Anovulatorisk infertilitet / PCOS

Transkript

1 Anovulatorisk infertilitet / PCOS Videreutdanningskurs i Infertilitet Trondheim, 23.mai 2014 Sigrun Kjøtrød Menstruasjonscyklus - endokrinologi FSH Østradiol LH Progesteron mens ovulasjon mens 1 2 Har hun ovulasjon? Har hun ovulasjon? Regelmessig syklus; 28 dgr ± 2-3 dager? Regelmessig syklus; 28 dgr ± 2-3 dager? Mid cycle cervix mucus is thin, wet, slippery, resembling egg white Mittleschmerz, mastalgi. S-progesteron 7 nmol/l in luteal phase Biphasic Basal body temperature (0.5 gr Celsius rise in luteal phase) Urinary LH-dip stix ( ovulation hours after positive) Persona mm 3 4

2 Anovulasjon / Amenorre Hypogondadotrop Hypogonadisme - ex Anorexia nervosa WHO gr I. Hypogondadotrop Hypogonadisme - ex Anorexia nervosa WHO gr II Normogonadotrop Hypogondisme ex PCOS WHO gr III Hypergonadotrop Hypogonadisme ex prematur ovarialsvikt NB Hyperprolaktinemi Thyreoidea Diagnose: FSH, LH og østradiol lave s-amh oftest normal Behandle grunnsykdommen Stimulering med gonadotropiner (kombinasjon FSH og LH, Menopur eller Fostimon 5 6 Hypergonadotrop Hypogonadisme - ex prematur ovarialsvikt Diagnose: FSH og LH høye og svingende Lav østradiol s-amh < 1.1 pmol/l Ved barneønske: Henvise hurtig for et høydose FSH testforsøk! Anovulasjon / Amenorre Hypogondadotrop Hypogonadisme - ex Anorexia nervosa Normogonadotrop Hypogondisme - ex PCOS Hypergonadotrop Hypogonadisme - ex prematur ovarialsvikt Eggdonasjon ofte nødvendig Uten aktuelt barneønske: HRT 7 8

3 Polycystisk Ovarial Syndrom Polycystisk Ovarial Syndrom Rotterdamkriterier: Minst 2 av følgende 3 kriterier: 1. Oligo/Anovulasjon 2. Hyperandrogenisme biokjemisk eller klinisk 3. PCO-ovarier ved UL ( min 12 antrale follikler ved UL Rotterdamkriterier: Minst 2 av følgende 3 kriterier: 1. Oligo/Anovulasjon 2. Hyperandrogenisme biokjemisk eller klinisk 3. PCO-ovarier ved UL 19 AF eller volum> 10ml hos kvinner år S AMH x 2-3 som surrogatmarkør Dewailly et al-hum Reprod Update 2013 Dec 9 10 Insulinresistens ved PCOS Behandling ved PCOS Forekommer hos %; også hos normalvektige PCOS Ingen god, validerbar og klinisk anvendbar test for insulinsensitivitet Vi bruker: Klinisk; BMI og spesielt fettfordeling waist > 88 cm, waist/hip > 0.8 SHBG lav Fastende blodsukker og insulin C-Peptid, HBA1c, Peroral glukosebelastningstest. Studier / RCT: svært heterogen gruppe uklarhet om diagnosekriterier for lite antall pasienter osv dessverre vanskelig å gi klare retningslinjer!! I. Kost og livsstilsintervensjon / vektreduksjon, Clomifencitrat / aromatasehemmere, II. Laparoskopisk elektrokoagulering ovarier, Metformin, lavdose gonadotropinstimulering? III. IVF 11 12

4 Kost og livsstilsintervensjon BMI < 32 kg/m² før assistert befruktning % av PCOS har BMI > 25 Slanke PCOS ofte abdominal/visceral fedme Bør gjelde før all form for behandling,. Ikke bare IVF / ICSI Fedme assosiert med: anovulasjon flere spontanaborter flere anomalier flere svangerskapskomplikasjoner vanskelig å stimulere (CC, gonadotropin etc), OHSS PCOS Australian Alliance 2011 Teede et al., Clomifencitrat (Pergotime ) Letrozol / Femar (Aromatasehemmer) 5 dagers tablettkur (50-150mg dgl) syklusdag 4-8.(evt 5-9) Coitus jevnlig d monitorere med s-progesteron d Anbefaler 3 6 kurer, hopp over 1 mnd Positivt: Rimelig og enkel beh 70-80% ovulerer 50-60% kumulativt gravide ila 1 år Negativt: Antiøstrogen - for tynt endometrium Flerlinger ( 7-15% tvilllinger 0.5-1% trillinger) 2.5 mg(5mg) syklusdag 3-7 Coitus jevnlig d monitorere med s-progesteron d Utelukke graviditet før start! Positivt: Rimelig og enkel beh Kortere halveringstid!! Tykkere endometrium Monofolliculært (færre flerlinger) Negativt: Off-label / registrert for beh brystkreft Apoteket St Olavs 2.5 mg No 5 (V) 15 16

