallende stort hode og litt spesielle ytre trekk. Hos noen er tempoet i den psykomotoriske utviklingen redusert og veksten for langsom. Etter hvert blir forandringene i utseendet påfallende. Halsen virker kort, hodet hviler nesten direkte på skuldrene, pannen er fremhvelvet og nesen er bred med økt avstand mellom øynene. Ansiktstrekkene virker grove, øyebryn og øyeomgivelser fremtredende, munnen og leppene brede, tungen tykk og stemmen hes. Armer og ben virker korte med brede hender og føtter, leddene kan ikke beveges/strekkes normalt og ryggen blir etter hvert noe krum. Brystkassen er preget av brede, horisontalt stående ribben. Muskulaturen er slapp og kraften mindre enn forventet. Mental utvikling varierer ved de forskjellige typene, avhengig av om nervesystemet er berørt. Nevrologiske symptomer som krever spesielle tiltak kan komme til, for eksempel utvikling av vannhode (hydrocefalus). Indre organer kan bli forstørret, spesielt lever og milt. Etter hvert påvirkes de fleste av kroppens organer av avleiringssykdommen. Syn og hørsel kan bli betydelig berørt, og etter hvert rammes også hjerte- og lungefunksjon. Kliniske undersøkelser på helsestasjon eller hos lege kan gi mistanke om MPS-sykdom ut fra de beskrevne ytre trekkene. Røntgenbilder av skjelettet kan i en del tilfeller bekrefte diagnosen ved påvisning av spesielle forandringer i vekstsonene i de lange rørknoklene og i ryggvirvlene. Fordunklinger i hornhinnen kan hos en del oppdages av øyelege allerede før ettårsalder. Undersøkelse av urinprøve for sure mukopolysakkarider vil i de fleste tilfeller kunne avklare diagnosen. Molekylærgenetisk undersøkelse (gentester) kan bli aktuelt der man kjenner til flere tilfeller i en familie, men det finnes såpass mange varianter av genfeilen at det ikke vil være mulig å screene for nye tilfeller av sykdommene i forkant. Det finnes pr i dag ingen helbredende behandling for MPS-sykdommene, men det foregår mye forskning på området. Man har i en del år forsøkt å reparere enzymdefekten ved å tilføre friske donorceller i form av benmargstransplantasjon. Syv av ni norske brukere med MPS I har fått utført dette. Enzymerstatningsterapi (syntetisk erstatning av det manglende enzymet, forkortet ERT) er nå mulig og godkjent i Norge for MPS I og forventes også for MPS II. en gis ved infusjon i blodårer to til fire ganger månedlig på sykehus, og er svært ressurskrevende. Hjertesvikt og avleiringsskader i hjerteklaffene kan kreve medisinsk og kirurgisk behandling. Leddsmerter og slitasje kan kreve smertestillende midler, fysioterapi og ortopedisk hjelp. Søvnproblemer kan skyldes pustevansker, smerter eller ha mer sentrale årsaker. Vanlige søvnmedisiner er langt på vei uegnet på grunn av bivirkninger. Det er viktig med planmessig tverrfaglig oppfølging, individuell plan og regelmessig spesialistoppfølging over tid, helst fra et høyt spesialisert team med erfaring fra disse sykdommene. Pediatric Neurology : principles & practice / edited by Kenneth F. Swaiman, Stephen Ashwal 3. ed. St.Louis, Mo; Mosby, Nevrologi og nevrokirurgi: fra barn til voksen. : undersøkelse, diagnose, behandling / redigert av Leif Gjerstad, Ola H. Skjeldal og Eirik Helseth 4. utgave Nesbru ; Vett og Viten,

70 The Muscular dystrophies / edited by Alan EH Emery. Oxford, Oxford Univ. Press 2001 Pediatric Neurology : principles & practice / edited Kenneth F. Swayman KF & Stephen Ashwal. St. Louis, Mo; Mosby, Fardeau M et al. Congenital muscular dystropyhies in Cornelio et al (ed). Neuromuscular diseases during Development john Libbey & Co LTD Muskeldystrofi (medfødt) Også kalt kongenitt muskeldystrofi (CMD). Tilhører gruppen nevromuskulære sykdommer. Muskeldystrofier er en gruppe medfødte nevromuskulære sykdommer som viser strukturforandringer av musklene. CMD viser seg ved slapphet hos nyfødte, mest i de store muskelgruppene (hofter, benmuskler, skuldre og armmuskler), samt ofte medfødte feilstillinger i leddene med stivhet (kontrakturer). Den motoriske utviklingen preges av svakheten. Hos en del kan det være forandringer i hjernens hvite substans og noen kan være både mentalt og fysisk hemmet. CMD rammer både jenter og gutter. Den er sjelden, men likevel en av de hyppigere muskelsykdommene med forekomst på fire til fem pr nyfødte i vestlige land, hvilket tilsvarer mellom en og to nye tilfeller årlig i Norge. Genfeilen har, der man har funnet den, gitt grunnlag for en genetisk inndeling knyttet til hvilket kromosom genfeilen sitter på: 1p3 (muscle-eyebrain desease og rigid spine syndrome), 6q2 (Merosindefekt CMD), 9q3 (Fukyama CMD) og 21q (Ullrich desease m.fl.). Tilstandene arves autosomalt recessivt (vikende), det vil si at begge foreldrene må være bærere for at barnet skal få sykdommen. Allerede i fosterlivet kan det være mindre bevegelser og raskt etter fødselen merkes gjerne slapphet, lite bevegelser og feilstillinger i ledd (klumpfot, hoftedysplasi eller artrogrypose). Skjev rygg (skoliose) kan være et annet tegn. Også pusten og spiseevnen kan være svak. Noen har påfallende voluminøse leggmuskler og svake ansiktsmuskler. Tilstandene kan variere sterkt, men kan forutsies noe mer presis når man har fastslått hvilken type av muskeldystrofi som foreligger. Merosin-defekt CMD (MDC1A) utgjør omkring 40 prosent av tilfellene, har klart forsinket motorisk utvikling og lærer seg å sitte først omkring treårsalder. Barna kan mobiliseres i stående med støttestativ, men lærer sjelden å gå. Selv om muskelstyrken forblir uforandret, øker funksjonshemningen ofte som følge av feilstillinger. Barna tåler narkose dårlig og man bør derfor forsøke å unngå dette. Barn med merosin-defekt CMD har alltid forandringer i hjernen ved magnetskanning, også de som ikke er utviklingshemmede. Forandringene kan ikke uten videre avgrenses fra de man ser ved andre former for leukodystrofi og rammer begge hjernehalvdeler. Muskeldystrofi med alvorlig utviklingshemning er en annen gruppe medfødte muskeldystrofier med spesielle forandringer i sentralnervesystemet og eventuelt øynene. Her omtales bare kort Fukyama muskeldystrofi, som er alvorlig med uttalt slapphet fra starten, svake ansiktsmuskler med kontrasterende bollekinn og tykke legger og armer uten kraft. Barna får sent sitte- eller hodekontroll og blir stadig svakere slik at de blir helt pleietrengende uten spontan aktivitet fra tiårsalder. Øyeforandringer finnes hos prosent. Muscle-eye-brain desease viser seg ved alvorlig slapphet, spisevansker og trivselssvikt ved to til seks måneders alder. De har et relativt stort hode, fremhvelvet panneparti, flat midtansikt, kort nese og overleppfure. Den motoriske utvikling er sterkt forsinket, få blir i stand til å krabbe eller forflytte seg på annen måte og de motoriske vanskene forverres etter hvert med stivhetslammelse (spastisitet). Alle er utviklingshemmet, som regel alvorlig, og få får forståelig tale. Epilepsi er vanlig. De fleste lever opp i voksen alder (85 prosent). Hjernemagnetskanning viser store strukturforandringer av hjernen. Øyeforandringer finnes alltid. Alvorlig nærsynthet og netthinnedefekter, grønn stær eller grå stær er beskrevet. Walker-Warburg syndrome er en sjelden sykdom med muskeldystrofi, øyeabnormiteter, hjernemalformasjoner og utviklingshemning. Allerede i fostertilstanden er det lite bevegelser og ofte for mye fostervann. Gjenopplivning har vært nødvendig i nyfødthetsperioden på grunn av pustevansker og mange lever ikke opp. Alle er alvorlig utviklings- og funksjonshemmet. Den kliniske, nevrologiske undersøkelsen foretas gjerne etter henvisning til barnelege eller barnenevrolog. Den er sjeldent tilstrekkelig til å stille sikker diagnose og skille muskeldystrofi fra andre årsaker til medfødt muskelslapphet og feilstillinger. Blodprøver og andre laboratoriebaserte undersøkelser er nødvendig for presis diagnose. Billeddiagnostikk av hjernen og øyelegeundersøkelse kan gi ytterligere verdifull informasjon om hvilken tilstand eller type muskeldystrofi det er. Redusert pustefunksjon og manglende evne til å hoste opp slim kan medføre slimpropper med sammenfall av deler av lungen. I neste omgang utvikles gjerne en lungebetennelse som kan være livstruende. For å forebygge dette er det viktig å aktivisere barnet mest mulig og etter hvert vurdere puste- og hostehjelp. Feilstillinger i ledd og rygg motvirkes ved riktige stillinger, forsiktig utstrekking av musklene og eventuelt skinner (ortoser) eller korsett. Vis generell forsiktighet med medisiner som kan svekke den svake pustefunksjon ytterligere. Dette gjelder også svært mange reseptfrie midler mot smerter, feber, søvnproblemer etc. Konferer med lege og ha med informasjon om sykdommen på reiser. 70

71 Möbius syndrom Personer med Möbius syndrom har en medfødt lammelse i en eller flere av nervene som styrer ansiktsmusklene. Flere av de 12 hjernenervene kan være involvert, men mest typisk rammes den sjette og sjuende hjernenerven. En eller begge sider av ansiktsmuskulaturen er helt eller delvis lam. Ansiktet blir mimikkfattig, som regel i betydelig grad. Pr 2007 kjenner vi til ca 20 personer med Möbius syndrom i Norge. en til syndromet er fremdeles ukjent. Det er fremsatt to årsaksteorier. En teori går ut på at en feil i arvestoffet gir opphav til tilstanden. En annen teori går ut på at redusert blodtilførsel til deler av hjernen under fosterutviklingen skader utviklingen av sentrene i hjernestammen som styrer de aktuelle nervene. Det er beskrevet noen få familier hvor flere medlemmer har Möbius syndrom. Ved disse tilfellene er det observert både autosomal dominant og autosomal recessiv (vikende) arvegang. Gjentakelsesrisikoen ved senere svangerskap er generelt svært lav (ca to prosent). Personer med diagnosen mangler som regel ansiktsbevegelser og ansiktsuttrykk. Evnen til å lukke øynene mangler både i våken tilstand og under søvn. Dette kan gi uttørring av øynene og sårdannelse. Evnen til å lukke munnen er ofte påvirket, og hos noen kan betydelig suge- og svelgebesvær sees i nyfødt- og spedbarnsperioden. Manglende evne til å bevege øynene ut til siden kan føre til skjeling hos mange. Manglende evne til å smile og mimikkfattighet kan bidra til at barna ofte blir misforstått og betraktet som triste eller misfornøyde. Enkelte blir også feildiagnostisert som autistiske på grunn av den manglende ansiktsmimikken. Lammelsen kan også medføre svekket munnmotorikk med tale- og artikulasjonsvansker. Klumpfot forekommer hos rundt en tredjedel. Andre misdannelser, som sammenvokste fingre, sees også. Utviklingshemming sees sjelden, og er i så fall som regel mild. Autisme er bare beskrevet hos noen få. Möbius syndrom er ikke en fremadskridende tilstand, og det forventes normal livslengde. Selv om diagnosen sjelden stilles umiddelbart etter fødselen, er tilstanden medfødt. Ingen blodprøver eller andre undersøkelser kan bekrefte eller avkrefte diagnosen, men det er som regel ikke vanskelig å avgrense i forhold til andre tilstander som kan ha noen av de samme trekkene. Andre diagnoser med liknende funn er Polands anomali, infantil dystrofia myotonica, facio-scapulo-humeral muskeldystrofi og isolert facialis parese. Det finnes pr i dag ingen årsaksrettet behandling. Plastisk-kirurgiske inngrep der intensjonen blant annet er å gi evnen til å kunne smile er utført på noen. Tidlig klarlagt diagnose kan bidra til tidlig gjennomføring av støttetiltak. Etablering av tidlig samspill i sped- og småbarnsalder kan være vanskelig. Grunnleggende signaler som smil, mimikk, pludring og aktivt blikk, kan være svake eller helt fraværende. Det er viktig at foreldre og omsorgspersoner får veiledning og støtte i hvordan de på best mulig måte kan etablere og videreutvikle kontakt og samspill i denne fasen. Hos enkelte barn med Möbius syndrom kan språkutviklingen styrkes gjennom tegn til tale. Munnmotorisk trening og logopedhjelp kan settes inn for å bedre artikulasjonen og spisefunksjonen. Wiedemann, HR : Clinical Syndromes ; Third Edition ; London ; Times Mirror International Publishers Limited,

72 Nevrofibromatose type 1. shefte Frambu 2000 Managment of genetic syndromes / edited by Suzanne B. Cassidy, Judith E. Allanson,second edition: Hokboken, New Jersey; John Wiley & Sons Inc. pp DeBella K & al.: Use of the National Institutes of Health Criteria for Diagnosis of Neurofibromatosis 1 in Children. Pediatrics;105 (3 Pt 1) : , Hyman SL & al.learning Disabilities in Children with Neurofibromatosis Type 1 : Subtypes, Cognitive Profile, and ADHD. Dev Med Child Nevrol 2006 ; 48 : Web.side: wwww.nf.org Nevrofibromatose type 1 Forkortes NF1. Nevrofibromatose type 1 (NF1) er en arvelig tilstand. Den kan gi mange ulike symptomer og tegn avhengig av hvor fibromene utvikler seg. Først og fremst rammes huden, nervesystemet og skjelettet. NF1 forekommer hos én pr fødte barn og opptrer like ofte hos gutter og jenter. NF1 skyldes en feil i arvestoffet på den lange arm av kromosom 17. Dette styrer produksjon av proteinet nevrofibromin, som skal hindre ukontrollert vekst av vev. NF1-genet er stort, og mange ulike endringer i genet kan forårsake NF1. Rundt halvparten av personene med NF1 har arvet tilstanden. Arvegangen er autosomalt dominant. Hos den andre halvparten oppstår NF1 som følge av en mutasjon (nyoppstått endring av arveanlegget). Det er stor variasjon i uttrykksform og alvorlighetsgrad, selv innen samme familie. Lysebrune, flate føflekker (café-au-lait-flekker) er til stede ved fødselen eller kommer i løpet av de første leveårene og vokser med barnet. I tillegg er det vanlig med fregner i ikke lysutsatte områder. Fibromer (kuler i huden av varierende størrelse) oppstår eller øker rundt puberteten og kan øke i antall og størrelse i forbindelse med graviditet eller overgangsalder. Dermale nevrofibromer ligger i huden og er bløte, geleaktige utposninger fra noen få millimeter til flere centmeters diameter. Nodulære fibromer sitter dypere og er fastere i konsistens. Disse kan gi smerter, svakhet og prikking i området den aktuelle nerven forsyner. Pleksiforme neurinomer er bløte hevelser under huden uten klare grenser til omliggende vev. De kan være symptomfrie, men kan også være plagsomme på spesielt trykkutsatte steder. Fibromene er i utgangspunktet godartede, men pleksiforme neurinomer kan utvikle seg til å bli ondartede. Da kan de vokse i størrelse og gi økende smerter. Lisch-knuter (små knuter i øyets regnbuehinne) sees hos mange innen seks sjuårsalder og hos så og si alle innen voksen alder. En spesiell svulst på øyenerven (opticusgliom) oppstår hos ca 15 prosent før sjuårsalder, men gir symptomer bare hos en av fem av disse. Ved MR av hjernen finnes også spesielle oppklaringer kalt UBO (unidentified bright objects). Disse er godartede og krever ingen spesiell oppfølging. Over halvparten har skjelettforandringer, først og fremst skoliose, men også falske ledd, spesielt i ankelregionen. Disse kan være medfødte eller utvikle seg i løpet av barnealder. Tannhelseproblemer, stor hodeomkrets og økt trettbarhet er vanlig. Mange har lærevansker, men nevro-psykologiske utredninger viser ingen spesiell profil. Noen kan ha matematikkvansker, andre dysleksi. Manglende konsentrasjon og hyperaktivitet/impulsivitet finnes hos mellom 40 og 50 prosent i barnealder. Bare et fåtall har utviklingshemning, og da fortrinnsvis i mild grad. Barn fremviser klønet grov- og finmotorikk der kroppsbalanse og tempo i utføringsoppgaver er dårlig. I voksen alder sliter mange med organisering av daglige aktiviteter på grunn av kort arbeidsminne og dårlig planleggingsevne. Utdanningen de har tatt er ikke alltid tilpasset problemene de sliter med, og mange har dårlig selvfølelse og blir tidlig utbrente. Mange strever i tillegg med barn med samme diagnose og problemer. Uforutsigbarheten i forhold til framtidsutsiktene kan oppleves som en stor påkjenning. Videre kan NF1 være en skjult eller delvis skjult funksjonshemning med de belastninger dette kan medføre, blant annet i forhold til forståelse hos leger/hjelpeapparat. Diagnosen er i de fleste tilfeller lett å stille ved at minst to av følgende kriterier er til stede: minst fem seks café-au-lait-flekker, minst to nevrofibromer eller ett plexiformt nevrofibrom, fregner i lysken eller armhulen, førsteleddsslektninger med NF1, falske ledd eller manglende kilebensvinge, Lisch-knuter og optikusgliomer. Rutinemessig genetisk testing er ikke tilgjengelig i Norge, men kan i enkelte tilfeller utføres dersom flere i familien har NF1. Det finnes pr i dag ingen årsaksrettet medisinsk behandling mot NF1. Skjelettforandringer kan eventuelt behandles kirurgisk. Falske ledd krever tett ortopedisk oppfølging. Hvis fibromer trykker på synsnerver, kan cellegift, stråling eller operasjon vurderes. Plastisk kirurgi kan være aktuelt ved smertefulle eller skjemmende hudforandringer, men disse har tendens til å komme igjen. Barns syn bør følges opp årlig, særlig med tanke på skjeling og synsfeltsinnskrenking. Datastøttet læring er viktig både for støtte ved spesielle lærevansker og for hjelp ved konsentrasjonsvansker og dårlig finmotorikk. Mange har behov fysioterapeutisk oppfølging fra barnealder og hvile i løpet av dagen. for ADHDsymptomer kan være aktuelt. Voksne bør følges opp av fastlege, også sosialmedisinsk. Blodtrykkskontroll bør utføres årlig, på grunn av økt forekomst av svulst i binyrebarken og høyt blodtrykk som følge av nevrofibromer i karsystemet. Symptomer fra mage-/tarmsystemet kan forårsakes av svulster i tarmveggen. Pleksiforme nevrinomer bør følges opp med tanke på malignitet. Familier med flere personer med NF1 bør få samordnede hjelpetiltak, blant annet felles ansvarsgruppe. 72

