ART. Assistert befruktning. Kurs O Infertilitet - fra diagnose til behandling

Transkript

1 Kurs O Infertilitet - fra diagnose til behandling Assistert befruktning Ritsa Storeng Nasjonalt kompetansesenter for kvinnehelse Kvinne- og barneklinikken, OS, RH ART Infertilitet Infertilitetsdiagnoser hos kvinner og menn tredning Behandlingsmuligheter Lovgivning ART (Assisted Reproductive Techniques) AIH IVF ICSI / TESA/PESA PGD Fertilitetsbevarende behandling Resultater Lov om humanmedisinsk bruk av bioteknologi (bioteknologiloven) 1987 Regulerer assistert befruktning lovdata.no Mer enn 4 millioner barn er født i hele verden ved hjelp av ART Rundt 2,9 % av barn født i Norge (1850 barn i 2010) 1

2 Assistert befruktning- milepæler Første test tube baby eller prøverørsbarn 1982 Test tube tvillinger 1983 Første fødsel etter frysing/tining av embryo Første norske prøverørsbarn Surrogatibarn Modent oocytt Første barn født etter ICSI Først donorbarn (donorsædcelle & donoregg) Første norske ICSI-barn Første fødsel etter frysing/tining/ivf av egg Kromosomscreening Første barn født etter ovarialvev frysing (Belgia) Nobelpris i medisin tildelt Bob Edwards Modne sædceller Ovulasjon fertilisering - implantasjon forklarlig infertilitet Endometriose-assosiert infertilitet Kvinnen må ha normale tuber Mannen må ha normal sædprøve Intrauterin inseminasjon Naturlig syklus eller behandling med gonadotropinhormoner (klomifen (Pergotime) &/eller FSH for å stimulere modning av 1-2 follikler Monitorering av follikkelutviklingen med ultralyd: 1 moden follikkel >1 follikkel Ovulasjonsinduksjon med hcg NB!! Risiko for flerlinger Avbryte forsøket? IVF? 7 Intrauterin inseminasjon på ovulasjonsdagen med preparert sæd (AIH el. AID) 2

3 In vitro fertilisering IVF Kontrollert ovariell hyperstimulering (COH) Monitorering av folikkelutviklingen med L og ovulasjonsinduksjon OP (ovum pick-up) Sædprøve preparering & analysering Inseminasjon av oocyttene (IVF el. ICSI) Vurdering av befruktning, embryodyrking, embryoevaluering Embryotransfer til uterus Graviditetstesting/monitorering Kontrollert ovariell hyperstimulering Hensikt: Øke kohort av modne oocytter Kontrollere ovarial syklusen og forhindre for tidlig modning av oocyttene. Medikamentell behandling: GnRH analog Agonist el. antagonist Hensikt: neutralisere effekt av endogen FSH og LH Gonadotropin hormoner FSH (s.c.) hcg (i.m.) Nedregulering (2-3 uker) Menstruasjon FSH hcg OP Transfer av embryo Dag Eksempel: Lang protokoll med GnRH agonist Nedregulering av ovarialfunksjonen med GnRH-agonist Ovarialstimulering med FSH - eggløsningsinduksjon med hcg ca 5-6 uker Dag GnRH-agonist Daglig FSH-injeksjoner Nedregulering 2-3 uker Menstruasjon hcg OP EmbryoTransfer (FSH/LH inhiberes) L bilde av eggstokk 3

4 Follikkelvæske Modent oocytt ø~100 m Zona pellucida (ZP) Perivitelline området Pollegemet Cellemembran Cytoplasma Sædpreparering Swim-up Inseminasjon av egget med sædceller: IVF (in vitro fertilisering) 0,5 ml. sæd deponeres under medium swim-up 0,5ml av toppfasen som inneholder de levende sædcellene pipetteres av Sentrifugeres prøven analyseres i et Computer Assisted Sperm Analysis (CASA) apparat Ca sædceller tilsettes hvert egg + + 4

5 Fertilisering av egget Sædcellen svømmer gjennom cumulus Sædcellen binder seg til og går gjennom ZP Sædcellen binder seg til eggets cellemembran og gjennomgår akrosomreaksjonen Sædcellen absorberes inn i egget Egget aktiveres andre pollegeme frigjøres Cortical granules frigjøres / Zona reaksjon Pronuklei dannes Inseminasjon av oocytten ved ICSI (Intra Cytoplasmatic Sperm Injection) Sædcelle i injeksjonspipetten Sædcellekilden ved ICSI oocytt Ejakulat PESA Percutaneous epididymal sperm aspiration (obstruktiv azoospermi) TESA Testicular sperm aspiration (ikke-obstruktiv azoospermi) DONOR sædceller Zygote ICSI Befruktet egg (Zygote) pronuklei timer etter inseminasjonen ved IVF eller ICSI 5

