Innhold. Legemidler og virkestoffer (I) Legemidler og kjemi. Hva menes med et biologisk legemiddel? Klaveness 28/07/2015

Transkript

1 Introduksjon til biologiske legemidler Norsk Selskap for Farmakologi og Toksikologi (NSFT) og NorskFarmasøytisk Selskap (NFS) «Biologiske legemidler fra teori til praksis» 2. juni 2015 Jo Klav eness Farmasøy tisk Institutt, UiO Hva er et biologisk legemiddel? Innhold Hva skiller «biologiske legemidler» fra «kjemiske legemidler»? Hva betyr disse forskjellene i praksis? Produksjon Administrasjon Formulering Stabilitet Noen eksempler på biologiske legemidler Markedet for biologiske legemidler Patenter betydning for biologiske legemidler Generiske legemidler Biotilsvarende legemidler (biosimilars) Aktuelle problemstillinger: Bytte Ekstapolering av indikasjoner Nye formuleringer Nye derivater Biobetter Legemidler og virkestoffer (I) Legemiddel er produktet som lege/pasient bruker. Virkestoffet (Legemiddelsubstansen, API) er den/de aktive komponentene i legemiddelet. Mange legemidler (ulike produkter, styrker, formuleringer). I Norge: ca (MT) Ikke så mange virkestoffer. I Norge ca (MT). Ca. 10% er «biologiske legemidler» Legemidler og kjemi Alle v irkestof fer i alle legemidler er kjemiske stof fer Alle hjelpestof f er i alle legemidler er kjemiske stof f er Alle f armakologiske ef f ekter av alle legemidler er resultater av kjemiske reaksjoner/interaksjoner. Alle toksikologiske ef f ekter er resultat av kjemiske reaksjoner/interaksjoner. Hv a er f orskjellen mellom Sigma katalog og Felleskatalogen? FK kjemiske stof fer med dokumentert positiv nytte-risiko-størrelse. Hva er biologiske legemidler? Hva menes med et biologisk legemiddel? A biological drug is a medicine that contains one or more activ e chemical substances made by or derived from a biological source. Some of them may be already present in the human body. Proteiner include v accines, blood, or blood components, allergenics, somatic cells, gene therapies, tissues, recombinant therapeutic protein, and liv ing cells used in cell Protein derivatives produced by liv ing cells or semisy nthetic High molecular weight Do not include non-protein derivatives. Typisk syntetisk virkestoff Losartan: C22H23ClN6O Moleky lv ekt er summen av atomv ekter. Moleky lvekt losartan : 422D Middels komplisert v irkestoff. Enantiomere/Interaksjoner 1

2 Virkestoffet insulin For behandling av diabetes Virkestoffenes beskaffenhet og visualisering av kjemisk struktur (III) Aminosy rer sentral by ggestein i biologiske legemidler Moleky lv ekt : 5808 D. Høy moleky lv ekt. Sammensatt av 51 aminosy rer. Flere aminosy rer bundet sammen peptid Mange aminosy rer bundet sammen - protein Aminosyrene Kjemisk framstilte virkestoffer (I) Virkestof f er framstilles vanligv is syntetisk. By gges opp trinnv is, Lego-analogi. Alternativ e prosesser, rekkef ølgeendringer. Enkelt f or en prosesskjemiker å utv ikle en prosess. Kjemisk framstilte virkestoffer (II) Losartan Kjemisk prosess: Kjemisk framstilte virkestoffer (II) Flere alternativ e sy ntesemetoder tilgjengelige. Utgangsmaterialer kommersielt tilgjengelige. God kontroll ov er f ramstillingsprosessen. Gode metoder f or å bekref te identitet og renhet av utgangsmaterialer, mellomprodukter og sluttprodukt. Ingen problemer relatert til f ullkarakterisering av sluttprodukt. Sluttprodukt er ikke av hengig av produksjonsprosess. Identisk produkt Variasjoner i prosess har f or praktiske f ormål ingen bety dning f or sluttresultat. Enantiomere/Interaksjoner 2