73 Nevrofibromatose type 2 Også kjent som Vestibulær schwannomatose, sentralnervesystem-nf eller hørselsnervesvulst-nf «Nevro» betyr nerve og «fibromatose» betyr tilstand med godartede bindevevsvulster. Til tross for navnelikheten, er nevrofibromatose type 1 (NF1) og nevrofibromatose type 2 (NF2) ulike tilstander. Selv om de har en del likhetstrekk, skiller de seg fra hverandre på vesentlige punkter. NF2 er en alvorlig, medfødt, fremadskridende sykdom kjennetegnet av svulstdannelse i tilknytning til sentralnervesystemet (hjernen og ryggmargen). NF2 forekommer hos én pr levendefødte barn. Pr 2007 kjenner vi til rundt 20 personer i Norge med NF2. Tilstanden skyldes en feil på arvestoffet på kromosom 22. NF2 arves autosomalt dominant. Det betyr at det er tilstrekkelig at én av foreldrene er bærer av sykdomsgenet for at barnet skal kunne arve tilstanden. Hos ca halvparten skyldes sykdommen en spontan mutasjon. Når feilen på arvestoffet først er oppstått, er sykdommen autosomalt dominant arvelig, det vil si at det er femti prosent risiko for å få barn med tilstanden i hvert svangerskap. Sykdommen kan debutere fra barnealder og fram til voksen alder. (I familier hvor NF2 ikke er kjent fra tidligere, er gjennomsnittsalder ved diagnostisering ca 27 år.) Svulstene er som regel godartede, men på grunn av sin lokalisering i sentralnervesystemet, langs hørsels- og balansenervene, hjernestammen og ryggraden kan de likevel gi en rekke alvorlige problemer. Med årene kommer det som regel flere svulster, og den enkelte svulst har også en tendens til å vokse over tid. Veksthastighet er uforutsigbar. Noen ganger kan veksten også stanse opp. Hvilke problemer den enkelte får, avhenger av hvor svulstene sitter. De som får sykdomstegn i ung alder, har som oftest alvorligst forløp. Tidlige symptomer eller tegn er nedsatt hørsel, øresus, hodepine, svimmelhet, dårlig balanse, lammelser (særlig av ansiktsmuskler) og epilepsi. Redusert konsentrasjonsevne, økt trettbarhet, synsvansker, hørselsvansker, smerter og motoriske problemer kan være tilstede. NF2 kjennetegnes ikke av fibromer i huden eller caféau-lait-flekker. Det fremadskridende forløpet medfører en usikkerhet og uforutsigbarhet som kan være svært tyngende både for den enkelte og for andre familiemedlemmer. Det er utarbeidet internasjonalt aksepterte kriterier som brukes til å stille diagnosen. Diagnosen stilles hos en person som har svulst på hørsels- og balansenerven (vestibulær schwannom) på begge sider. I tillegg kan den stilles dersom en person har svulst på den ene hørsels- eller balansenerven før 30-årsalder og en av flere svulsttyper og øyeforandringer, om han samtidig har førstegradsslektninger med NF2 (foreldre, barn eller søsken). Fordi mange ulike endringer i det aktuelle genet på kromosom 22 kan gi opphav til NF2, er genetisk testing ved mistanke om tilstanden forbeholdt spesielle situasjoner og skjer via en av landets avdelinger for medisinsk genetikk. Det finnes pr i dag ingen årsaksrettet medisinsk behandling, men det foregår mye forskning på området. Nevrokirurgisk intervensjon er utfordrende, både når det gjelder å finne riktig tidspunkt for å fjerne svulster og når det gjelder å fjerne svulster nær hørselsnerven uten å skade den. Det er opprettet et NF2-team på Rikshospitalet som har i oppgave å koordinere oppfølging og behandling. en må individualiseres i forhold til hvordan NF2 kommer til uttrykk hos den enkelte. God tilrettelegging hjemme, på skolen og på arbeidsplassen vil være viktig for mange. Tiltak kan planlegges etter kartlegging av ressurser og behov. Det er behov for individuell rådgivning i forbindelse med videregående skole og yrkesvalg. Baser ME &al: Evaluation of clinical diagnostic criteruia for neurofibromatosis 2 Neurology ; 59(11) : Evans DG &al : Paediatric presentation of type 2 neurofibromatosis Arch Dis Child 1999 ; 81 (6) :

74 Nevromuskulære sykdommer Nevrologi og nevrokirurgi : Fra barn til voksen : undersøkelse, diagnose, behandling / redigert av Leif Gjerstad. Ola H. Skjeldal og Eirik Helseth. 4 utg. Nesbru, Vett og Viten, Dubowitz V. Muscle disorders in childhood, sec. ed. Saunders 1995 Også kalt muskelsykdommer. Musklene kontrolleres av nervesystemet (hjernen, ryggmargen og de perifere nerver). Sykdom eller skade i deler av nervesystemet kan derfor medføre unormal muskelfunksjon uten at det i utgangspunktet er noe i veien med selve musklene. Begrepet nevromuskulære sykdommer brukes vanligvis om sykdommer som rammer enten selve muskulaturen direkte, overgangen mellom nervetrådene og musklene, nervetrådene som går fra ryggmarg til musklene eller nervecellene i ryggmargen. Noen tilstander rammer både nerveceller i sentralnervesystemet (hjerne/ryggmarg) og nerveceller i det perifere nervesystemet. Det finnes ingen samlet oversikt eller registrering av nevromuskulære sykdommer i Norge. Ut fra litteraturen antar vi at det dreier seg om personer, hvorav ca 1/3 antas å være barn. Det er satt i gang tiltak for en landsomfattende registrering av nydiagnostiserte i landet. Sykdommene skyldes i de fleste tilfeller medfødte feil i arvestoffet DNA også der sykdommen først kommer til uttrykk i langt opp i voksen alder. Genfeilen (ofte en såkalt mutasjon) kan medføre anleggsforstyrrelser i nervecellene, nervetrådene til musklene eller i selve muskelcellene. Alle medfødte muskelsykdommer er i utgangspunkt arvelige, men en del oppstår spontant som nye genfeil (mutasjoner) uten at det er mulig å finne andre i slekten med diagnosen. (En del muskelsykdommer er ervervet eller opptrer utelukkende i voksen alder. De omtales ikke her.) Felles for disse sykdommer er svakhet økende til lammelser av større eller mindre antall muskelgrupper og funksjoner. Det er stor variasjon i debutalder, hvilke muskelgrupper som svekkes og i hvilken grad. Det varierer om musklene i indre organer (blant annet hjerte) også rammes. Nedsatt muskelkraft påvirker bevegelsesmønsteret, den fysiske aktivitet og utholdenheten. Ved noen av de nevromuskulære sykdommene affiseres også deler av nervesystemet. Les mer om dette i omtalene av de enkelte diagnosene. Diagnostisering Diagnosen stilles på bakgrunn av utviklingshistorien, symptomer og tegn og en klinisk-nevrologisk legeundersøkelse supplert med laboratoriebaserte utredninger. Hertil kommer i mange tilfeller også vurdering av pustefunksjon, hjerteaksjon og mageog tarmfunksjoner. Øyeundersøkelser kan være viktige for diagnose og tiltak. Spesielle undersøkelser kan være nødvendige også for å utelukke andre sykdommer med lignende symptomer eller tegn. Det gjelder blodprøver (blant annet muskelenzymer og gentester) og nevrofysiologiske undersøkelser som utføres på spesielle laboratorier (EMG/NLH (nerveledningshastighet) m.fl.). I noen tilfeller er det nødvendig med vevsprøver (biopsi), som regel en liten bit av en av muskel, som sendes til spesielle undersøkelser med farging og mikroskopi. Det finnes pr i dag ingen helbredende behandling for noen av de kjente medfødte muskelsykdommene. Ved enkelte diagnoser er medisinsk behandling imidlertid i stand til å utsette funksjonstap og stabilisere allmenntilstanden. Mange former for fysioterapi og trening kan hindre utvikling av leddstivhet (kontraktur) og bidra til å kompensere svakhet og funksjonstap. Ortoped-kirurgisk behandling kan øke leddbevegelighet, rette ut feilstillinger eller stabilisere en rygg som holder på å bli skjev (skolioseutvikling). Tilpasning av ortopediske hjelpemidler og hjelpemidler til transport og daglig virksomhet er ofte helt nødvendig for å opprettholde viktige funksjoner. Tap av muskelkraft kan gi økt hjelpebehov og behov for tilpasset bolig og tilrettelegging på skole/arbeidsplass. En individuell plan (IP) er et nyttig redskap for å samordne tiltak og tildele nødvendige ressurser. 74

75 Noonans syndrom Noonans syndrom er en sjelden, medfødt tilstand som kjennetegnes av bestemte ansiktstrekk, medfødt hjertefeil, kortvoksthet og utviklingshemning eller varierende grad av lærevansker. Noonans syndrom forekommer hos rundt én per levendefødte barn, og opptrer både hos jenter og gutter. Tilstanden er betydelig underdiagnostisert. Hos rundt halvparten er det funnet tap ev et gen (mutasjon) på den lange arm av kromosom 12. Genet har fått navnet PTPN11. På grunn av autosomal dominant arvegang har personer med Noonans syndrom 50 prosent risiko for å få barn med samme tilstand ved hvert svangerskap. I en tredjedel av svangerskapene finnes økt mengde fostervann. Nyfødte med Noonans syndrom har ofte væskeansamling i kroppen (ødem) som følge av en forstyrrelse i lymfedrenasjesystemet. I første leveår har mange betydelige sugeproblemer, ofte kombinert med brekninger og oppkast. Noen har gastroøsofageal refluks, det vil si at mageinnholdet har en tendens til å gå tilbake opp i spiserøret. De typiske trekkene ved Noonans syndrom kan være mer eller mindre uttalt og inkluderer bred og flat neserot, lavtsittende, små ører, økt avstand mellom øynene, noe hengende øvre øyelokk, litt nedadskrånende øyne, høy gane, kort nakke, lavt hårfeste i nakken og brystbensknekk. Trekkene blir som regel mindre tydelige med årene, men kan hos en del også bli mer tydelige. Medfødt hjertefeil forekommer hos rundt to tredjedeler. Over halvparten har en forsnevring av utgangen mellom høyre hjertekammer og lungepulsåren. Unormal fortykkelse av hjertemuskelen forekommer hos mer enn 20 prosent. Dette kan være tilstede fra fødselen av eller oppstå senere. Alle typer hjertefeil kan forekomme. Hos to tredeler av guttene kommer ikke testiklene ned i pungen til vanlig tid. Lav muskelspenning og redusert muskelmasse er vanlig. Overbevegelige ledd er et annet vanlig kjennetegn. Den motoriske utvikling er som regel sen. De fleste har problemer innen både grov- og finmotorikk. Hver tiende utvikler skjev rygg (skoliose). Rundt 80 prosent er kortvokste, men vanligvis ikke fra fødselen. Flertallet har ikke den vanlige vekstspurten ved puberteten. Gjennomsnittlig høyde i voksen alder ligger i overkant av 160 cm for menn og 150 cm for kvinner. Manglende kontroll av urin og avføring er ikke uvanlig helt opp i ungdomsårene. Pubertetsutviklingen er forsinket med et par år i gjennomsnitt hos begge kjønn. Noen har økt tendens til infeksjoner. Hørsels- og synsvansker er vanlige. Hørselsproblemer kan forårsakes av kroniske eller hyppige ørebetennelser, men nevrogent hørselstap forekommer også. Ulike former for synsforstyrrelser er beskrevet hos nærmere 90 prosent av personene med syndromet. Økt blødningstendens (på grunn av forstyrrelser i blodlevringssystemet) forekommer. Muligheten for en alvorlig og sjelden reaksjon på visse narkosestoffer er til stede. Begge disse forholdene krever oppmerksomhet i forbindelse med operasjoner. Den psykomotoriske utviklingen, inkludert språkutvikling, viser stor spredning. De fleste er noe sene, men det finnes også noen som fungerer med og også over gjennomsnittlig mentalt utviklingsnivå. Språkforståelsen er som regel bedre enn talespråket. Toordssetninger kommer ofte ikke før barna er mellom to og tre år gamle, og uttalevansker er vanlige. Samspillet kan være preget av en viss stahet og mangel på sosiale antenner. Mange trenger hjelp til å planlegge dagen sin og foreta valg. Noen er urolige og ukonsentrerte og har økt trettbarhet Diagnosen stilles på grunnlag av utseende, medisinske problem og adferd. Hos rundt halvparten kan den bekreftes ved hjelp av en genetisk test. Det er mulig å få utført genetisk undersøkelse i Norge. Det finnes pr i dag ingen behandling for selve tilstanden, men mye kan gjøres for å lindre eller motvirke komplikasjoner. Eventuelle hjertefeil kan trenge oppfølging. Noen har gevinst av tiltak i forhold til ernæringsproblemene (for eksempel sondeernæring eller refluksoperasjon). Hos enkelte er hyperaktiviteten så framtredende at behandling med sentralstimulerende midler kan være til hjelp som ledd i et helhetlig behandlingsopplegg. Fysioterapi er aktuelt for mange. Oppfølging av syn og hørsel står sentralt. Mange har behov for tidlig stimulering og tverrfaglige tiltak, og alle vil trenge sakkyndig vurdering fra PPT. Mange vil trenge spesialpedagogiske tiltak i førskole og skole. Det bør derfor dannes ansvarsgruppe og utarbeides individuell plan allerede i førskolealder. Tiltak for å styrke sosialt nettverk og motvirke mobbing er viktige. Brady AF, Jamieson CR, van der Burgt I, Crosby A, van Reen M, Kremer H et al. Further delineation of the critical region for Noonan syndrome on the long arm of chromosome 12. Eur J Hum Genet 1997 ; 5 : Lee DA, Portnoy S, Hill P, Gilberg C, Patton MA, Psychological profile of children with Noonan syndrome. Dev Med Child Neurol 2005 ; 47 : Noonan JA, Ehmke DA. Associated non-cardiac malformation in children with congenital heart disease. J Pediatr 1963 ; 63 : Patton MA. Noonan syndrome, a review. Growth, Genetics & Hormones 1994 ; 10 :

76 Ornithine transcarbamylase deficiency Gordon N. Ornithine transcarbamylase deficiency : a urea cycle defect. European Journal of Pediatric Neurology 2003 ; 7 : Også kalt medfødt defekt i urinstoffsyklus. Sykdommen er en kjønnsbundet, arvelig stoffskiftelidelse og rammer primært nyfødte. Guttebarn med den alvorligste formen overlever sjelden. En lettere form med nevrologiske og atferdsmessige symptomer finnes hos jenter som er bærere av genfeilen. Medfødt defekt i urinstoffsyklusen (OTD) er den hyppigste av kjente forstyrrelser i urea-cyclusstoffskiftet. Tilstanden rammer én pr 8000 i England (1). Tilstanden skyldes en genfeil lokalisert til kromosom X,p21 og uttrykkes primært i lever og tarm. Tilstanden har kjønnsbundet (x-bundet) arvegang. Det innebærer at jenter blir bærere med lettere symptomer, mens gutter får den alvorligste formen. Mistanken bør overveies hos nyfødte med medtatt allmenntilstand, uforklart bevissthetssvekkelse (eventuelt koma), tegn på alvorlig hjernefunksjonsforstyrrelse (suspekt for cerebralt ødem) og forandringer i blodets surhetsgrad (respiratorisk alkalose samt hyperamoniakemi). Kramper og tegn på alvorlig hjerneskade kan ses hos dem som overlever. Jenter som er bærere av genfeilen (heterozygote) kan være symptomfrie eller få nevrologiske utfall hvis de utsettes for høyt proteininntak i kosten, infeksjoner, traumer (inkludert fødsel, anestesi og operasjoner). Også visse typer medisin kan utløse sykdommen (valproat). Jentene/Kvinnene kan da få hodepine (oppfattes gjerne som migrene), oppkast, hyperventilasjon, treg sløvet bevissthet eller plutselige atferdsendringer, noen ganger desorientering og konfusjon. Lokaliserte nevrologiske tegn som plutselig halvsidig lammelse er også beskrevet. Kresenhet eller manglende matlyst med avvisning av proteinholdig mat er typisk. Diagnosen bør has in mente hos barn med uforklarte nevrologiske og/eller psykiatriske symptomer som samtidig har en selektiv spisevegring. Symptomer oppstår ofte mellom femten måneders alder og fem år, men er såpass varierende og atypiske at mange antagelig går udiagnostiserte. Det er viktig å stille diagnosen tidlig for nødvendige behandlingstiltak. Etter nyfødthetsperioden er det primært uforklarte nevrologiske symptomer med syre-/baseendringer i blodet som gir mistanke om sykdommen. Vevsprøver, spesielt leverbiopsi, kan bidra til å fastslå diagnosen. DNA-tester kan benyttes til fostervannsdiagnostikk og oppsporing av bærere av sykdommen. Det finnes pr i dag ingen helbredende behandling, men flere medisinske tiltak er aktuelle, fra diverse diett-tiltak til levertransplantasjon. Det er viktig at tiltak settes inn rask. 76