5 PPCOSII trial (Ved R Legro et al i USA) METFORMIN ved PCOS N = 625 prospektivt randomisert til CC eller Letrozole 5 cykler ila 25 uker spent på resultater flere gravide? flerlingerate.. Mindre effektivt enn CC for ovulasjonsinduksjon, og ingen sikker effekt ved å kombinere med CC Metformin indisert om påvist glukoseintoleranse ESHRE/ASRM consensus Statement i 2008 Clomifencitrat(Pergotime ) er førstevalg; men flerlingesvangerskap er et klart minus (6%) Legro et al. N Engl.J.Med, 2007Feb 8; 356(6): CC (Pergotime ) er førstevalg ved PCOS og barneønske Metformin forbehandling av infertile PCOS 2 prospektivt, randomiserte, double-blind multicenter studier i Skandinavia Kaplan Meier kurve- Kummulativ Live Birth Rate Grønn: CC (clomifen citrat) Blå: CC + Metformin Rød: Metformin 3 6 mndr forbehandling hos infertile PCOS i Finland; n= 320 Ved ITT analyse av LBR: 41.9% vs 28.8 %; p= Cox regression analyse viste at metformin + standard infertil.beh økte grav med 1.6 x ( Hazard ratio 1.6; 95%CI ) Papunen et al JCEM 2012May;97(5): Grønn: BMI < 30 Rød: BMI Blå: BMI >

6 Metformin forbehandling av infertile PCOS 2 prospektivt, randomiserte, double-blind multicenter studier i Skandinavia 3 6 mndr forbehandling hos infertile finske PCOS; n= 320 Ved ITT analyse av LBR: 41.9% vs 28.8 %; p= Cox regression analyse viste at metformin + standard infertil.beh økte grav med 1.6 x ( Hazard ratio 1.6; 95%CI ) Papunen et al JCEM 2012May;97(5): mndr forbehandling før IVF hos non-obese PCOS (BMI< 28): Ved ITT analyse av LBR; 48.6 % vs 32.0% (95%CI , P=0.04) Men ingen tilsynelatende effekt på IVF-resultatet per see. Kjøtrød et al Hum Reprod 2011 Aug;28(6): Evt Tilleggsindikasjoner for Metformin: Prevalens av insulin resistens hos PCOS er 50-70%,og opptrer uavhengig av fedme PCOS assosiert med metabolsk syndrom (OR=2.20, 95% CI ) Type 1 / Type 2 diabetes, gestasjonsdiabetes og nedsatt glukosetoleranse med økt prevalens PCOS Flere med dyslipidemi ved PCOS Økt prevalens av hypertensjon ved PCOS Økt prevalens av subklinisk atherosclerose ved PCOS Økt prevalens av cerebrovasculær sykdom Konklusjon vedr Metformin Laparoskopisk elektrokoagulering av ovarier (LOD) I Skandinavisk populasjon ses en viss positiv effekt vedr LBR Ihvertfall ikke skadelig / Ingen major adverse events i studier Billig Metabolsk tilleggsindikasjon / hos insulin-resistente / nedsatt glukosetoleranse Kan vurdere adjuvant beh Metformin.... Små, heterogene studier; Ulik effekt på ovulasjon/grav.rate/lbr Mulig mer effektiv hos normalvektige; Ved høy s-lh Sekundært ved vanskelig Goadotropinstimulering for IVF Monitorerer effek ved s-amh 23 24

7 Ovulasjonsinduksjon FER i naturlig syklus Indik: Kvinner med normal og regelmessig syklus Ultralyd monitoreringsdag avh av sykluslengde (dag v 28 dgr syklus Ved barneønske 1. Spontant 2. ved planlagte FER ( fryseforsøk) FER i naturlig syklus FER i stimulert syklus Ultralyd dag ( avh sykluslengde) Start LH-stix i urin såsnart der er en dominant follikkel > 13-14mm Pos. LH- stix er dag 0 Dag 2 embryo(4-cell) settes inn dag 3, evt dyrke til blastocyst forå unngå helg Progesteronsupport (1 x 3) i 14 dager Corpus luteum overtar om graviditet inntreffer Kvinner med uregelmessig menstruasjon / usikker/ sjelden ovulasjon Letrozol 2.5 mg dag 3-7 ( aromatasehemmer) Ultralyd dag Start LH-stix i urin såsnart der er en dominat follikkel > 13-14mm Pos. LH- stix er dag 0 Dag 2 embryo(4-cell) settes inn dag 3 etter omslag; evt dyrke til blastocyst forå unngå helg Progesteronsupport( 1 x 3) I 14 dager Corpus luteum overtar dersom graviditet inntreffer 27 28

8 FER i stimulert syklus FER i substituert syklus Østradiolsupport for å 1. Hemme eggløsning / utvikling av dominant follikkel 2. Bygge opp / gjøre endometriet tykt nok Fordel: Robust regime / ikke avhengig av cyklusdag for embryotransfer Monofollikulær ovulasjon Unngår tynt endometrium Bakdel: Har ikke corpus luteum / dvs må ha Ø + P support til uke 10 og placenta overtar. ) FER i substituert syklus FER i substituert syklus Progynova 6mg ( max 10 mg) I 10 dgr Progesteronsupport tom uke 10 i svangerskapet Endometrium > 7 mm Ingen dominant follikkel Ingen cyste (hormonprod) 31 32

9 FER i substituert syklus hcg som ovulasjonstrigger etter CC? Avbrudd dersom follikkel > 10 med mer Ex 5000iE Brevactid eller Pregnyl 250 IE Ovitrelle Unntak: Persisterende cyste Paraovarialcyste Sactosalpinx Endometriom Corpus luteum osv I flg Cochrane analyse er der ikke nok evidens til å si at dette øker verken ovulasjon eller graviditetsrater Cochrane Systematic reviews 2008;(3):CD Monitorering av stimulering ved anovulasjon Takk for oppmerksomheten! Ihvertfall i første syklus, (mange er CC-resistente / økende v BMI Ultralydmonitorering (antall follikler, endometrium) Minimum S-Progesteron dag etter CC stimul, LH-stix i urin / Persona mfl 35 36