3 Biologiske virkestoffer (I) Framstilling og dokumentasjon Biologics, Biological pharmaceuticals, Biopharmaceuticals Isolere fra biologisk kilde eller framstille ved bruk av moderne bioteknologi. Rekombinant DNA teknologi: «klippe ut» DNA-sekvens, «lime inn «fremmed DNA-sekvens, organisme produserer fremmed protein. Første biologiske virkestoff framstilt ved rekombinant DNA teknologi: humant insulin, markedsført i USA Produseres i levende organismer, kompliserte kjemiske strukturer. Produksjon av biologiske legemidler Bioreaktor Biologiske virkestoffer (II) Framstilling og dokumentasjon I proteiner er aminosy rer koplet sammen. Biologiske virkestoffer (III) Struktur Proteinene tredimensjonal struktur, kompliserte moleky ler, høy moleky lv ekt. Ikke hensiktsmessig å tegne kjemisk struktur (atomer og bindinger). Kaotisk garnnøste, Ulike ladninger, hy drof ile-, hy drofobe- grupper mv. Potensiale f or kjemiske interaksjoner. Prim-,sek-,tert-,kv art-struktur. R1 og R2: Ulike sidegrupper, ulike egenskaper Sidegrupper bestemmer biologisk prof il Insulin: 51 aminosy rer Biologiske virkestoffer (IV) Problemer som legemiddelsubtans Proteiner bry tes ned i kroppen av enzy mer. Proteiner bry tes ned i magetarm-kanalen Proteiner tas normalt ikke opp f ra magetarmkanalen Proteiner er kostbare å f ramstille og rense. Proteiner er ustabile kjemiske f orbindelser Kjemisk ustabile Fysisk ustabile, aggregering Formulering er sv ært v iktig Proteiner er store moleky ler med f are f or immunologiske reaksjoner Biologiske virkestoffer (V) --- Stor interesse Til tross f or problemene: Meget stor interesse f or biologiske legemidler. Stor terapeutisk ny ttev erdi. Terapi-mulighet som i dag ikke mulig med lav moleky lære stoffer. Mer enn 140 ulike biologiske legemidler på markedet, 500 ny e produkter i utv ikling. Markedsv ekst på 15-20%. De mest solgte legemidlene i Norge er biologiske legemidler. Hov edindikasjoner: Cancer, artritt, psoriasis Enantiomere/Interaksjoner 3

4 Mest omsatte legemidlene i Norge De mest omsatte legemidlene i verden Mange grupper av biologiske legemidler Insulins Other hormones (glucagon, growth hormones) Blood factorer (Faktor VIII og Faktor IX) Thrombolytiskiske agents (tissue plasminogen activator) Haematopoietic growth factors (Erythropoietin, colony stimulating factors) Interferons (Interferons-α, -β, -γ) Interleukin-based products (Interleukin-2) Vaccines (Hepatitis B surface antigen) Monoclonal antibodies (Various) Additional products (tumour necrosis factor, therapeutic enzymes) Produksjon av biologiske legemidler (II) Det er mange f ordeler med bruk av rekombinant DNA teknologi: Tilgang til my e protein med riktig egenskap Ikke bruk av store mengder biologisk materiale Ingen f are f or kontaminering med sy kdomsframkallende materiale. Produksjon av biologiske legemidler (IV) Produksjonsprosessen sv ært f orskjellig f ra syntetisk prosess. Lev ende celler: sv ært mange parametere er relev ante f or resultatet. Produktet som oppnås i en biologisk prosess svært avhengig av prosessen. Sv ært omf attende rensetrinn Andre proteiner er f orurensninger. My e mer komplisert enn en kjemisk prosess: Vanskeligere å kopiere. Ulik cellelinje. Ulik cellelinje og reaksjonsbetingelser v il kunne gi ulike produkter; herunder posttranslatoriske modif ikasjoner. Produksjon av biologiske legemidler (V) In biotechnology, the manufacturing process determines the quality of the product. Compared to chemically produced substances, biotechnological products are special in two main aspects: they are very large and they are manufactured using living organisms. This results in remarkable variability: Molecules of equal primary sequence can hav e many different structures (folding into secondary and tertiary structures, isoforms,glucosylation sites) The same molecule interacts with different substances at specific sites by different mechanisms. Proteins are usually unstable with respect to time as well as thermal or mechanical stress. Biological products are difficult to characterize and describe. The huge difficulty in characterizing a protein drug is the main reason for the special significance of the manufacturing process. It is virtually impossible to generate the target protein purely with respect to its byproducts or impurities. Enantiomere/Interaksjoner 4