77 Overvekstsyndromer Flere sjeldne medfødte tilstander er kjennetegnet av avvikende vekst. Dette er et resultat av økt antall celler, overvekst av de enkelte celler, økt vevsmasse mellom celler eller en kombinasjon av disse, i hele eller deler av kroppen. Noen av syndromene kjennetegnes ved en generell overvekst (Sotos syndrom, Weavers syndrom, Beckwith-Wiedemanns syndrom m. fl.). Andre har en partiell overvekst av en eller flere kroppsdeler (Proteus syndrom, Klippell- Trenaunays syndrom m. fl.). Under beskriver vi kort noen av overvekstsyndromene. Beckwith-Wiedemanns syndrom Beckwith-Wiedemanns syndrom kjennetegnes av stor tunge, navlestrengsbrokk som medfører at en del av tarmen ligger utenfor buken bare omsluttet av bukhinnen og overvekst av ytre og/eller indre organer. En eller flere indre organer kan være forstørret. Kjennetegnet er økt vekst under fostertid og tidlige barneår. Det vanligste er kraftig forstørrelse av muskulatur og de fleste organer i buken som nyrer, lever, bukspyttkjertel og binyrer. Den store tungen leder ofte til diagnosen. Intellektuell og motorisk utvikling er som regel normal. Svulster i barndommen opptrer hos fem ti prosent. Se egen omtale av tilstanden. Cohens syndrom Typiske ansiktstrekk, særlig rundt øyne, nese og munn, blant annet høyt buede øvre øyelokk, lange øyevipper, bred kraftig neserot og høy nesebro. Avstanden mellom nese og overleppe er kort, ganen er høy og smal og kjevene ofte underutviklede med ekstra store fortenner oppe. Hodet er ofte lite med kraftig hårvekst med lav hårlinje. Hender og føtter er smale med lange, tynne og spisse fingre og tær. Armer og ben er tynne. I barnealder utvikles kraftig overvekt som avtar igjen med tiden. Det foreligger middel til stor grad av psykisk utviklingshemming. Barna har langsomt fremadskridende synsproblemer som kan føre til nattblindhet, nærsynthet, redusert synsfelt og skjeling. Klippell-Trenaunays syndrom Klippell-Trenaunays syndrom er en medfødt tilstand kjennetegnet av misdannelser i blod- og lymfekarsystemet. Dette gir årebrokk på uvanlige steder (yttersiden av lårene) og for store lemmer. Det mistenkes at syndromet skyldes en nyoppstått skade (mutasjon) i gener som styrer karrtilveksten i vevene i et tidlig stadium av fosterutviklingen. Underekstremitet er påvirket hos 95 prosent, armer i ca fem prosent av tilfellene. Rundt 15 prosent har en kombinasjon av forstørret ben og arm. Forstørrede tær ses ofte på den affiserte foten, men kan også være et funn på den andre foten. Man kjenner til familiære forekomster hvor slektninger av personen med diagnose kan ha et fødselsmerke i nakken. Se egen omtale av tilstanden. Parkes-Webers syndrom Parkes-Webers syndrom ble opprinnelig brukt på personer med forstørrede arterier og vener, kapillære misdannelser og en forstørret ekstremitet. Det likner noe på Klippell-Trenaunays syndrom, men der sentflytende venøse misdannelser er dominerende ved Klippell-Trenaunays syndrom, sees arterievenøse fistler hos personer 77

78 Cohen, M.Michael : Overgrowth Syndromes. Oxford, oxford University Press, med Parkes-Webers syndrom. Den involverte ekstremiteten er varm. Fargen på de vaskulære misdannelsene i huden er vanligvis mer diffuse og mer rosa enn ved Klipell-Trenaunays syndrom. Lymfatiske misdannelser ses ikke. Prognosen er mer problematisk ved Parkes-Webers syndrom. Hjertesvikt kan lede til hjerteforstørrelse og manglende blodtilførsel til huden, hvilket kan gjøre det nødvendig med amputasjon av den engasjerte ekstremiteten. Proteus syndrom Proteus syndrom er en kompleks og variabel tilstand bestående av overvekst av hender og/eller føtter, asymmetri av ekstremiteter, bindevevssvulster, svulster i overhud, vaskulære og lymfatiske misdannelser og kranial hyperostose. en er sporadisk. Det er stor variasjon av symptomer som forverres med tiden. Tilstanden var lenge mistenkt å være nevrofibromatose (se egen omtale), men det er mange ulike aspekter ved disse to tilstandene. Intelligensen er oftest normal ved Proteus syndrom, selv om ca 20 prosent er noe mentalt retarderte. Ca 13 prosent har epilepsi. Se egen omtale av tilstanden. Sotos syndrom Sotos syndrom er det vanligst forekommende overvekstsyndromet i Norge. en anslås å være rundt én pr til levendefødte barn. Dette tilsvarer at det fødes to til tre barn med syndromet i Norge hvert år. en er ukjent, men antas å være en feil i en genetisk reguleringsmekanisme. Sotos syndrom kjennetegnes av fremskyndet vekst i fosterlivet/ barneårene, samt karakteristiske fysiske trekk og forsinket psykomotorisk utvikling. Fordi hodet gjerne er stort, er Sotos syndrom også kjent som cerebral gigantisme. Nyfødte med Sotos syndrom er ofte lange med store hender og føtter. Pannen er framtredende og avstanden mellom øyne gir inntrykk av å være økt. Ansiktet er gjerne langt og smalt, hodet stort, ganen høy og haken spiss. Muskelspensten er lav. Mange har økt tendens til øvre luftveisinfeksjoner, øreverk og urinveisinfeksjoner. Halvparten har feberkramper i tidlig barnealder. De fleste utvikler seg sent i forhold til jevnaldrede, særlig når det gjelder talespråk og sosial modenhet. Ulike atferdsvansker er vanlig. Se egen omtale av tilstanden. Sturge-Webers syndrom Sturge-Webers syndrom forekommer sporadisk og er definert som en kapillær misdannelse i hjernehinner som ligger over hjernens bark samtidig som det foreligger en portvinfarget misdannelse på samme side i ansiktet. Kapillære misdannelser i huden forekommer også nedenfor hode- og nakkeregionen. Når en ekstremitet er engasjert, er dette annerledes og mindre uttalt enn ved Klippell-Trenaunays syndrom. Overvekst skjer, men i mindre grad og er sekundær til de vaskulære avvik. Overvekst av overkjeven er vanlig. Når det er kapillære misdannelser i øreregionen, blir det engasjerte øret større enn det på den friske siden. Epilepsi forekommer hos de fleste med Sturge- Webers syndrom og kan debutere i spedbarnsalder eller senere. Økt trykk i øyet gir glaukom. Dette kan være tilstede allerede ved fødsel, men kan også komme senere. Forsinket utvikling av motoriske og kognitive ferdigheter forekommer. Se egen omtale av tilstanden. Weavers syndrom Weavers syndrom har mye til felles med Sotos syndrom, men har en lavere forekomst. De fleste tilfellene oppstår sporadisk, men autosomal dominante tilfeller er også beskrevet. Flere kvinner enn menn får tilstanden, men disse har ofte færre symptomer enn menn. Sluttlengden for Weavers syndrom er lengre enn den er for Sotos syndrom. Man ser en vedvarende overvekst med start før fødselen og akselererende benkjernealder. En annen ulikhet er at det ved Weavers syndrom er mer vanlig med kontrakturer i albue- og kneledd, samt liten og spiss hake. Man ser videre spesielle ansiktstrekk (bred panne, økt avstand mellom øynene, store ører, langt filtrum og liten underkjeve). Det er vanlig med dyptsittende negler, klumpfot og clinodactyli i lilletå, samt med dype furer i håndflate, fotsåle og puter på fingertupper og tær. Intelligentmessig er det stor spredning på personer med diagnosen. Se egen omtale av tilstanden. 78

79 Pelizaeus-Merzbachers sykdom Forkortes PMD. Tilhører gruppen hvit substans sykdommer Pelizaeus-Merzbachers sykdom er en arvelig nevrologisk sykdom som nesten utelukkende rammer gutter. De fleste oppfatter og omtaler sykdommen som fremadskridende og tilhørende gruppen hvit substanssykdom selv om den skyldes en anleggsforstyrrelse og ikke en ødeleggelse av det viktige materialet myelinet. Den kan vise seg ved svært forskjellig sykdomsforløp. Man har funnet det hensiktsmessig å dele opp PMD i minst 4 typer: Den klassiske PMD er hyppigst. En medfødt (kongenitt) form er mer aggressiv og kan vise seg ved pustevansker, trang luftpassasje i strupen og suge- og svelgevansker raskt etter fødselen. En mildere (transitional) form som primært rammer bena med gangvansker, ustøhet og koordinasjonsvansker, tidvis også av talemusklene. En tidlig debuterende mild form, PLP-null syndrom, som primært rammer myelinutviklingen i de perifere nervene. Genfeilen er en annen, men sitter samme sted på kromosomet. I tillegg har enkelte kvinnelig bærere av genet vist seg å få symptomer. Risikoen er størst der sykdommen er overført gjennom en familie der en mann har en relativt mild form, mens det ikke synes å være noen risiko for kvinnene i familier der en mann har de alvorligste formene. Dette er viktig i forhold til den genetiske veiledning av familien (2,5). Sykdommen er svært sjelden med en forekomst på anslagsvis én pr I Norge kjenner vi pr 2007 bare til noen få med tilstanden. I Sverige har man registrert ca 10 barn med sykdommen. Genfeilen(e) ble lokalisert til X-kromosomet (Xq 21 22) i 1985, men på grunn av mange mutasjoner (>60 er kjent) er det en svært komplisert oppgave å utrede dette hvis ikke andre i familien allerede har fått konstatert diagnosen og genotypen. I tillegg til X-bundet (kjønnsbundet) arvegang hvor sykdommen rammer gutter, er det også beskrevet autosomalt dominant arvelige former som kan ramme jenter (2). De første symptomene melder seg gjerne i tidlig barnealder med slapphet, svakhet og ukontrollerte øyebevegelser, ofte sirkelformede eller rykkvise. Den psykomotoriske utvikling er forsinket og det tilkommer ufrivillige bevegelser, som kan være rykkvise eller mer langsomme, vridende bevegelser lokalisert til både lemmer og hode. Slike nikkende og rykkvise hodebevegelser er relativt typiske for sykdommen, men er vanligvis tegn på affeksjon av sentrale hjernekjerner. Dårlig koordinasjon og balanse og etter hvert stivhetslammelse, primært i bena, men senere også i armene er vanlig. Synet kan bli redusert med tegn på svekkelse av synsnerven). Den mentale utvikling er i relativt mindre grad rammet. Hodet vokser imidlertid for lite og det kan komme epileptiske anfall. Sykdommen kan i den klassiske formen vise seg i de første levemåneder, men senere være så langsomt fremadskridende at den lenge kan oppfattes som stasjonær og dermed forveksles med for eksempel cerebral parese. En del har et sterkt forkortet livsløp, mens andre kan leve langt inn i voksen alder. Den mer aggressive, medfødte formen kan likne på medfødte nevromuskulære sykdommer som for eksempel spinal muskelatrofi (SMA). Diagnosen stilles som regel av barnelege/ barnenevrolog etter henvisning av barn med de nevnte symptomer og tegn. Magnetskanning av hjernen (cerebral MRI) kan i noen grad bekrefte mistanken om PMD, men det kan være vanskelig å skille mellom en manglende eller svak myelinisering og en forsinket eller avvikende myelinisering slik den viser seg ved leukodystrofier ut fra en enkelt MRI. En molekylærgenetisk undersøkelse (gentest) kan utføres, men hvis ikke mutasjonen er kjent fra familien på forhånd, må den gjerne sendes til spesiallaboratorier i utlandet på grunn av de mange mutasjonsmulighetene som man ikke har utstyr for å teste for på hvert enkelt genlaboratorium. Har man derimot funnet feilen, kan man finne ut om moren er bærer ved hjelp av en blodprøve. En fostervannsprøve kan vise om et foster er affisert. Det finnes foreløpig ingen helbredende behandling for denne sykdommen. Raskt økende kjennskap til mekanismen for de underliggende forstyrrelsene i proteindannelsen for PLP og lovende forskning i nervecelle- og stamcelleterapi gir likevel forhåpninger om en slik behandling i fremtiden (4). Mange medisinske tiltak kan likevel være til hjelp og lindring og en IP med individuell oppfølgingsplan for best mulig medisinsk hjelp er et nyttig hjelpemiddel både for familie og helsepersonell. Til denne hører også en beredskapsplan for tiltak ved plutselige endringer i tilstanden (for eksempel epileptiske anfall). Pediatric Neurology, : Principles & Practice, / edited by Kenneth F. Swaiman, Stephen Ashwal. 3th ed. St.Louis, Mo ; Mosby, Hurst S, Garbern J, Trepanier A, Gow A. Quantifying the carrier female phenotype in Pelizaeus-Merzbacher disease. Genet Med Jun ; 8(6) : Hudson LD. Pelizaeus- Mertzbacher disease and spastic paraplegia type 2: two faces of myelin loss from mutations in the same gene. J Child Neurol Sep ; 18(9) : Wolf NI et al. Three ore more copies of the protolipid protein gene PLP1 cause severe Pelizaeus-Merzbacher disease. Barin.2005 Apr ; (Pt 4) : Epub 2005 Feb 2. Mimault C et al. Proteolipoprotein gene analysis in 82 patients with sporadic Pelizaeus- Merzbacher disease : Duplications, the major cause of the disease, originate more frequently in male germ cells, but point mutations do not. The clinical European Network on Brain Dysmyelinating Diseases. Am J Hum Genet Aug ; 65(2) :

80 Nevrologi og nevrokirurgi : fra barn til voksen, : undersøkelse, diagnose, behandling / redigert av Leif Gjerstad, Ola H. Skjeldal. og Eirik Helseth 2.ed Nesbru ; Vett & Viten, Pediatric Neurology : principles & practice / edited by Kenneth F. Swaiman, Stephen Ashwall 3.ed ; St.Louis ; Mosby, Shy ME. Charcot-Marie- Tooth disease : An update. Curr Opin Neurol Oct ; 17(5) : Grandis M, Shy ME. Current therapy for Charcot-Marie-Tooth Disease. Curr Treat Options Neurol. 2005, 7(1) : Polynevropatier (arvelige) Også kalt hereditære motoriske og sensoriske nevropatier (HMSN), Characot-Marie-Tooth (CMT), peroneal muskelatrofi og hereditær spastisk paraplegi. Tilhører gruppen nevromuskulære sykdommer Polynevropatiene affiserer nerveforbindelsene mellom ryggmargen og musklene samt føleorganene i muskler, sener, ledd og hud. Noen av tilstandene vil i faglitteraturen også bli regnet under gruppediagnoser som spinocerebellare degenerasjoner, Friedreichs ataksi, mitokondriesykdommer, lysosomale sykdommer, leukodystrofier (hvit substanssykdommer) eller nevronale ceroide lipofuscinoser. HMSN/CMT er en relativt stor sykdomsgruppe med forekomst på én pr 2500 personer i vestlige land. Sykdommene skyldes vanligvis feil i arvestoffet DNA. Dette medfører svekket overføring av nervesignaler fra ryggmargen til musklene, enten fordi selve nervetråden svekkes eller fordi isolasjonsmaterialet omkring nervefibrene brytes ned for raskt uten tilstrekkelig gjendanning. Sykdommene er arvelige, ofte med dominant arvegang, det vil si at sykdommen arves direkte fra en av foreldrene til ett eller flere av barna. Også andre arvemåter er beskrevet (autosomalt recessivt eller kjønnsbundet). Svært mange sjeldne diagnoser gjemmer seg bak disse betegnelsene. Debuttidspunkt kan være fra tidlig barndom til voksen alder, men de fleste er fremadskridende. Det kan være stor variasjon både mellom de forskjellige typene og innen samme type, også innen samme familie. Dette gjør det vanskelig å gi informasjon om forventet sykdomsutvikling. Felles for alle typene er nedsatt muskelkraft og svak signaloverføring fra hjerne og ryggmarg til muskler, men også motsatte veien ved at viktige signaler fra muskler, ledd og hud ikke kommer frem på normal måte og hemmer hjernen i å korrigere muskelbruken i forhold til stillinger og bevegelser. Dette gir redusert spenst i musklene og medfører ustødig gange, balanseusikkerhet, uhensiktmessig muskelbruk, tendens til feilstillinger i føtter, hender og rygg. Nedsatt funksjon kan forsterkes av overanstrengelser, spenninger og smerter. Føleforstyrrelser kan ramme berøringssans, punkt-diskrimineringsevne, leddstillingssans, evnen til å oppfatte en gjenstand som hånd og fingre tar i uten synets hjelp (stereognostisk sans) og vibrasjonssans, som alle er viktige for å kjenne oss fortrolige med kroppen og bevegelsene våre og føle oss frem i det vi holder på med. Sansenervene som bringer syn og hørselsinntrykk til bearbeiding i hjernen kan også rammes, og reduserer blant annet muligheten for å kompensere dårlig følesans med bruk av synet. Prikking og stikking eller nummenhet i lemmene kan ledsages av både ytterligere nedsatt følsomhet og overfølsomhet, for eksempel mot berøring. Dette kan igjen gi smerter og berøringsangst, varme- eller kuldefølelse i føtter og hender og tegn på forstyrret sirkulasjon. En dyptsittende kuldefølelse i bena er ikke uvanlig. Smerter kan skyldes selve nervesykdommen eller være sekundært til spenninger, over- og feilbelastning. Disse beskrives som jagende eller krampaktige, men er lite beskrevet i litteraturen. Tretthet og opplevelse av energitap er vanlig. Feilstillinger og ustabile ledd (mest ankler) er vanlig, med tendens til feiltråkk, forstuvninger og fall. Slitasjeforandringer i ben og ledd kan bli årsak til andre typer giktsmerter enn de som skyldes nervebetennelsen. Hudforandringer ses på grunn av nedsatt følsomhet og fortykkelser av overbelastede områder. Det er ofte en komplisert og ressurskrevende prosess å nå frem til presis diagnose og prøver gir ikke alltid konkrete svar. For stadig flere av sykdommene er det mulig å stille genetisk diagnose og foreta fosterdiagnostikk. Det finnes foreløpig ingen helbredende eller sykdomsendrende tiltak for sykdommene. Fysioterapi kan omfatte et bredt spekter av tiltak fra varme, massasje, tøyning av stramme muskler og mange slags aktive øvelser. Det er viktig med individuelt tilpasset trening som ikke må utfordre de svake sidene for sterkt eller overbelaste svake muskler. God smertebehandling forutsetter kjennskap til smerteårsaker, men også til medisiner som ikke er hensiktsmessige ved en del nevromuskulære sykdommer (blant annet sterke smertestillende medisiner og avslappende medisiner som kan svekke pust og hosterefleks, samt noen antibiotika (Gentamycin) og cellegiftpreparater). Dette er også aktuelt å vurdere i forhold til eventuell narkose ved operasjoner. 80

81 Prader-Willis syndrom Prader-Willis syndrom (PWS) er en medfødt tilstand som kjennetegnes av varierende grad av utviklingshemning og/eller lærevansker, fedme og et karakteristisk utseende. Tilstanden ble først beskrevet i PWS forekommer hos én pr levendefødte barn. Tilstanden er jevnt fordelt mellom gutter og jenter. Det fødes i gjennomsnitt tre til fire barn pr år i Norge med PWS. Pr 2007 kjenner vi til ca 120 personer med PWS i Norge. og arvelighet Syndromet skyldes enn feil i arvestoffet på kromosom 15. Bortsett fra i sjeldne tilfeller, er gjentakelsesrisiko i senere svangerskap minimal (mindre enn 1 prosent). Diagnostisering Diagnosen stilles på grunnlag av det samlede bildet, etter internasjonalt aksepterte diagnostiske kriterier og kan i de fleste tilfeller bekreftes ved genetisk testing (blodprøve). Nyfødte med PWS er ofte lite spenstige i muskulaturen (hypotone). Puste-, spise- og trivselsproblemer sees ofte i nyfødtperioden. Mange må sondemates i en periode. En generell forbedring skjer gjerne i slutten av første leveår. Et meget betegnende trekk hos personer med PWS er at de mellom ett- og fireårsalderen utvikler en stor appetitt som varer livet ut. Helsefarlig overvekt forhindres ved kaloriredusert diett og fysisk aktivitet. Den kraftige overvekten kan virke hemmende på fysisk aktivitet og dessuten bidra til sosial isolasjon. Det overflødige fettet er spesielt rikelig fra brystet og nedover (sentral fedme), men armer og legger kan være relativt slanke. Den kan medføre hjerte-/lungesykdom, sukkersyke og i verste fall tidlig død. Skjev rygg (skoliose) forekommer. Den psykomotoriske utviklingen er forsinket. Barna går vanligvis uten støtte etter at de er fylt to år. De snakker sent, først i tre fireårsalderen eller senere. Ordforståelsen er ofte bedre enn evnen til å uttrykke seg verbalt. Mange har lærevansker. De fleste lærer å lese, men har problemer med regning og abstrakt tenking. Småbarn med PWS er som regel blide og rolige. Med alderen får mange tendens til raseriutbrudd eller sorgreaksjoner som kan virke uforståelige for andre. Dette kan skje spesielt ved plutselige endringer i rutiner, som for eksempel ved forsøk på å redusere matinntak. De fleste med PWS ligner på hverandre av utseende og har et relativt smalt, mimikkfattig ansikt med åpen munn og munnviker som henger nedover. Lysere hår og hud enn søsken/foreldre er vanlig. Mange skjeler eller har andre synsproblemer. Øyne har gjerne mandelform. De fleste har små hender og føtter. Kjønnsorganene er som regel lite utviklet og pubertetsutviklingen er mangelfull eller forsinket. Lengdeveksten er nedsatt. Det finnes ingen årsaksrettet behandling for PWS. Tidlig og konsekvent kostoppfølging kombinert med tilrettelagt og tilstrekkelig fysisk trening er viktig. De fleste behandles med veksthormon for å oppnå økt høydevekst og muskelmasse. Faste rammer i hverdagen er nødvendig. Tilstanden gir varierte vansker i forhold til læring, kommunikasjon, motorikk og sosial fungering. Regelmessig og tverrfaglig kartlegging i forhold til funksjonsnivå og tilnærmingsmåter er viktig. Det må også etableres ansvarsgruppe og utarbeides individuell opplæringsplan og individuell plan. Oppleggene må være preget av struktur, forutsigbarhet og helhetstenkning. Målet med opplæringen vil være et mest mulig selvstendig liv med unntak av følgende områder: mat/spising oppbevaring og bruk av penger fysisk aktivitet personlig hygiene sosial aktivitet (behov for hjelp og oppfølging) De som arbeider med barn og ungdom med Prader Willis syndrom må få fortløpende veiledning. Unge og voksne med Prader-Willis syndrom vil trenge bolig tilknyttet fast bemanning og nattevakt. Alle vil ha behov for mye hjelp og habiliteringstjenesten bør trekkes inn før utflytting hjemmefra. Management of genetic syndromes : second edition / Edited by Suzanne B. Cassidy. Judith E. Alanson. Hohboken, New Jersey ; John Wiley & sons. Inc., Christian Aashamar : Prader-Willis syndrom sosial atferd hos barn med PWS (Hovedoppgave). Oslo, Universitetet i Oslo, Kaja Giltvedt : En kartleggingsstudie av fysisk yteevne hos barn og unge med Prader- Willis syndrom (Hovedoppgave). Oslo, Universitetet i Oslo,

82 Cohen, M Michael : Overgrowth Syndromes. Oxford ; Oxford University Press, 2002 Proteus syndrom Tilhører gruppen overvekstsyndromer Proteus syndrom er en sjelden, medfødt tilstand som kjennetegnes av overvekst av hender og/ eller føtter, for mye hud, fettknuter eller bindevevssvulster, vaskulære og lymfatiske misdannelser og kranial hyperostose. en er sporadisk. Tilstanden kan variere fra person til person og symptomene kan forverres over tid. Ca 13 prosent har epilepsi. Intelligensen er oftest normal. Internasjonal litteratur anslår forekomsten til å være sjeldnere enn én per million levende fødte barn, hvilket indikerer fire til fem personer med diagnosen i Norge. Ingen sikker årsak er funnet, men det antas at tilstanden skyldes en postzygotisk mutasjon, det vil si at den opptrer etter at egget er befruktet. Tilstanden forekommer sporadisk og ser ikke ut til å være arvelig. Proteus syndrom er en tilstand med overvekst i deler av kroppen, enten i begrensede deler eller på en mosaisk måte. Overveksten ses i benvev, fettvev, hud og indre organer. Man ser vanligvis ingen tegn på tilstanden ved fødsel, bortsett fra hos enkelte med komplekse vaskulære misdannelser. Overveksten oppdages vanligvis i løpet av det første leveåret og begynner ofte med forstørrelse av fingre, tær og knær, men den kan forekomme overalt i kroppen på en uregulær måte. Symptomene kan også starte senere og være økende og vanskelige å behandle. Ansiktet kan være preget av asymmetrisk vekst av underkjeve eller overkjeve eller begge. Det forekommer tidlig tanngjennombrudd og rotresorpsjon. Skoliose eller kyfoskoliose (skjervutvikling i ryggen) kan være uttalt og progressiv og lede til pustevansker. Lesjoner i hud og underhud kan medføre store kosmetiske og funksjonelle vansker. Personer med mange hudforandringer har også ofte alvorlige forandringer i andre vev. Cystiske forandringer i lungene og godartede ansamlinger av fettvev (lipomer) i brystet eller buken er vanlig. Økt risiko for blodpropp i dype vener eller lungeemboli bidrar til sykdom og død selv hos yngre barn. Menn er mer utsatt for blodpropp enn kvinner. Lærevansker forekommer og rundt 20 prosent er noe utviklingshemmede. Det er publisert en guide over hvilke symptomer som skal være til stede for at man skal sette denne diagnosen. Det finnes ingen årsaksrettet behandling for denne tilstanden, men det gis lindrende behandling mot de symptomene som til enhver tid forekommer. 82

83 Retts syndrom Retts syndrom forårsakes av en forstyrrelse av hjernens normale utvikling. Tilstanden rammer jenter og medfører nedsatt kontaktevne samt tap av ervervede ferdigheter. Hyppigheten av tilstanden er én pr ca jentefødsler. Dette tilsvarer rundt tre nye tilfeller i Norge årlig. Pr 2007 kjenner vi til vel 130 jenter med Retts syndrom i Norge. en til Retts syndrom er en feil ved et arveanlegg på X-kromosomet, kalt MEPC2. Nesten alle tilfellene skyldes nyoppståtte endringer (mutasjon) innen dette genet. Mutasjon i MEPC2-genet er også funnet ved andre diagnoser (for eksempel autisme og Angelman-liknende tilstander). Genetisk diagnostikk kan derfor være utfordrende. Risikoen for å få flere jenter med syndromet i samme slekt er minimal (mindre enn en prosent). Det finnes flere varianter av syndromet og forløp og symptomer varierer, særlig i starten. Beskrivelsen nedenfor gjelder først og fremst den klassiske formen for Retts syndrom. Jentene utvikler seg tilsynelatende normalt til mellom 6 og 18 måneders alder. Deretter mister de interessen for omgivelsene og slutter å pludre. Både mental og motorisk utvikling stopper opp. Hodeomkretsen øker ikke som forventet. Hos de fleste kommer tilstanden gradvis, men hos noen er sykdomsdebuten brå og dramatisk. På et tidlig stadium blir tilstanden ofte feildiagnostisert som autisme. Barnet mister evnen til å bruke hendene hensiktsmessig og til å kommunisere og fremstår som utviklingshemmet. Etter hvert kan kontaktfunksjonen bli noe bedre og en rekke særtrekk kommer til som gjør det lettere å stille diagnosen. Et typisk tegn er apraksi, det vil si manglende evne til å starte eller gjennomføre en planlagt bevegelse til tross for bevart muskelkraft. Gastroøsofagial refluks (at innholdet i mavesekken går opp i spiserøret igjen) er vanlig og kan blant annet medføre smerter, oppkast og lungesymptomer. Ensformige håndbevegelser er karakteristiske, og mest vanlig er en tilbøyelighet til å vri håndflatene rundt hverandre som ved håndvask. Tanngnissing og respirasjonsuregelmessigheter er også vanlig. Undersøkelser fra Rettsenteret i Sverige har vist tre typiske måter å puste på: hyppige episoder med kraftig inn- og utpust (ca 40 prosent), svake respirasjonsbevegelser i episoder (ca 40 prosent), samt forbigående episoder med pusteopphold. Dette gir også avvik i blodsirkulasjonen, blant annet med kalde og røde føtter i våken tilstand. Manglende synkronisering av pust og svelgbevegelser kan også føre til feilsvelging slik at mat havner i lungene. Forstoppelse er vanlig. Rundt 80 prosent utvikler epilepsi, oftest med debut ved fem seksårsalder. For noen medfører dette et betydelig helseproblem. EEG-registrering viser typiske forandringer for syndromet. Likevel kan det være vanskelig å gjøre et skille mellom epileptiske og andre anfall (for eksempel latteranfall, hyperventilasjonsanfall og refluks). Hos de fleste avtar epilepsien i løpet av andre tiår. De som etter hvert får gangfunksjon, mister ofte interessen for å gå i tenårene. Noen utvikler skjev rygg fra småbarnsalder, men hos de fleste skjer dette senere. Ved voksen alder har ca 80 prosent skoliose. Søvn kan være et stort problem, vanligvis ved at de våkner i perioder på natten. Høyden blir betydelig lavere enn gjennomsnittet. Jentene blir ofte beskrevet som pene, med et dukkelignende ansikt. Hos de aller fleste blir kommunikasjonsevnen noe bedre med årene, mens grovmotorikken blir dårligere. De fleste utvikler aldri tale, men kan gi uttrykk for hvordan de har det på andre måter. Ofte må man vente lang tid fra man har sendt et kommunikasjonssignal til jentene responderer. Voksne med syndromet fremstår som sterkt utviklingshemmede. Plutselig hjertedød forekommer hyppigere enn i befolkningen ellers, men mange oppnår høy alder. Det er beskrevet flere over 70 år. Det er utviklet diagnostiske kriterier for ulike varianter av Retts syndrom, men genforandringen sier lite om sykdomsbilde eller prognose. Det finnes ingen årsaksrettet behandling for RS, men en del symptomer lar seg behandle. Spiseog svelgeforstyrrelser kan bedres ved hjelp av gastrostomi (sonde direkte inn i magesekken) og reflukshindrende operasjon. Ettersom tilstanden medfører forstyrrelser i det autonome nervesystem, settes det spesielle krav til observasjon etter operative inngrep. Tendens til aspirasjon (at innholdet i mavesekken går over i lungene) kan forsterkes etter anestesi. Operative inngrep som krever narkose bør derfor foregå ved en avdeling med erfaring i å forbygge slike komplikasjoner. Melatonin ser ut til å ha effekt på søvnvanskene hos rundt halvparten. Jenter med syndromet reagerer spesielt positivt på musikk og rytme, som bør utnyttes i opplæringssammenheng. Aktiviteter i varmt basseng, riding og nærkontakt med andre har god effekt. Fysioterapi kan bidra til at motoriske funksjoner bevares lengre, noe som er viktig i forebygging av skoliose. Ved raskt fremadskridende skjevhet bør skolioseoperasjon vurderes. Apraksien kan ofte avhjelpes med en liten dytt eller litt føring. Familier med en jente med Retts syndrom vil ha behov for hjelp til å tilrettelegge hverdagen og planlegge behandlingsformer tverrfaglig og i langtidsperspektiv. Managment of genetic syndromes / edited by Suzanne B.Cassidy, Judith E. Allanson. Second edition. Hokboken, New Jersey ; John Wiley & Sons Inc Hagberg B & al. An update on clinical applicable diagnostic criteria in Rett syndrome. Comments to Rett Syndome Clinical Criteria Consensus Panel Satelite to European Paediatric Neurology Society Meeting, Baden Baden Germany, 11. september Eur J Paediatr Neurol 6(5) :