5 Produksjon av biologiske legemidler (V) An additional issue with biologics is that due the complexity of the substance, it is generally impossible to provide an exact analysis of the generated mixture. If significant deviations from the original and described manufacturing process occur, byproducts will usually appear in the product whose identity has not been determined and, moreover, may not even be detected by the implemented analytical methods. Since the clinical trial has been conducted with the original process, it is very difficult to make a statement on the safety of these hitherto unseen substances. That means that the quality of the product cannot be established undoubtedly ex post by means of analytical methods. Therefore, in biotechnology the adage appliers: The process determines the product. Biologiske legemidler og patenter God patentbesky ttelse er et absolutt kriterium f or å utv iklet et ny tt legemiddel. Patentbesky ttelse 20 pluss ev. SPC (inntil 5 år) Ef f ektiv patenttid langt mindre enn 20 år. Patentbesky ttelsen f or f lere biologiske legemidler har utløpt. Dette gjelder blant annet insulin, somatropin, IFNalf a, granulocy te colony -stimulating f actor (G-CSF) og ery thropietin-alpha og beta samt noen monoklonale antistof f er. Mange patenter på biologiske legemidler utløper de nærmeste årene. Patentene er dermed ikke til hinder f or kopiering. Generiske legemidler (I) Generiske legemidler (II) Den dokumentasjon som kreves for første gang å få markedsføringstillatelse for et nytt legemiddel er svært omfattende og er beskrevet i EU direktiv 2001/83 som endret ved direktiv 2003/63/EF, direktiv 2004/24/EF og direktiv 2004/27/EF. Det kreves blant annet en omfattende preklinisk dokumentasjon på dyr og et omfattende klinisk dokumentasjon i mennesker. Generiske legemidler er kopi-legemidler av orginale kjemiske legemidler. Det kreves lang mindre dokumentasjon for å få markedsføringstillatelse for et generisk legemiddel enn den dokumentasjonen som kreves for et nytt legemiddel basert på nytt virkestoff. Den dokumentasjonen som er tilstrekkelig f or å oppnå markedsf øringstillatelse f or et generisk legemiddel er begrenset til kjemisk-farmasøytisk dokumentasjon og eventuelt et enkelt biotilgjengelighetsstudie. Utv iklingstid: ett år +? Utv iklingskostnad: under en % av et orginalprodukt? Generiske legemidler (III) Et generisk legemiddel er i følge Legemiddelforskriften: generisk legemiddel: et legemiddel som har samme kvalitative og kvantitative sammensetning av virkestoff og samme legemiddelform som referanselegemidlet, og hvis bioekvivalens med referanselegemidlet er påvist ved relevante biotilgjengelighetsstudier. Forskjellige legemiddelformer med umiddelbar frisetting til oral bruk betraktes som en og samme legemiddelform. De forskjellige salter, estere, etere, isomerer, blandinger av isomerer, komplekser eller derivater av et virkestoff betraktes som samme virkestoff med mindre forskjellen medfører et betydelig avvik i egenskaper med hensyn til sikkerhet og/eller effekt Biotilsvarende legemidler (I) Kopiering av prosesser f or f ramstilling av biologiske legemidler gir ikke kopier. Ikke «samme kvalitative og kvantitative sammensetning av virkestoff» jf r. generika Biosimilars er den engelske betegnelsen på biotilsv arende legemidler. Andre betegnelser som brukes eller har v ært i bruk er f ollow-on bio, f ollow-on biologics (FOB), Subsequent Entery Biologics (SEBs). Enantiomere/Interaksjoner 5