84 Management of genetic syndromes / edited by Suzanne B.Cassidy, Judith E. Allanson. Second edition : Hokboken, New Jersey ; John Wiley & Sons Inc Rubinstein-Taybis syndrom Også kalt «brede tomler og tær syndrom». Rubinstein-Taybis syndrom (RTS) er en tilstand som innebærer varierende grad av utviklingshemning og et karakteristisk utseende der det mest typiske er brede stortær og tomler, samt ørneliknende nese. RTS forekommer hos en pr fødsler. Det tilsvarer rundt ett nytt tilfelle hver annet år i Norge. Hos rundt 25 prosent kan det påvises en genfeil på 16p Denne genfeilen er i de aller fleste tilfellene forårsaket av en mutasjon. Det er også beskrevet lokalisasjon på 22q. Ved målrettet genetisk undersøkelse gjøres det positivt genfunn hos ca 60 prosent. Etter oppstått mutasjon vil det foreligge autosomalt recessiv arv. Det er antatt at kvinner med syndromet er fertile. Det er ikke beskrevet tilfeller der menn med RTS er blitt fedre. Fødselsvekt og lengde er vanligvis i nedre del av normalområdet. I første leveår er visse ernæringsvansker (gastroøsofagial reflux og recidiverende luftveisinfeksjoner) vanlig grunnet generell lav muskelspenning. Den fysiske utviklingen er langsom, men viser stor variasjon. Gjennomsnittlig oppnås sittefunksjon ved 16 måneders alder. Gangdebut er betydelig forsinket (rundt tre år) og gangen er preget av lav muskelspenning med antydning til bøyde hofter og knær. De finmotoriske ferdighetene er dårligere enn de grovmotoriske, mye på grunn av dårlig tommelfunksjon. Det foreligger klar utviklingshemning (IQ på ca 50 70). Rundt 1/3 har lett til alvorlig hjertefeil uten at spesielle typer dominerer. Personer med syndromet er disponert for nedsatt bevegelighet i hofteleddene, forskyving av kneskjellet, sammenvokst første og andre ribbein og ekstra fingre og tær, eller tær som ligger oppå hverandre. Økt bevegelighet i ledd, forsinket skjelettmodning og skjevhet i ryggsøylen (skoliose) sees også. Brede stortær og andre fotanomalier medfører ofte fotplager. Mange har tendens til gjentatte neglerotsbetennelser og tendens til å danne fortykkede arr i huden. Noen ganger danner slike arr seg etter minimale traumer, for eksempel etter insektsbitt eller gnidning på huden. Høy, smal gane og tannstillingsfeil er vanlig og ni av ti har ekstra tyggeknuter på baksiden av fortennene i overkjeven. Rundt 80 prosent har også symptomer forbundet med synet. Nedsatt syn, tunge øyelokk og skjeling forekommer hyppig. Ensidig tett tårekanal finnes hos nesten halvparten og like mange er lysømfintlige. Hos voksne er det påvist feilfunksjon av netthinnen hos tre av fire. Nesten alle gutter med RTS har forsinket eller ufullstendig nedvandring av testiklene. Nyreanomalier ses hos halvparten. Det er en viss økt risiko for utvikling av hjernesvulster og svulster andre steder, både godartede og ondartede. Svulstene manifesterer seg gjerne før 15-årsalder. Leukemi er også beskrevet. Obstruktiv søvnapné (pustestans) er ikke uvanlig. Med dette følger overfladisk dårlig søvn om natten og ekstrem trøtthet om dagen. Bløtt strupehode kan også medføre at strupehodeveggen klapper sammen ved intubasjon i forbindelse med operative inngrep. Vanligvis blir barn med RTS beskrevet som vennlige og kjærlighetsfulle, men rundt 25 prosent fremviser adferdsvansker som kort oppmerksomhetsspenn, hyperaktivitet, stahet og behov for kontinuerlig voksentilsyn. De sosiale ferdigheter er som regel en styrke, men utvikling av autisme kan også sees. Eldre barn med syndromet unngår vanligvis menneskemengder og steder med mye støy. Økt tendens til utvikling av overvekt er beskrevet, spesielt i løpet av ungdomsårene. I voksen alder sees tendens til tvangspreget adferd som ved OCD (obsessiv compulsiv disorder) hos noen. Slutthøyden er som regel betydelig kortere enn hos gjennomsnittet, rundt 153 cm hos menn og 147 cm hos kvinner. Diagnosen stilles først og fremst klinisk, eventuelt med støtte i genetisk testing. Typiske kjennetegn er brede stortær, brede tomler (hos 40 prosent), lite hode, ørneliknende nese, smal gane, lange øyevipper og buede øyebryn. Øyespaltene er vinklet med fall mot ansiktets sider og det ses lavt hårfeste med generelt økt behåring. Ekstra tyggeknuter på baksiden av fortennene i overkjeven støtter også diagnosen. Ved tidlige respirasjonsvansker bør man tenke på mulig gastroøsofagial refluks og eventuelt anlegge gastrostomi. Barn med Rubinstein-Taybis syndrom bør vurderes tidlig med hensyn til syn og hørsel. De bør også undersøkes og følges opp i forhold til andre hyppig forekommende problemer. Det er ofte behov for spesialtilpassede sko. Det bør også tidlig tenkes motorisk stimulering, blant annet ved oppfølging av fysioterapeut, gjerne i en tverrfaglig ramme i barnehage eller skole. Tannhelsekontroller bør starte tidlig, gjerne når fortennene er brutt frem. Mange har vansker med å sile eller å ta inn sanseinntrykk og kan ha nytte av avskjerming mot for sammensatte sanseinntrykk (tilpasset sensorisk stimulering). Tidlig innføring av tegntil-tale bør være obligatorisk. For å forebygge overvekt i tenårings- og voksen alder bør det utarbeides tilpasset kostopplegg tidlig. 84

85 Sandhoffs sykdom Også kalt gangliosidose type II (GM 2). Tilhører gruppen lysosomale sykdommer. Sandhoffs sykdom er en arvelig, fremadskridende, nevrologisk sykdom. Den ligner svært mye på Tay-Sachs sykdom både i sykdomsforløp, organforandringer og biokjemiske forstyrrelser. Tilstanden er svært sjelden. Vi kjenner i 2007 bare til én person med klassisk, infantil form for Sandhoffs sykdom i Norge, samt én person med juvenil form. Tilstanden er hyppigere i visse etniske grupper. I litteraturen er totalt beskrevet mer enn 134 tilfeller av den klassiske, infantile formen, samt over 150 personer med juvenil/adult form. Defekt i Hexosaminidase A og B er resultat av genfeil mutasjon i HEXB genet på kromosom 15 og medfører svikt i omdanning av N-acetylgalactosamin i globosidene. Sykdommen arves autosomalt recessivt (vikende), hvilket betyr at barnet må arve genfeilen fra begge foreldre for å få sykdommen. Både Sandhoffs sykdom og Tay-Sachs sykdom (TSS) tilhører også gruppen fett- eller lipidsykdommer i sentralnervesystemet, men rammer også andre organer som lever og hjerte og utspiller seg i alle kroppscellenes renovasjonsorganeller, lysosomene. Begge finnes i infantile former, som gir symptomer fra de første leveårene og medfører synstap, epilepsi og sviktende mental/kognitiv utvikling og tap av allerede lærte ferdigheter (demens). En påfallende overfølsomhet for sansestimuli, spesielt for lyder, er typisk for begge. Generell stivhet av musklene og vanskelig kontrollerbar epilepsi er en del av bildet. En såkalt kirsebærrød flekk i netthinnen i øyet kan lede legen på sporet av diagnosene (bildet skyldes egentlig fettavleiringer av området rundt den blinde flekken, som dermed fremstår som kirsebærrød). Den klassiske eller infantile formen av Sandhoffs sykdom følger i store trekk det som er beskrevet for Tay-Sachs sykdom (se egen omtale). Spedbarn kan stoppe opp i utvikling, overreagere på lyder med voldsomme «kvepp», miste synet, bli slappe uten å kunne holde hodet og etter hvert bli stive i lemmene og utvikle epilepsi. Barnet må da umiddelbart undersøkes i spesialisthelsetjenesten. En forskjell mellom tilstandene er at leveren ofte blir forstørret ved Sandhoffs sykdom på grunn av avleiringer av gangliosider (globosider og asialogangliosid). Dette skjer ikke ved TSS. Forventet levetid ved den klassiske, infantile formen av Sandhoffs sykdom er betydelig avkortet, men vanskelig å forutse, blant annet fordi det er individuelle forskjeller og fordi nye tiltak kan gi bedre overlevelse enn det som har vært vanlig til nå. En juvenil/adult form av Sandhoffs sykdom er beskrevet hos vel 150 pasienter i verdenslitteraturen. Denne viser seg senere i barndommen med balansevansker, utydelig tale, forstoppelse og urininkontinens. Personer med denne form kan leve realativt mye lenger enn personer med klassisk, infantil Sandhoffs sykdom. Nylig er 21 personer med juvenil form for Sandhoffs sykdom fulgt opp for å belyse sykdomsforløp og sammenheng mellom dette og de påviste genfeil og levetid. Diagnosen stilles på grunnlag av det kliniske bildet, undersøkelse av blodprøver og/eller hudprøver (fibroblastkultur) og molekylærgenetiske analyser (gentester) på spesiallaboratorier. Det er mulig å stille diagnosen ved undersøkelser av celler fra fostervann (prenatal diagnostikk) og embryoer (preimplantasjonsdiagnostikk). Magnetskanning av hjernen kan vise typiske forandringer i den hvite substansen. Det finnes pr i dag ingen helbredende behandling av sykdommen, men det forskes intenst blant annet på dyremodeller. Lindrende og annen symptomatisk behandling er svært viktig med sikte på best mulig livskvalitet i de få årene barnet kommer til å leve. Spising og ernæring kan være et problem, blant annet fordi det autonome nervesystemet som skal styre transportbevegelsene i spiserør og mage-/tarmsystem kan være rammet av sykdommen. Pediatric Neurology : Principles and Practice / edited by Kenneth F. Swaiman, Stephen Ashwai. St. Louis, Mo; Mosby, Hendriksz CJ, Corry PC, Wraith JE et al. Juvenile Sandhoff disease. nine new cases and a review of the litterature J Inherit Metab Dis ; 27(2) : Tropak MB et al : Pharmacological enhancement of betahexosaminidase activity in fibroblasts from adult Tay-Sachs and Sandhoff Patients. Journal of Biological Chemistry. 279(14) : , Den siste delen av livet, Frambu

86 Seninfantil nevronal ceroid lipofuscinose Åberg L. Juvenile Juvenile Neuronal Ceroid Lipofuscinosis ; Brainrelated symptoms and their treatment. Academic dissertation (doktorarbeid) Helsinki Diderichsen J. Stengel- Batten-Spielmeyer-Vogt Disease. Tidsskr Nor Laegeforen 2004 Apr 1 ; 124(7) : 914 Augestad LB, Diderichsen J. Neuronal Ceroid lipofuscinoses. Tidsskr Nor Laegeforen Aug 10;126(15) : Review. Norwegian. Wisniewski KE, Neuronal Ceroid-Lipofuscinoses. Gene Reviews 2003 ( Wheeler RB et al. Neuronal ceroid lipofuscinosis: late infantile or Janský Bielchowsky type revisited. Acta Neuropatholog (2001) 102 : Forkortes LINCL. Kalles også seninfantil NCL. Tilhører gruppen lysosomale sykdommer. Seninfantil nevronal ceroid lipofuscinose er betegnelsen på en av flere arvelige NCLsykdommer karakterisert av fremadskridende motorisk og mental svikt, tendens til epileptiske anfall og synstap. Seninfantil NCL finnes svært sjeldent i Skandinavia, men er den hyppigst forekommende NCLsykdommen i USA og Canada (1). Pr 2007 kjenner vi bare til ett nålevende barn med tilstanden i Norge. Etter hvert som man har fått mulighet til å påvise genfeilene (mutasjonene) som ligger bak, skiller man nå mellom åtte ulike varianter av NCLsykdommer. Genfeilen ved klassisk seninfantil NCL (clincl) medfører mangel på et enzym som kalles tripeptidyl peptidase 1. Dette har en viktig rolle i den normale nedbrytingen av proteiner i cellenes renovasjons- og gjenbrukssystem, lysosomene. I den klassiske formen viser sykdommen seg mellom to- og fireårsalder med epileptiske anfall. Utviklingen, særlig av språket, kan være forsinket og etter hvert kan barnet vise tegn på sviktende mentale funksjoner (demens) og dårlig balanse (ataksi). Synet avtar og leder til blindhet, vanligvis mellom fem- og seksårsalder. Leveutsiktene er betydelig avkortede, som regel mellom seks og femten år, men enkelte kan leve helt opp til trettiårene. De fleste vil trenge rullestol/seng og døgnpleie fra omkring seksårsalder. Diagnostiseringen bygger på en beskrivelse av barnets symptomer og de tegn man finner ved en klinisk-nevrologisk undersøkelse supplert med øyeundersøkelser og laboratoriebaserte spesialundersøkelser som gentester og nevrofysiologiske undersøkelser (ERG, VEP, EEG) og eventuelt hjerneskanning (MRI). Det finnes pr i dag ingen helbredende behandling for noen av NCL-sykdommene, men det forskes aktivt i muligheter for erstatning av det manglende enzymet, stamcelleterapi eller genterapi. Medisinsk hjelp og oppfølging med behandling av symptomer og plager er svært viktig. Kontakt med tverrfaglig hjelpeapparat, spesielt habiliteringstjenestene knyttet til de regionale barneavdelingene, kan utvikles i samarbeid med kommunens tjenester til en individuell oppfølgingsplan (IP). 86

87 Smith-Magenis syndrom Smith Magenis syndrom er en sjelden, arvelig årsak til utvikingshemning av lett til moderat grad. Tilstanden innebærer et typisk utseende og en del felles atferdstrekk en antas å være en pr levendefødte barn. Det tilsier at det gjennomsnittlig fødes to barn med syndromet pr år i Norge. Pr 2007 kjenner vi imidlertid bare under ti personer med syndromet i Norge. Kjønnsfordelingen er lik. Det foreligger en delesjon (manglende del) av kromosom 17 (17p11.2). Innenfor dette genområdet kan det foreligge ulike genfeil som hver for seg kan forklare ulike deler av syndrombildet, blant annet er læremessige (kognitive) og tilpassningsmessige evner knyttet til størrelsen av delesjonen. Gjentakelsesrisiko er under én prosent. I meget sjeldne tilfeller finnes genforandringer hos foreldre (som ellers er friske) som kan gi en noe økt gjentakelsesrisiko. Svangerskapet er preget av svake fosterbevegelser. Fødselen finner vanligvis sted til termin, med normal variasjon i vekt, lengde og hodeomkrets. Utseendet blir mer karakteristisk etter hvert og er preget av et firkantet ansikt med bred kjeve, flatt bakhode og noe bulende panne, flatt midtansikt, dyptliggende øyne, bred og lav neserot og liten oppstoppernese. Overleppen har ofte en teltlignende form. Hendene er korte og brede. Skoliose (skjev rygg) er ikke uvanlig. Rundt 1/3 har en lett til alvorlig hjertefeil uten at spesielle typer dominerer. Hørselen er nedsatt hos over halvparten. Øye- og synsforandringer sees svært hyppig og inkluderer skjeling, utviklingsforstyrrelser i øynene og brytningsfeil/nærsynthet. På grunn av tendens til hodedunking og avvikende adferd, er personer med tilstanden spesielt utsatt for netthinneløsning. Utviklingshemningen kan ligge i området fra dyp utviklingshemning til grenseområdet mot nedre normalutvikling. Språkutviklingen er forsinket både på grunn av utviklingshemning og som følge av hørselshemning. Stemmen er hes. Rundt 75 prosent har forstyrrelser i det perifere nervesystemet. Dette gir seg utslag i nedsatt følelse for smerte og temperatur, hulfot- eller plattfotutvikling og svake dype senereflekser. Det kan også forekomme lavt stoffskifte (lav thyroxin) som bør kontrolleres. Epilepsi kan være en del av bildet. Typiske atferdstrekk som forekommer hos en stor del med syndromet sees ofte først fra 18 måneders alder og inkluderer tendens til hodedunking, selvskading og aggressiv adferd, samt sinneutbrudd. Urolig, hyperaktiv atferd er vanlig i barnealder og sees hos åtte av ti i en amerikansk undersøkelse. Et spesielt trekk er at nesten alle har det med å putte fire fingre dypt i munnen og deretter raskt bla gjennom en bok med de våte fingrene. Et annet trekk er at de holder underarmene vannrett foran seg og presser hardt mot brystet i noen sekunder i gjentatte episoder. De har relative svakheter i evnen til tilpasning til omgivelser og aktiviteter i dagliglivet (ADL) og relativ styrke i sosiale evner. Tre av fire har store søvnvansker som innebærer så vel sen innsovning som nattlig oppvåking med påfølgende lange våkeperioder. Til gjengjeld er de søvnige på dagtid. Redusert drømmesøvn (REM-søvn) er funnet hos mange. Hos noen er det vist en forstyrrelse i melatoninstoffskiftet med økt nivå om dagen, da nivået skal være lavt. Diagnosen stilles på bakgrunn av det kliniske bildet og kan bekreftes av en gentest. Personer med diagnosen bør utredes med tanke på eventuelle hjertemisdannelser og i forhold til syn og hørsel med påfølgende medisinsk oppfølging og tiltak. Barn med syndromet er uttalt voksenorienterte og bruker mye negativ atferd for å oppnå voksenkontakt. Fysioterapeut bør kobles inn tidlig i første leveår. Tegn-til-tale bør startes tidlig som ledd i spesialpedagogisk opplegg i barnehage. Tverrfaglig oppfølging med støtte til familiene om råd for søvnforstyrrelser og forebygging av utfordrende atferd står sentralt. Maduri N & al. Cognitive and adaptive behaviour profiles in Smith Magenis syndrome. Dev Behav Pediatr 2006; 3 : Smith ACl. Sleep disurbance in Smith- Magenis syndrome (del17 p11.2). Am J Med Genet 1998 ; 81 :

88 Michael M.Cohen : Overgrowth Syndromes. Oxford ; Oxford University press, Sotos syndrom Tilhører gruppen overvekstsyndromer. Sotos syndrom er en sjelden, medfødt tilstand kjennetegnet av fremskyndet vekst i fosterlivet/ barneårene, samt karakteristiske fysiske trekk og forsinket psykomotorisk utvikling. Syndromet tilhører gruppen overvekstsyndromer. Fordi hodet gjerne er stort, er Sotos syndrom også kjent som cerebral gigantisme. en av Sotos syndrom anslås å være rundt én pr til levende fødte barn. Dette tilsvarer at det blir født to til tre barn med tilstanden i Norge hvert år. Pr 2007 kjenner vi til ca 20 personer med Sotos syndrom i Norge. Sotos syndrom skyldes en mutasjon i NSD1- genet, lokalisert på kromosom nr 5. I 95 prosent av tilfellene opptrer mutasjonen for første gang som følge av en nymutasjon. Hos dem som har tilstanden, er den autosomal dominant arvelig. Nyfødte med Sotos syndrom er ofte lange med store hender og føtter. Pannen er framtredende og avstanden mellom øyne gir inntrykk av å være økt. Øyespalten kan være vinklet nedover sett fra nesen og utover til siden. Ansiktet er gjerne langt og smalt, hodet stort, ganen høy og haken spiss. Muskelspensten er lav. Amming kan være vanskelig på grunn av dårlig sugeevne, og det er ikke uvanlig at barnet har trivselsvansker med gulping og brekninger det første leveåret. Selv om barn med Sotos syndrom er storvokste i barneårene, er voksne med tilstanden ikke påfallende mye høyere enn foreldrenes høyde skulle tilsi. Tannframbrudd skjer tidlig og emaljen kan være svak. Neglene kan være skjøre og tynne. Synsproblemer som skjeling og skjeve hornhinner forekommer hyppig. Mange har økt tendens til øvre luftveisinfeksjoner, øreverk og urinveisinfeksjoner. Halvparten har feberkramper i tidlig barnealder. På grunn av rask vekst og tung kropp blir mange ekstremt plattfot. Tilstanden gir varierte vansker i forhold til læring, kommunikasjon, motorikk og sosial fungering. Språkutviklingen tilsvarer graden av utviklingshemning for øvrig. Mange ser ut til å ha spesielle matematikkvansker. Det kan oppstå spesielle utfordringer når barnet ser eldre ut enn hun/han er og samtidig utvikler seg senere enn jevnaldrede, særlig når det gjelder talespråk og sosial modenhet. Det er en klar overvekt av ulike former for adferdsvansker knyttet til diagnoses, som for eksempel irritabilitet, hyperaktivitet, stereotypier, fobier, engstelighet og/eller nedstemthet. Sammenlignende undersøkelser har imidlertid vist at denne adferden ikke er typisk for Sotos syndrom. Diagnosen stilles på grunnlag av det samlede kliniske bildet. Minst tre av følgende trekk må være tilstede for at diagnosen skal stilles: karakteristisk utseende (stort hode/ansiktstrekk) fremskyndet benkjernemodning (> 90 prosent for alderen) lang fødselslengde (> 90 prosent) forsinket tidlig utvikling verbalt og motorisk Diagnostisering vanskeliggjøres av at flere tilstander kan forveksles med Sotos syndrom, for eksempel Weavers syndrom. Det finnes ingen genetisk test eller annen type undersøkelse som kan bekrefte diagnosen. Alle med Sotos syndrom trenger spesialpedagogiske tiltak og støtte i forhold til motorisk utvikling. Syn og hørsel bør kontrolleres hos alle. Spesialsåler/fotsåler kan hjelpe stabiliteten og bedre gangen. Personer med diagnosen bør følges opp av jevnlig av tannhelsetjenesten. Regelmessig og tverrfaglig individuell kartlegging i forhold til funksjonsnivå, behov og tilnærmingsmåter er viktig. Aktiv stimulering bør begynne så tidlig som mulig. Mange har stort utbytte av å være i barnehage, ettersom de lærer mye av å kopiere andre. Barn med Sotos syndrom bør ha en individuell opplæringsplan som en del av en individuell plan. Det bør også etableres ansvarsgruppe rundt barnet/familien. Oppleggene må være preget av struktur, forutsigbarhet og helhetstenkning. De som arbeider med barnet/ ungdommen med Sotos syndrom må få fortløpende veiledning. Tiltak for å styrke sosialt nettverk og motvirke mobbing er viktige. Familien kan også trenge hjelp fra barne- og ungdomspsykiatrien til å takle utfordrende adferd. 88

89 Spinal muskelatrofi Forkortes SMA. Tilhører gruppen nevromuskulære sykdommer Spinal muskelatrofi (SMA) er en arvelig, nevrologisk sykdom med svakhet av tverrstripet muskulatur som viktigste kjennetegn. Betegnelsen forteller at sykdommen sitter i ryggmargen og at den forårsaker svinn av muskler som skal stimuleres og styres av spinale nerveceller som ikke er anlagt eller fungerer på normal måte. Sykdommen er en av de hyppigste nevromuskulære sykdommene. Den kan debutere i fostertiden, i tidlig barnealder eller i tenårene og kan ha svært forskjellige alvorlighetsgrader. I vår del av verden rammes rundt én av 6000 nyfødte av sykdommen. Sykdommen skyldes en feil på SMN1-genet på kromosom nr.5. Når dette ikke fungerer, medfører det mangel på anleggsinformasjon til ryggmargens forhornceller. Genfeilen er felles for alle alvorlighetsgrader og finnes hos 95 prosent av alle med sykdommen. Genfeilen arves autosomalt recessivt (vikende). Det betyr at både mor og far må være bærere av sykdomsgenet for at tilstanden skal komme til uttrykk hos barnet. Rundt én av 35 er bærere av sykdomsgenet. Det er 25 prosent risiko for hvert nytt barn og statistisk sett vil 50 prosent av barna bli bærere. Det har vist seg hensiktsmessig å dele SMA i tre undergrupper: SMA I (Werdnig-Hoffmanns sykdom) debuterer før seks måneders alder med uttalt slapphet og svakhet som påvirker pustefunksjonen og brystkassens utvikling og form. Svelge- og tyggemusklene kan også svekkes og gi ernæringsvansker. Lite fosterbevegelser og stivhet av leddene (kontrakturer) er ofte til stede fra begynnelsen og gråten er svak og kraftløs. Der sykdommen viser seg før tre måneders alder, er leveutsiktene svært begrensede, men ved litt senere debut og tidlige puste- og ernæringstiltak kan livslengden bli betydelig lenger. SMA II viser symptomer og tegn før atten måneders alder. Barna lærer seg vanligvis å sitte og kanskje å krabbe, men aldri å gå. Muskelsvakheten er mest uttalt i bena. Ofte bevares god håndfunksjon. SMA III er den mildeste formen og viser seg fra atten måneder og helt opp til ung voksen alder. Klossete bevegelsesmønster, vansker med å gå i trapper, tendens til å falle og vansker med å komme seg opp igjen kan være første tegn. Noen regner den alvorligste formen med symptomer fra før eller umiddelbart etter fødselen som en egen gruppe 0. Det finnes også sjeldne former av SMA som er lokalisert til andre kromosomer (for eksempel SMA vith respiratory distress, SMARD, som er lokalisert til kromosom 11q13). Felles for alle gruppene er at muskelsvakheten primært rammer de store muskelgruppene på kroppen og de øvre delene av lemmene, spesielt bena. Mellomgulvet, som har en viktig funksjon for pusten, affiseres relativt lite og hjertemusklene spares. Sykdommen ser ikke ut til å være fremadskridende, i hvert fall ikke i de mildere formene, men på grunn av manglende stimulasjon vil musklene ikke utvikles eller kunne trenes i styrke, og etter hvert som kropp og lemmer vokser i lengde og tyngde, vil funksjonsvanskene kunne øke. En god utviklingsbeskrivelse og klinisk-nevrologisk undersøkelse bør alltid ligge til grunn for videre utredning. Svake, tynne muskler, tidlig bortfall av strekkereflekser og en fin skjelving (tremor) i fingre og eventuelt tunge er relativt typiske nevrologiske tegn. DNA-analyse (blodprøve) som viser mangel på funksjonelt SMN1 kan bekrefte diagnosen og bidra til å utelukke andre diagnoser, men ettersom det er samme genfeil for de forskjellige typene, kan ikke påvisning av SMD1- defekt si noe om undergruppe og prognose. Det finnes fortsatt ingen grunnleggende behandling for SMA, men intens forskning og utprøving på dyr har pekt på mulighet for å øke mengden av SMN2-protein som kompensasjon for det manglende SMN1. Andre midler ser ut til å kunne bedre funksjon og overlevelse for de skadede nevronene eller forbedre muskelstyrken. Inntid videre er imidlertid tilrettelegging av hverdagen med hjelpemidler etter behov, energiøkonomisering, sunt kosthold og et hensiktsmessig aktivitetsprogram i samråd med fagpersoner de viktigste hjelpetiltakene. Pustefunksjon (respirasjon), ernæring, forebygging av feilstillinger i rygg og andre ledd og tiltak med tanke på å bevare gangfunksjon, etablere gode arbeidsstillinger og hensiktsmessig energiøkonomisering er nøkler for optimal livskvalitet og reduksjon av komplikasjoner. Planmessig oppfølging i tråd med skandinavisk referanseprogram for SMA anbefales. Oppfølgingsprogrammet kan med fordel konkretiseres i en individuell plan. Nevrologi og nevrokirurgi : fra barn til voksen : undersøkelse, diagnose, behandling / redigert av Leif Gjerstad, Ola H. Skjeldal og Eirik Helseth. Nesbru : Vett & Viten AS, Dubowitz V. Muscel Disorders in Childhood 2. ed. ; Saunders London, 1995 : Pediatric Neurology : principles & practice / edited by Kenneth F. Swaiman, Stephen Ashwal, Donna M. Ferriero. 4. ed. Philadephia ; Mosby Eslvier, 2006 Skandinavisk referanseprogram for SMA 2005 (kan fås fra muskelforeningen eller Frambu) SMA. shefte fra Frambu

90 M. Michael Cohen : Overgrowth Syndromes. Oxford, Oxford University Press, Nevrologi og nevrokirurgi : Fra barn til voksen : undersøkelse, diagnose, behandling / redigert av Leif Gjerstad, Ola H Skjeldal og Eirik Helseth. Nesbru ; Vett og viten, Sturge-Webers syndrom Tilhører gruppen overvekstsyndromer. Sturge-Webers syndrom forekommer sporadisk og er definert som en kapillær misdannelse i hjernehinner som ligger over hjernens bark samtidig som det foreligger en portvinsfarget misdannelse på samme side i ansiktet. Kapillære misdannelser i huden forekommer også nedenfor hode- og nakkeregionen. Overvekst av overkjeven er vanlig. Forsinket utvikling av motoriske og kognitive ferdigheter forekommer. Tilstanden beskrives ofte sammen med andre kombinasjoner av nevrologiske tegn og hudforandringer. Tilstanden forkommer hos ca en per nyfødte. Fordelingen er lik hos begge kjønn. en til syndromet er ikke kjent ennå. Tilstanden forekommer sporadisk, og ser ikke ut til å være arvelig. Sturge-Webers syndrom kjennetegnes av en kapillær misdannelse i hjernehinner som ligger over hjernens bark samtidig som det foreligger en portvinfarget misdannelse i huden på samme siden av ansiktet. Kapillære misdannelser i huden forekommer også nedenfor hode- og nakkeregionen. Når en ekstremitet er engasjert, er dette annerledes og mindre uttalt enn ved det beslektede overvekstsyndromet Klippell-Trenaunays syndrom. Overvekst skjer, men i mindre grad og er sekundær til de vaskulære avvik. Overvekst av overkjeven er vanlig. Når det er kapilære misdannelser i øreregionen, blir det engasjerte øret større enn det på den friske siden. Epilepsi forekommer hos de fleste med syndromet og kan debutere i spedbarnsalder eller senere. Forsinket utvikling av motoriske og kognitive ferdigheter forekommer. Økt trykk i øyne kan gi glaukom som kan være tilstede allerede ved fødsel, men kan også komme senere. Prognosen varierer i forhold til nevrologiske komplikasjoner. Diagnosen settes på bakgrunn av kliniske funn og ulike røntgenundersøkelser (CT, MR, PET, SPECT). Det finnes ingen årsaksrettet behandling, men man kan sette inn lindrende behandling mot symptomene (epilepsi, glaukom, hodepine, kosmetiske ulemper osv). Man kan også gjøre hjernekirurgiske inngrep og fjerne begrensede områder i hjernen, samt behandle vaskulære forandringer i ansikt og panne med laser. Det er viktig å sørge for adekvat næringstilførsel og søvn. 90

91 Tay-Sachs sykdom Tilhører gruppen lysosomale sykdommer. Tay-Sachs sykdom er en arvelig, fremadskridende, nevrologisk sykdom som viser seg i tidlig barnealder og medfører et sterkt forkortet livsløp. Stoffskiftet i lysosomene er rammet. Lysosomene har viktige funksjoner i nedbryting, omdanning og resirkulering av organisk materiale. Sykdommen har mange felles trekk med Sandhoffs sykdom. De lysosomale sykdommene omfatter flere andre fremadskridende sykdommer, blant annet metakromatiske leukodystrofier, Krabbes sykdom, mukopolysakkaridosesykdommer og noen av NCL-sykdommene. Sykdommen er svært sjelden. Pr 2007 kjenner vi bare til én person med sykdommen i Norge. Genfeilen som ligger bak sykdommen medfører svikt i dannelsen av enzymet Hexosaminidase type A. Sykdommen arves vikende eller autosomalt recessivt, det vil si at begge foreldre må være bærere av arveanlegget (genfeilen) for at sykdommen kan slå ut hos avkommet. Gjentakelsesrisikoen er 1:4 eller 25 prosent for hvert svangerskap. Sykdommen kan vise seg allerede i 3 6 måneders alder med tendens til at barnet blir irritabelt og skvetter uforholdsmessig kraftig ved lyder (myoklone rykk). Snart får foreldrene mistanke om dårlig syn. Ved å undersøke øyebakgrunnen med en spesiallampe, kan man se forandringer i netthinnen og avvik i øyenervens utseende. Barnet utvikler seg lite, er svært slapt (hypotont), men blir etter hvert også stiv i musklene (spastisk) og klarer ikke å spise. Hodet vokser for mye, slik det kan måles direkte og sammenlignes med hodestørrelsen for andre barn på samme alder. Tendens til epileptiske anfall er vanlig. Hos andre debuterer sykdommen senere (omkring to tiårsalder) med gangvansker, ustøhet og koordinasjonsvansker, talevansker og spisevansker. Forventet levealder er betydelig forkortet. Diagnosen stilles ved kombinasjon av legeundersøkelse hos kompetent barnelege eller barnenevrolog, øyelegeundersøkelse og prøver fra blod og eventuelle andre vev (for eksempel celler fra hudoverflaten som dyrkes til en fibroblastkultur). Billeddiagnostikk med magnetskanning av hjernen (MRI) kan vise typiske forandringer: Sentrale nervekjerner og den hvite substansen viser høy signalintensitet ved såkalt T2-vektede snitt i starten, senere tilkommer andre forandringer med svinn av lillehjernen. Molekylærgenetiske undersøkelser kan avsløre forskjellige mutasjoner, som indikerer forskjellig forløp (prognose). På basis av biokjemiske funn er det mulig å stille diagnosen på fostervann eller morkakeprøver (prenatal diagnostikk). Det finnes foreløpig ingen helbredende behandling for sykdommen. Overføring av friske blodceller ved benmargstransplantasjon har vært forsøkt med dårlig resultat. Lindrende behandling av spasmer og epileptiske anfall er viktig og som ved andre progredierende sykdommer i barnealder er det svært viktig i samråd med familien å satse på tiltak som kan bidra til minst mulig redusert livskvalitet for barn og familie. Det kan være til god hjelp å lage individuelle beredskapsplaner for det som forventes eller kan skje. Pediatric Neurology : Principles and Practice / edited by Kenneth F. Swaiman, Stephen Ashwal, Donna M. Ferriero. Philadelphia : Mosby Elsvier, Hendriksz CJ, Corry PC, Wraith JE et al. Juvenile Sandhoff disease. Nine new cases and a review of the litterature J Inherit Metab Dis ; 27(2) : Tropak MB et al : Highthroughput screening for human lysosomal beta- N-Acetyl hexosaminidase inhibitors acting as pharmacological chaperones. Chem Biol Feb ; 14(2) : Maegawa GH et al. The natural history of juvenile or subacute GM2 gangliosidosis : 21 new cases and litterature review of 134 previously reported. Pediatrics Nov ; 118(5) : e Den siste delen av livet. shefte fra Frambu,

92 Randi Jenssen Hagerman : Neurodevelopmental Disorders ; Diagnosis and Treatment. New York ; Oxford University by Press, Trippel X syndrom (47 XXX) Tilhører gruppen overvekstsyndromer. Jenter med trippel X syndrom har vanligvis normale fysiske trekk med lang sluttlengde og normal fruktbarhet. De kan ha kognitive vansker som gir lærevansker og emosjonelle problemer, og motoriske milepæler og språkutvikling kan komme senere enn vanlig. Mental kapasitet kan være redusert. Variasjonen i gruppa er stor. De fleste voksne med tilstanden lever et normalt liv med hjem, barn og arbeid. en av trippel X syndrom er beregnet til ca én pr 1000 levendefødt jente. Tilstanden er underdiagnostisert. Trippel X syndrom skyldes kromosomavvik forårsaket av et ekstra X-kromosom. Dette skjer som en følge av en feil i reduksjonsdelingen i en av foreldrenes kjønnsceller. Denne mekanismen kalles non-disjunction i mitose. Hos de fleste ser det ekstra X-kromosomet ut til å komme fra mor. Hyppigheten øker med mors alder. Tilstanden forekommer sporadisk. Kvinner med tilstanden har en lett økt risiko for kromosomavvik ved graviditet. Mange jenter og kvinner med trippel X syndrom har få eller ingen symptomer. De har normale fysiske trekk og fertilitet, men økt høyde i forhold til det man forventer. Mange har en sky og rolig atferd og foretrekker å være sammen med barn som er yngre enn seg selv. En del kan ha kognitive vansker med påfølgende lærevansker og emosjonelle problemer. Motorisk og språklig forsinket utvikling sees også, og en del har artikulasjonsvansker (problemer med uttale). Motorikken kan kjennetegnes av lav tonus, liten styrke og redusert leddstabilitet, balanse og koordinasjon. Mental kapasitet kan være redusert og verbal IQ er ofte lavere enn utførende IQ (hvilket er motsatt av det vi ser hos Turner syndrom). Puberteten kommer litt senere enn hos friske jevnaldrende, og noen mister menstruasjonen. Diagnosen kan fastslås ved kromosomprøve (blodprøve). Den kan også fastslås intrauterint ved fostervannsprøve. Dersom diagnosen er kjent ved fødsel, anbefales tidlig intervensjon. Ved seks måneders alder kan man evaluere muskeltonus og styrke. Ved toårsalder kan man vurdere taleutvikling og i tidlig skolealder påvise eventuelle lærevansker eller dysleksi. På grunn av den økte risikoen for kromosomavvik ved egne svangerskap, bør kvinner med syndromet få tilbud om genetisk veiledning. Øvrig behandling er symptomatisk og støttende. 92