6 Biotilsvarende legemidler (II) A new biological medicinal product claimed to be similar to a reference medicinal product, which has been granted a marketing authorization in the Community on the basis of a complete dossier... e.g.: medicinal products containing biotechnology derived proteins as active substance, immunologicals such as vaccines, blood-derived products, monoclonal antibodies, etc. (EMA) Biotilsvarende legemidler (III) Alle biologiske legemidler må godkjennes gjennom en sentral prosedyre. Dette gjelder både orginalprodukt og biotilsvarende produkt. EMA har utarbeidet egne guidelines for biotilsvarende legemidler. Den første guideline på biotilsvarende legemidler fra EMA ble effektiv fra i EMA var dette et ledende i forhold til andre regulatoriske myndigheter (FDA) i å utarbeide slike guidelines. Sammenlikne referanseprodukt og biotilsvarende produkt kjemisk, farmasøytisk, preklinisk og klinisk. Omfattende dokumentasjon, svært forskjellig fra generiske legemidler og nye biologiske legemidler. Godkjenning basert på ekstrapolering av effekt og sikkerhet fra andre indikasjoner. Diskusjonstema? Biotilsvarende legemidler (IV) Et generelt potensielt problem med biologiske legemidler er at de kan resultere i immunologiske reaksjoner. De store proteinmolekylene kan av kroppen bli sett på som fremmede stoffer og dermed vil det kunne bli igangsatt en kaskade av reaksjoner relatert til immunsystemet. Ikke bytte i apotek i noen land. Tingretten 2011: Klinisk byttestudie i statlig regi: Remicade til biosimilar infliksimab Nytteverdi? Diskusjonstema? Utvikling av biotilsvarende legemidler er svært populært Adalimumab (Humira) Kjente aktører AET BioTech/BioXpress Therapeutics Amgen Boehringer Ingelheim Coherus Biosciences Fujifilm/Ky owa Hakko Kirin LG Life Sciences/Mochida Pharmaceutical Momenta Pharmaceuticals Oncobiologics/Viropro Pfizer Sandoz (Zy dus Cadila) (Kilde: Gruppe 6 FRM ) Andre spennende tema-er (1) Biologiske legemidler og biotilsvarende legemidler Nye formuleringer, høykonsentrerte formuleringer for subkutan administrasjon HERCEPTIN INJEKSJONSVÆSKE, oppløsning 600 mg: Hvert hetteglass inneh.: Trastuzumab 600 mg, rekombinant humant hyaluronidase (rhuph20), L-histidinhydroklorid monohydrat, L-histidin, alfa,alfa-trehalosedihydr at, L-metionin, polysorbat 20, vann til injeksjonsvæsker til 5 ml. PULVER TIL KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 150 mg: Hvert hetteglass inneh.: Trastuzumab 150 mg, L-histidinhydroklorid, L-histidin, alfa,alfatrehalosedihydrat, polysorbat 20. Andre spennende tema-er (2) Biologiske legemidler og biotilsvarende legemidler Nye monoklonale antistoffer for andre biologiske targets. Kombinasjonsprodukter? Nye derivater Kadcyla (Roche) Monoklonalt antistoff. Humanisert anti-her2 IgG1 (trastuzumab) kovalent bundet til mikrotubulihemmeren DM1 via tioeterbindingen MCC. Virkningsmekanisme: Trastuzumabemtansin binder seg til HER2 og gjennomgår reseptormediert internalisering og påfølgende lysosomal degradering, som resulterer i frigjøring av cytotoksiske katabolitter som inneholder mikrotubulihemmeren DM1 Enantiomere/Interaksjoner 6

7 Andre spennende tema-er (3) Biologiske legemidler og biotilsvar ende legemidler Biobetters: Biobetters include structural changes, bi-f unctional targeting (with or without a biosimilar core) or an improv ed f ormulation that may result in an expected improv ement in saf ety and/or ef ficacy While no special regulatory pathway f or biobetters exists, a biobetter will alway s be treated as a product with new activ e substance f rom a regulatory perspectiv e, some short cuts might remain f or biobetter dev elopers Faglige problemstillinger omkring biologiske legemidler Avsluttende or d Veldig spennende og krev ende f agf elt Multidisiplinary problemstilling i mange år f ramov er: Kjemisk Farmakologisk Toksikologisk Farmasøytisk nye formuleringer med redusert aggregering, dermed mindre immunologiske reaksjoner Klinisk Regulatorisk Juridisk Takk f or oppmerksomheten! Enantiomere/Interaksjoner 7