93 Turners syndrom Tilhører gruppen kjønnskromosomforstyrrelser. Turners syndrom er en medfødt tilstand hos jenter som kjennetegnes av lav slutthøyde og manglende pubertetsutvikling. En del fysiske trekk går igjen, og hjerte-, kar- og nyremisdannelser forekommer hyppigere enn i befolkningen ellers. Mental utvikling er som regel normal, men spesifikke lærevansker kan forekomme. Hos noen stilles diagnosen først i forbindelse med utredning av ufrivillig barnløshet. TS forekommer hos omtrent én pr 2500 levendefødte jenter. Det betyr at det årlig blir født ca 12 jenter med Turners syndrom i Norge. I 2007 kjenner vi til i underkant av 200 norske jenter og kvinner med Turners syndrom. Syndromet skyldes en feil på arvestoffet, slik at det ene av jentas/kvinnens to X-kromosomer mangler helt eller delvis i alle eller noen av kroppens celler. Feilen på arvestoffet oppstår i forbindelse med dannelsen av sæd- eller eggceller eller svært tidlig under utviklingen av det befruktede egget. Et par som har fått en jente med Turners syndrom, har vanligvis ingen økt risiko for å få flere døtre med tilstanden. Hos de få parene der gjentakelsesrisikoen kan være økt, blir dette oppdaget og opplyst i forbindelse med svar på kromosomprøven (se nedenfor). Diagnostisering Mistanke om diagnosen kan bekreftes eller avkreftes ved en kromosomprøve (blodprøve). Foreligger mistanken allerede ved ultralydundersøkelse under svangerskap, kan kromosomprøven gjøres ved fostervannsprøve. Jenter med Turners syndrom er som regel noe kortere enn gjennomsnittet ved fødselen. De kan ha en hudfold fra nakken til skuldrene, kort nakke og lavt hårfeste. Hevelse over hånd- og fotrygg er vanlig. Senere kan diagnosen mistenkes på grunn av kortvoksthet i forhold til alderen og etter hvert manglende pubertetstegn. Hos noen stilles diagnosen først i forbindelse med utredning av ufrivillig barnløshet. Veksthastigheten er nedsatt, og slutthøyden blir vanligvis rundt cm dersom det ikke settes inn hormonbehandling. Spontane pubertetsforandringer uteblir ofte helt eller delvis. Deres eggstokkeromdannes gradvis til bindevev som i de fleste tilfeller fører til infertilitet. Skjelettforandringer inkluderer blant annet utovervinkling av lillefinger og av underarmene i forhold til overarmene. Negleforandringer er vanlige (smale, buede eller dyptsittende negler). Brystkassen kan være bred med økt avstand mellom brystvortene. Noen har tendens til kraftig arrdannelse i huden, blant annet ved kirurgiske inngrep. Ansiktstrekk som kan være tilstede, inkluderer nedhengende øyelokk, smal overkjeve, liten underkjeve og loddrette hudfolder ved indre øyekrok. Høy gane og kortere tannrøtter enn normalt kan gi feil i tannstillingen eller andre tannhelseproblemer. En del har svakere emalje enn vanlig. Hørselsproblemer er hyppige. Medfødt hjertefeil og/ eller høyt blodtrykk, diabetes, redusert skjoldbruskkjertelfunksjon, cøliaki (glutenintoleranse) og inflammatorisk tarmsykdom (Crohns sykdom og ulcerøs kolitt) forekommer hyppigere enn i resten av befolkningen. Det er også overhyppighet av nyremisdannelser. Mental utvikling er som regel normal, men spesifikke lærevansker kan forekomme. Noen har problemer med sosial fungering i perioder av livet, særlig i ungdomstiden. Man kan ikke behandle selve kromosomfeilen, men dersom diagnosen stilles tidlig, kan jentene få riktig hjelp til rett tid. Veksthormonbehandling kan vurderes fra fire- til seksårsalderen, og puberteten kan settes i gang fra rundt 12- årsalderen. Kvinner med Turners syndrom får vanligvis kontinuerlig og livslang østrogenbehandling, blant annet for å forebygge benskjørhet og hjerte- og karlidelser, som bør kontrolleres regeolmessig. Eventuelle hjerte-, kar- og nyrekomplikasjoner behandles etter vanlige retningslinjer. Blodtrykket bør måles regelmessig også hos barn og hørselen kan med fordel testes rutinemessig. Tannproblematikken kan føre til at en del personer med Turners syndrom har behov for tettere oppfølging fra tannhelsetjenesten. Spesialpedagogiske tiltak kan være nyttige for en del. Eggdonasjon er foreløpig ikke tillatt i Norge, men de siste årene er enkelte kvinner blitt mødre ved hjelp av slik behandling i utlandet. Internasjonalt foreligger det retningslinjer for oppfølging av piker og kvinner med Turner syndrom. Randi Jenssen Hagerman : Neurodevelopmental Disorders ; Diagnosis and Treatment. New York ; Oxford university Press, Care of girls and women with Turner syndrome : A guideline of the Turner Syndrome Study Group ; Journal of Clinical Endocrinologt & Metabolism, 92(1) : 10-25, 2007 Jan. 93

94 Uten kjent diagnose med utviklingshemning Strømme P, Hagberg B. Aetiology in severe and mild retardation : a populationbased study of Norwegian children. Dev Med Child Neurol 2000 ; 42 : Denne gruppen består av personer med utviklingshemning der man ikke har kommet fram til noen bestemt diagnose til tross for at det er utført det en har oppfattet som fullstendige utredninger. Begrepet utviklingshemning brukes ofte noe upresist om både mental og motorisk utviklingshemning, men i denne sammenheng gjelder det barn og unge som står tilbake både motorisk og mentalt. Dette omtales i medisinsk litteratur ofte som mental retardasjon. Ved alvorlige grader av utviklingshemning (ofte definert som IQ under 50) er det langt større sjanse for å finne frem til årsakene enn ved lettere grader av utviklingshemning (IQ 50 70). En norsk undersøkelse fra år 2000 (Strømme) kunne vise til en årsaksdiagnose for den første gruppen på 96 prosent, mot 68 prosent for den siste gruppen. og årsak Gruppen «Uten kjent diagnose med utviklingshemning» omfatter en rekke ulike tilstander som hver for seg er svært sjeldne. Disse kan deles inn i to hovedkategorier: 1. Fremadskridende hjernesykdommer, de fleste med uidentifiserte genetisk betingede biokjemiske/metabolske forstyrrelser i sentralnervesystemet fra fostertiden. Det kan også foreligge en uidentifisert betennelse i sentralnervesystemet. Barn med fremadskridende hjernesykdom er vanligvis symptomfrie ved fødselen, en del også i de første leveårene. Deretter ser man et sammensatt nevrologisk sykdomsbilde med mindre kontaktevne/ utviklingsavvik/tap av funksjoner og forverring over tid. Tap av funksjoner er det viktigste tegnet på at det kan foreligge en fremadskridende, nevrologisk sykdom. Dette gjelder imidlertid ikke absolutt, for eksempel ser vi ved klassisk barneautisme også tap av sosial kontakt, eventuelt også språk. 2. Ikke fremadskridende (stabil) medfødt utviklingshemning som følge av en utviklingsforstyrrelse i fostertiden eller i den nærmeste tid etter, idet hjernen ikke er ferdig utviklet ved fødselstidspunktet. Her kan årsaken være en genetisk forstyrrelse eller det kan dreie seg om et hittil ukjent syndrom eller en sjelden kromosomfeil. Det kan også foreligge toksisk påvirkning av fostret eller hjerneskade på grunn av en infeksjon hos mor under svangerskapet eller i nyfødtperioden. Barn med stabile utviklingsforstyrrelser avviker gjerne fra det forventede allerede fra fødselen, selv om symptomer og tegn kanskje ikke blir tydelige før mellom et halvt- og ettårsalder. Forsinket utvikling er den vanligste grunn til bekymring. Anfall med bevissthetsendringer eller kramper (epilepsi) er en annen. Vi erfarer at helsepersonell ofte og for lenge har en «vente og se»- holdning, også der foreldre er bekymret. En god regel er å alltid ta foreldrenes bekymring på alvor og henvise til spesialist der man er i tvil. Hos familier i kategori 1 må man regne med relativt høy gjentakelsesrisiko og et autosomalt recessivt (vikende) arvemønster. For familier i kategori 2 er gjentakelsesrisikoen betydelig lavere. Det vil likevel ofte være svært vanskelig å si noe sikkert om gjentagelsesrisikoen både hos den nærmeste familie og lenger ute i slekten. Kombinasjonen av avvikende fysiske trekk og utviklingshemning av varierende grad vekker ofte mistanke om et underliggende, medfødt syndrom. Men selv etter gjentatte utredninger kan det være vanskelig å sette noen klar diagnose. Noen ganger er det til og med vanskelig å skille tilstander som er stabile fra dem som er fremadskridende fordi endringene skjer langsomt og barnets iboende utvikling kan tilsløre noen av sykdommens virkninger. Det ligger i betegnelsen ukjent at det ikke finnes noen grunnleggende eller helbredende behandling. Spesialisert medisinsk oppfølging og tiltak som kan forebygge komplikasjoner eller lindre symptomer er svært viktige både for barnet selv og for familiens muligheter for å tilpasse seg og leve med en slik (ofte livslang) påkjenning. Påkjenningene finnes både i forhold til daglig omsorg og stell, samordning av hjelpetiltak (i forhold til opplærings-, helse- og trygdesystemet) og på det følelsesmessige planet i forbindelse med usikkerhet rundt årsaksforhold, arvelighet og framtidsutsikter. Alle som ikke har fått diagnose bør følges opp regelmessig, ikke bare hos fastlege, men også i spesialisthelsetjenesten. Likevel vil det for enkelte være slik at en ikke kommer videre og må fastslå at videre utredning ikke er hensiktsmessig eller kan forsvares på grunn av påkjenningene det medfører for barnet. Selv med de mest avanserte tilgjengelige undersøkelsesmetodene klarte man ved Strømmes undersøkelse ikke å finne diagnose hos rundt 20 prosent av barna. Det er likevel en langt høyere andel enn for bare ti år siden og nye muligheter for årsaksdiagnostikk kommer stadig. Det er derfor all grunn til å tro at vi i tiden som kommer vil kunne fastslå årsaken hos stadig flere. 94

95 Von Hippel-Lindaus syndrom Von Hippel-Lindaus Syndrom (VHL) er en sjelden og arvelig betinget sykdom som kjennetegnes av unormal vekst av de minste blodkarene. Karnøster og væskefylte hulrom oppstår i ulike organer. en av en bestemt type nyrekreft (hypernefrom) er økt hos voksne med syndromet. betydelige blodtrykksforhøyelser fordi de produserer hormonene adrenalin og noradrenalin i økt mengde. Sykdomsbildet varier betydelig fra individ til individ, også innenfor samme slekt. Noen kan ha mange og alvorlige symptomer i flere organer, mens andre bare har øyesymptomer eller høyt blodtrykk. Russel RL &al. Seminar von Hippel- Lindau disease. The Lancet 2003 ; 361 : en i den norske befolkningen er ikke kjent. I England antas hyppigheten å ligge rundt én pr til personer. I Norge vil dette tilsvare at det blir født ca en person med tilstanden årlig. Von Hippel-Lindaus syndrom skyldes en gendefekt i den korte armen av kromosom 3. Dette genet er et såkalt svulstundertrykkende gen. Gentesten kan bli utført i Norge. Tilstanden arves ved autosomal dominant arvegang. Den kan også oppstå som ny mutasjon. Sykdommen melder seg vanligvis mellom 10 og 30 år, og oftest med symptomer på blødning i øyet eller netthinneavløsningen. Godartede svulster bestående av blodkar (hemangiomer) og væskefylte hulrom (cyster) utvikler seg og trykker på omliggende strukturer, som oftest nerver eller hjernevev, for eksempel i øyet eller lillehjernen. En del har cyster i bukspyttkjertel, lever og nyrer og noen får også hemangiomer i ryggmarg, lever og binyrebark. Godartede binyremargsvulster (feokromocytomer) kan gi seg til kjenne ved Genteknologisk undersøkelse er mulig for å avkrefte eller bekrefte diagnosen. Etter genetisk utredning, er fosterdiagnostikk tilgjengelig dersom familien skulle ønske det. Presymptomatisk testing (testing før man kan se noen symptomer) av søsken eller barn er mulig og kan bidra til at personer uten tilstanden slipper unødvendig utredning. Med moderne behandling av komplikasjoner i øye og sentralnervesystem lever de fleste med tilstanden til voksen alder. Årlig undersøkelse av blodtrykk, øyne og eventuelt indre organer anbefales. Undersøkelser som MR og CT av ulike organer kan være nødvendig, avhengig av funn og symptomer. Ultralydundersøkelse av nyrene i voksen alder er spesielt aktuelt. Det er dessuten viktig å gi psykisk støtte. Oppfølgingsansvaret hører naturlig hjemme på universitetssykehusenes genetiske avdelinger og på øye- og nevrokirurgiske avdelinger. Tidlig diagnose er viktig for å forebygge komplikasjoner, og det er nødvendig med god kartlegging i forhold til lærevansker og synsvansker. Samarbeid med synspedagog og tilrette-legging med synshjelpemidler kan være nødvendig. 95

96 M. Michael Cohen : Overgrowth Syndromes. Oxford, Oxford University Press, 2002 Weavers syndrom Tilhører gruppen overvekstsyndromer. Syndromet kjennetegnes av vedvarende overvekst og akselererende benkjernealder med start før fødselen. Mange har kontrakturer i albue- og kneledd, dyptsittende negler, klumpfot og dype furer i håndflate og fotsåle. Videre ses spesielle ansiktstrekk med bred panne, økt avstand mellom øynene, store ører, langt område fra overleppen til under nesen og liten og spiss hake. Det er stor intelligensmessig spredning i gruppen. Tistanden forekommer med en frekvens som er ca 1/10 av forekomsten ved Sotos syndrom (som er én pr til levende fødte). Tre ganger så mange kvinner som menn har tilstanden. Den genetiske bakgrunnen for tilstanden er usikker. De fleste tilfellene forkommer sporadisk med lav gjentakelsesrisiko, men autosomal arvegang er beskrevet hos noen. Weavers syndrom har mye til felles med Sotos syndrom. Symptomene hos voksne kan være subtile/svake og gjøre diagnostisering vanskelig. De viktigste kjennetegnene er overvekst, avansert benkjernealder, karakteristisk ansikt med stort hode, bred panne, økt avstand mellom øynene, flatt bakhode, store ører, prominerende eller langt filtrum (området fra overleppen til under nesen), relativt liten underkjeve og kontrakturer i hender, føtter, albuer og/eller knær. Videre er det vanlig med dypt satte negler, klumpfot og bøyd lilletå (clinodactyli). Mange har også dype furer i håndflate og fotsåle og puter på fingertupper og tær. Sluttlengden er ofte lengre enn forventet. Muskeltonus kan være økt eller redusert. Utviklingen er forsinket. Skriket er grovt og lavmelt. De fleste har normal intelligens, noen er utviklingshemmede. Kvinner med diagnosen har som regel mindre symptomer enn menn. Diagnosen stilles på bakgrunn av klinisk vurdering og røntgenundersøkelser. Det finnes ingen årsaksrettet behandling for tilstanden, kun symptomatisk behandling. I tillegg kan det være behov for spesialpedagogiske tiltak og fysioterapi. 96

97 Williams syndrom Williams syndrom (WS) er en sjelden, medfødt tilstand som kjennetegnes av karakteristiske ansiktstrekk og varierende grad av utviklingshemning. Rundt 60 prosent har en medfødt hjertefeil. Noen, oftest spedbarn, har forhøyet kalkverdi i blodet. Williams syndrom forekommer hos rundt én av nyfødte barn av begge kjønn. Dette tilsvarer mellom to og fem nye tilfeller årlig i Norge. Vi kjenner til ca 100 personer med syndromet i Norge. Williams syndrom skyldes en delesjon i elastingenet på kromosom 7. Foreldre som har fått et barn med Williams syndrom har svært lav gjentakelsesrisiko ved senere svangerskap. Dersom en person med diagnosen får barn, er arvegangen autosomal dominant, det vil si at det er 50 prosent risiko for at barnet vil få Williams syndrom. Svangerskapet varer ofte noe lenger enn normalt, og fødselsvekten er lav i forhold til svangerskapets varighet. Spedbarnsperioden er ofte preget av spisevansker med sugeproblemer, brekninger og forstoppelse. En del har forhøyet kalkinnhold i blodet, dette kan behandles. I det første leveåret kan barna vise dårlig muskelspenst, langsom vektøkning, spiseproblemer og generell mistrivsel. Medfødte hjertefeil sees hyppig (oftest innsnevring ovenfor klaffen til hovedpulsåren), dette kan opereres. Nyremisdannelser kan også forekomme. Karakteristiske ansiktstrekk er bred panne, runde kinn, spiss hake, liten underkjeve, liten nese, vide nesebor, stor avstand mellom nese og overleppe, bred munn med fyldige lepper og uregelmessige, små tenner. Øyespaltene peker nedover til sidene, og hos personer med blå eller grønne øyne, kan øyets regnbuehinne ha et stjerneformet mønster. Mange har synsvansker som skjeling, langsynthet og dårlig dybdesyn som kan påvirke motoriske ferdigheter, balanse og koordinasjon. Adamseplet er ofte fremstående og skuldrene peker nedover. Stemmen er gjerne hes og grov. De fleste lærer sent å gå. Psykisk og motorisk utvikling er forsinket. Finmotorikken er ofte dårlig. Muskel- og bindevev «stivner» til i ung alder. Økt trettbarhet er ikke uvanlig. Graden av utviklingshemning varierer fra mild til moderat. Barna er ofte hyperaktive i barnealderen, men blir roligere rundt puberteten. De har en tendens til å oppfatte detaljer framfor helhet. Taleutviklingen er forsinket, ofte i betydelig grad. Når barna etter hvert lærer å snakke i setninger, snakker de gjerne «voksent». Taleevnen er bedre utviklet enn ordforståelsen. Barn med Williams syndrom viser ofte en påfallende kontaktglede overfor voksne. Jenter med WS kommer ofte tidlig i puberteten. På grunn av sin vennlighet, nysgjerrighet og sosiale legning, kan jenter med WS være mer utsatt for seksuelle overgrep. Mange er påfallende overfølsomme overfor lyd og forandringer i lydnivå. Livsutsiktene er generelt gode, men levealderen kan påvirkes av alvorlige hjerte- eller nyrefeil. Mange utvikler høyt blodtrykk, en del allerede i ungdomsalderen. Problemer med mage/tarm forekommer hyppig. Det er ikke uvanlig at ungdom og voksne utvikler betydelig engstelse, kan virke deprimerte og trekke seg tilbake. Ettersom tilstanden kan variere mye fra person til person, kan det noen ganger være vanskelig å fastslå diagnosen. Når man legger sammen de ulike symptomene, vil man likevel ofte komme fram til en nesten sikker diagnose. Hos de fleste personene med alle typiske trekk for WS, kan diagnosen bekreftes ved hjelp av en blodprøve som påviser at det mangler en bit av kromosom 7. Det er viktig at personer med WS følges opp/ kontrolleres regelmessig når det gjelder blodtrykk, eventuelle hjertefeil og syn. Tverrfaglig kartlegging får fram den enkeltes funksjonsnivå, interesser og behov i forhold til læring, kommunikasjon, motorikk og sosial fungering. Det er særlig viktig å arbeide med språk og språkforståelse samt bidra til at de får en helhetlig forståelse av detaljrikdommen sin. Deres ukritiske kontaktglede gjør dem utsatt og betinger ansvarlig bistand i hjem, skole/arbeid og fritid. God og tidlig tilrettelegging vil bidra til å øke trivsel og mestring samt redusere tendensen til depresjon og engstelse i voksen alder. For alle med WS skal det utarbeides individuell plan. Alle vil ha behov for individuelt tilpasset hjem med tilrettelagt arbeid eller dagaktivitet. Management of Genetic Syndromes / edited by Suzanne B.Cassidy, Judith E. Allanson. Hokboken, New Jersey ; John Wiley & Sons Inc.,

98 Genetikk og arvelære Mange av tilstandene som er beskrevet i denne katalogen er forårsaket av forandringer i arvestoffet. I dette kapittelet gjør vi derfor rede for en del grunnbegreper innenfor fagfeltet medisinsk genetikk. Dette kapittelet er primært tenkt til oppslag av begreper vi har brukt i diagnosebeskrivelsene. For oversiktlighetens skyld har vi foretatt en del forenklinger, og unntak fra «reglene» kan forekomme. Den som vil lese mer, henvises til lærebøker i medisinsk genetikk, for eksempel for den videregående skolen. Videre kan man i økende grad finne informasjon om genetiske problemstillinger på internett (for eksempel 98

99 DNA, arvestoff, kromosomer, gener, mutasjoner, genterapi DNA (Deoxyribo Nucleic Acid) er arvestoffet vårt. I den enkeltes DNA er det kodet for en unik, overordnet oppskrift eller arbeidstegning for akkurat det mennesket. Den nøyaktige utformingen av DNA varierer minimalt fra person til person, og kun bittesmå variasjoner danner grunnlaget for de arvelige forskjeller vi ser mellom mennesker (for eksempel øyenfarge). DNA har to hovedoppgaver: å dirigere kroppens oppbygging og stoffskifte. Stoffskiftet er en felles betegnelse for alle de prosessene som må foregå for å opprettholde liv og vekst. å videreføre arvestoffet fra en celle til dens datterceller, og fra foreldre til barn. Menneskekroppen består av ulike vev som igjen er bygget opp av celler. Til sammen har hvert menneske flere milliarder celler. DNA finnes først og fremst i den enkelte cellens cellekjerne, som fungerer som et slags «kommandosenter». De energiproduserende enhetene i cellene (mitokondriene) inneholder også litt DNA. Hovedregelen er at alle celler hos et menneske har samme DNAinnhold. I noen vev, for eksempel i hjernen, er visse deler av det samlede DNA (eller genomet) aktive. I andre vev har andre deler av genomet en sentral funksjon. Videre kan ulike deler av genomet være programmert til å spille en rolle under ulike faser av menneskets utvikling (for eksempel under tidlig fosterutvikling). Hos mennesket er DNA normalt fordelt på 46 kromosomer, eller 23 kromosompar. Autosomene utgjør 22 kromosompar som nummeres fra Det siste paret, kjønnskromosomene, består vanligvis av to x-kromosomer hos kvinner og et x- og et y-kromosom hos menn. Vanligvis arves ett kromosom i hvert par fra moren og ett fra faren. En persons kromosomsammensetning kaller vi hennes eller hans karyotype. Den normale kvinnelige karyotypen angis 46,XX og den normale mannlige karyotypen angis 46,XY. Hos en jente med Downs syndrom (som har et ekstra kromosom 21) vil karyotypen skrives 47,XX(+21). Ved hjelp av spesielle laboratorieteknikker kan man i lysmikroskop se strukturer (bånd) i kromosomene i grove trekk. I dag finnes det mange spesialteknikker for å undersøke arvestoffet nærmere. Hvilke genetiske undersøkelser som kan være nyttige å utføre, vil variere fra person til person avhengig av blant annet hvilken tilstand hun/han har eller muligens har. Et gen, eller arveanlegg, er en bit av en DNA-kjede som inneholder instruks for et bestemt protein (eggehvitestoff) eller proteinbestanddel. Til sammen på sine 46 kromosomer har hvert menneske rundt gener. Et gen er for lite til å kunne sees under mikroskopet. For en del tilstander (for eksempel Fragilt X syndrom) har vi i dag teknikker som gir oss mulighet til å undersøke selve den aktuelle genfeilen direkte. Vi må likevel huske på at mange tilstander og egenskaper ikke skyldes et enkelt gen, men et komplisert samvirke mellom flere gener. Personer med genfeilen som gir spinal muskelatrofi er for eksempel en uensartet gruppe hva sykdoms-forløpet gjelder, selv om de deler samme grunnleggende genfeil. Hvordan sykdommen spinal muskelatrofi kommer til uttrykk hos den enkelte, kommer blant annet an på hvilken sammensetning av andre gener vedkommende har. Videre kan mange medfødte tilstander (for eksempel ryggmargsbrokk) og ulike sykdommer (for eksempel sukkersyke) skyldes samspill mellom flere gener eller samspill mellom genetiske og miljømessige faktorer. Genene består av fire ulike baser i lange remser sammenkoblet til proteiner. Basene i et gen er ordnet i en nøyaktig bestemt rekkefølge, og denne rekkefølgen er hemmeligheten bak den genetiske koden. En bestemt baserekkefølge koder for, eller er oppskriften for en bestemt proteinbestanddel, en annen baserekkefølge koder for en annen proteinbestanddel, osv. Forandringer i baserekkefølgen til et gen kan gi forandringer i produksjonen av proteinbiten genet koder for. Proteiner kan ha strukturelle (oppbyggingsmessige) eller funksjonelle (stoffskiftemessige) oppgaver. Det finnes titusener av ulike proteiner hos mennesker. Enzymer er spesialiserte proteiner som er med og «styrer» de kjemiske reaksjonene som til sammen utgjør stoffskiftet. Mukopolysakaridose-sykdommene skyldes for eksempel ulike, beslektete enzymfeil. Endringer i DNA (det vil si endringer i ett eller flere gener) kan altså forårsake endringer i proteinproduksjonen, hvilket igjen kan medføre forandringer i organismens oppbygging og/eller stoffskifte. En mutasjon er en forandring i arvestoffet. Hvis arvestoffet i et befruktet egg inneholder en mutasjon, vil denne gjenfinnes i alle cellene i den ferdige organismen. Mutasjoner varierer i omfang, fra for eksempel tap av eller bytte av en eneste base i et gen, til tap av flere nabogener. Mutasjoner oppstår stadig i kroppen, dels spontant, dels som en følge av ytre påvirkninger (for eksempel bestråling eller kjemikalier). Vårt DNA har imidlertid en stor evne til å oppdage og reparere slike feil. Når en mutasjon som for 99

100 Figur 1 eksempel oppstår i en hudcelle ikke blir rettet på, føres denne forandringen videre når nye datterhudceller dannes. Slike ukorrigerte feil kan gi opphav til kreft eller til at celler dør. En mutasjon som for eksempel forårsaker en arvelig sykdom, kan være nedarvet fra mor eller far, eller fra begge to. Begrepet nymutasjon, eller spontanmutasjon, sikter ofte til en forandring som oppstår i eggcellen, sædcellen eller på et tidlig tidspunkt i celledelingen av det befruktede egget. Nymutasjoner er altså ikke nedarvet fra foreldrene, men utgjør varige endringer i arvestoffet som vil kunne arves av påfølgende generasjoner. En mosaikktilstand er en blandingstilstand. Individet har både normale celler og celler som inneholder en nymutasjon. Den aktuelle nymutasjonen kan oppstå forholdsvis langt ut i individets utvikling. Hvor mange celler mutasjonen har og hvilke vev som blir rammet, kan varierere. Noen mennesker har for eksempel en mosaikkform for nevrofibromatose type 1 som er begrenset til hudforandringer kun i én kroppsdel, for eksempel i en arm eller et ben. For personer med mosaikktilstander som rammer eggstokkene eller testiklene (gonade-mosaikktilstander), må genetisk veiledning og rådgivning skreddersys. En delesjon er en type mutasjon hvor genetisk materiale er gått tapt. Kjønnscellene (eggcellene og sædcellene) har halvparten av arvestoffet i forhold til det vi finner i kroppens andre celler (1 kromosom fra hver av de 23 parene). Halveringen av arvestoffet foregår ved en prosess som heter reduksjonsdeling eller meiose (se figur 1). Når et egg og en sædcelle smelter sammen, får det befruktede egget normalt et fullt sett med 23 par kromosomer. En translokasjon er en omstokking i den normale rekkefølgen hos arvestoffet på kromosomene. Ved en balansert translokasjon er alt arvestoff tilstede, men en bit av ett kromosom er hektet på et annet kromosom. Det er en tendens til at litt arvestoff kan bli borte ved bruddstedet når en translokasjon oppstår. Som regel har balanserte translokasjoner likevel ingen konsekvenser for personen selv. Men når egg- eller sædceller dannes hos en person med en balansert translokasjon, kan det oppstå ubalanserte translokasjoner hos avkom. Dette kan være symptomgivende. Ved Cri du chat syndrom hender det for eksempel at en av foreldrene har en balansert translokasjon som kan gi opphav til en ubalansert translokasjon i neste generasjon. I slike tilfeller vil det kunne være økt risiko for å få flere barn med Cri du chat syndrom ved senere svangerskap. Et syndrom beskriver et sett med to eller flere trekk eller symptomer som har en tendens til å forekomme sammen og som antas å ha en felles underliggende årsak. For eksempel skyldes særtrekkene som sees ved Angelman syndrom en feil på kromosom 15. Genterapi er en behandlingsmåte under utvikling som foreløpig har svært begrenset praktisk anvendelse. I prinsipp går den ut på å reparere et defekt gen, understøtte en sviktende funksjon til et gen, eller tilføye et proteinprodukt som mangler på bakgrunn av en genfeil. 100

101 Mekanismer for arvegang Vi vil her omtale fire hovedtyper arvegang. For drøfting av sjeldnere, mer kompliserte former for arvegang som «imprinting» eller preging, mitokondriell arv og lignende, henvises det til lærebøker i medisinsk genetikk eller til referanseartikler som omhandler den aktuelle tilstanden Figur 2 Autosomal dominant arvegang Ved autosomal dominant arvegang, har barnet arvet ett endret gen fra en av foreldrene, eller det er oppstått en endring i et gen hos barnet på et meget tidlig utviklingstrinn (for eksempel under dannelse av det befruktede egget). Det ene endrede genet er tilstrekkelig til å framkalle tilstanden eller sykdommen. Det endrede genet i paret dominerer altså over det normale genet. Ved nevrofibromatose type 1 har man for eksempel et endret gen for tilstanden på det ene kromosom 17 som dominerer over det tilsvarende normale genet på det andre kromosom 17. Hos personer med nevrofibromatose type 1, har rundt halvparten arvet den aktuelle mutasjonen fra en av foreldrene, mens den andre halvparten har en spontan mutasjon. Enten forandringen er nyoppstått eller nedarvet, vil den kunne gis videre til egne barn. Hvert barn har 50 prosent sjanse for å få det endrete genet og 50 prosent sjanse for å få det normale genet. Se figur 2. En autosomalt dominant arvelig tilstand kan ofte følges tilbake over flere slektsledd, så sant personer med tilstanden lever opp og får barn. Flere personer i samme søskenflokk kan også ha tilstanden. Figur 3 Autosomal recessiv arvegang Ved autosomal recessiv arvegang har barnet arvet ett sykdomsfremkallende gen fra begge foreldre. Når det sykdomsfremkallende genet er tilstede hos bare ett av genene i et gitt genpar, viker det for (er recessivt i forhold til) det normale genet. Foreldrene er som oftest selv friske, men er sykdomsbærere. Ved for eksempel Speilmeyer- Vogts sykdom vil både mor og far selv være friske bærere av sykdomsgenet. Hvert barn de får sammen har 25 prosent sjanse for å få Spielmeyer-Vogts sykdom med det sykdomsfremkallende genet i dobbelt dose, 25 prosent sjanse for å være helt frisk med to normale gener og 50 prosent sjanse for å være sykdomsbærer med ett sykdomsfremkallende og ett normalt genanlegg. Typisk for den arvegangsformen er at flere i samme søskenflokk kan ha tilstanden eller sykdommen. Derimot er det meget uvanlig å kunne følge tilstanden gjennom flere generasjoner 101

102 i en slekt. Alle mennesker er bærere for fra tre til fem alvorlige sykdommer som er autosomalt recessivt arvelig, men vi har så mange gener at det sjelden skjer at to mennesker som er bærere for de samme sykdommene får barn sammen. Inngifte, det vil si gifte innenfor samme slekt, øker risikoen for at noen av de recessive arveanlegg vil forekomme i dobbel dose og resultere i økt hyppighet av aborter, dødfødsler eller sykdom. forløp. Denne formen for arvegang er sjelden, men gjør seg gjeldende ved noen tilstander, for eksempel Rett syndrom og Aicardi syndrom. Disse tilstandene sees så å si kun hos jenter/kvinner, fordi guttefostre uten et normalt X-kromosom normalt ikke overlever. Ved x-bundet recessiv arvegang sitter genfeilen på x-kromosomet. Sykdommen eller tilstanden rammer bare menn, mens kvinner er bærere. Hos et foreldrepar hvor for eksempel kvinnen er bærer av Hunters sykdom (MPS III)vil hvert guttebarn ha 50 prosent sjanse for å få sykdom og 50 prosent sjanse for ikke å få den. Hver datter vil ha 50 prosent sjanse for å være bærer og 50 prosent sjanse for ikke å være bærer av det aktuelle genet. Døtre av menn med en x-bundet recessiv sykdom vil være bærere, mens guttene som får y- kromosomet fra far blir ikke-bærere. Se figur 3. Ved x-bundet dominant arvegang oppstår en mutasjon på X-kromosomet. Enkel dose av genfeilen hos jenter/kvinner som også har et normalt X-kromosom, gir opphav til tilstanden. Enkel dose av genfeilen i et befruktet egg som kun har ett X-kromosom, kan medføre spesielt alvorlige Genetisk veiledning Spørsmål omkring arvelighet av en sjelden tilstand eller sykdom i en familie kan være meget kompliserte. En spesialist i medisinsk genetikk vil kunne gi råd i slike tilfeller i forhold til gjentakelsesrisiko i senere svangerskap, muligheter for fosterdiagnostikk, muligheter for genetisk testing m.m. Genetisk veiledning tar sikte på å gi nøytral informasjon til hjelp for den enkelte person eller familie i sine vurderinger. Alle leger kan henvise personer og familier til veiledning ved landets avdelinger for medisinsk genetikk. Ved mistanke om arvelige kreftformer, kan man i tillegg henvende seg til Avdeling for medisinsk genetikk ved Radiumhospitalet i Oslo. Figur 4 Rikshospitalet Avd. for medisinsk genetikk 0027 Oslo Telefon Telefaks Ullevål sykehus Institutt for medisinsk genetikk/ avd. for medisinsk genetikk P.B. 1036, Blindern 0317 Oslo Telefon Haukeland sykehus Avd. for medisinsk genetikk 5021 Bergen Telefon Telefaks Regionsykehuset i Tromsø Medisinsk genetisk avdeling 9038 Tromsø Telefon Telefaks Det Norske Radiumhospitalet Seksjon for medisinsk genetikk 0310 Oslo Telefon