6 Preimplantasjonsutviklingen Mitose (celledeling) av det befruktede egget Cleavage stage embryos Dag 2 2-cell embryo Membranen til pronuklei desintegrerer noen timer etter befruktningen slik at det genetiske materialet fra oocytt & sædcelle blandes før den første celledelingen. Proteinsyntese og metabolisme kontrolleres av eggets genetisk informasjon og celledelingen i embryoet starter. 8-cell embryo Dag 4 4-cell embryo Dag 3 Hatching blastocyst Morula Blastocyst Dag 5 Morfologisk normale (N) & unormale () ubefruktede & befruktede oocytter og embryo Embryotransfer N N N N Embryotransfer av 1 eller 2 embryo kan utføres fra dag1-5 etter egguthenting Valg av embryo baseres på embryoets : morfologi & celledelingshastighet Embryo (-ene) transfereres til uterus. DET dobbelt embryo transfer (Høy tvillingrate-risiko)* eset elektive single embryo transfer Progesteron (lutealfasestøtte) *Lawlor & Nelson vol 379, 2012, 521 *Romundstad, vol 379, 2012,

7 Frysing og lagring av overtallige embryo Nedkjøling (0,3 o C/min) Hormonstimulering Kontrollert ovarial hyperstimulering med hormoner (COH) ltralyd monitorering Av follikkelutviklingen & ovulasjonsinduksjon IVF hovedprinsipper The Process of IVF. Egguthenting & Sædprøvepreparering Lagring i flytende nitrogen (- 196 o C) 5 år (Bioteknologiloven) IVF eller ICSI Embryo dyrking Tining Embryo transfer Embryotransfer Evnt. Frysing av overtallige embryo Van Voorhis BJ. N Engl J Med 2007;356: Faktorer som påvirker resultatet av behandling med ART Effekten av kvinnens alder på fødselsraten per Embryo Transfer Effect of a Woman's Age on the Rate of Live Births per IVF Embryo Transfer. Kvinnens alder er DEN viktigste faktoren i kvinnelig infertilitet Varigheten på infertiliteten Tidligere fødsler Infertilitetsdiagnose Antall tidligere IVF-behandlinger Antall/kvalitet av/på aspirerte oocytter Antall/kvalitet av/på de overførte embryoer Van VoorhisBJ. N Endl J Med 2007;356:

8 Oocytt aneuploidier som funksjon av kvinnens alder år aneuploide 32 år normale Duration of subfertility and likelihood of pregnancy in untreated couples with unexplained subfertility (Evers 2002) (Pellestor et al.2003) 19 år 46 år + = Resultater etter IVF-behandlingen Graviditetsrate ca 35% Take home baby rate ca 27% Høy flerlingrate (løses ved elektiv Singel Embryo Transfer) Økt risiko for: lav fødselsvekt for tidlig fødsel SGA (Small for gestational age) Lik utvikling for IVF- og barn født etter naturlig befruktning Flerfødsler og kunstig befruktning (IVF) Forekomsten av tvillinger har vært sterkt stigende i Norge etter at en startet med tilbud om kunstig befruktning på slutten av 1980-tallet. De siste årene har en i stor grad prøvd å unngå å sette inn mer enn et egg, og dette gir seg nå utslag i en kraftig reduksjon av tvillinger sammenlignet med tidligere år. Det er på tross av dette fortsatt vesentlig hyppigere med flerfødsler etter IVF enn i spontane svangerskap. IVF svangerskap har økt med 60 % fra til 2010, fra 1.6 % til 2.4 %. Andelen barn som er født etter assistert befruktning Kilde: Medisinsk fødselsregister. JA NEI!!! Flerfødsler blant IVF svangerskap har imidlertid gått kraftig tilbake, fra 26.5 % til 10.1 %, svarende til en reduksjon på 70 %. Tallene for flerfødsler blant spontan-gravide viser at 1,4 % av disse svangerskapene ender i tvillinger eller trillinger, det gjelder både i perioden og i Medisinskfødselsregister

9 PGD & PGS Prosedyrer brukt til å identifisere genetiske defekter hos oocytter / embryo dannet via in vitro fertilisering (IVF) & selektere genetisk normale /sykdomsfrie embryo før de settes inn (implanteres) i livmoren. PGD kan også brukes til å få barn som kan være donorer for syke søsken PGD - Preimplantasjons genetisk diagnostikk PGS - Preimplantasjons genetisk screening PGD med HLA-typing ( redningssøsken, sjekker kun vevstypen til embryoet for å sikre at det kommende barnet kan være donor for det syke søskenet) Gentesting av befruktede egg (PGD) PGD undersøkelsesmetoder Eksempler på enkeltgen sykdommer som kan detekteres med PGD Bodurtha J, Strauss JF. N Engl J Med 2012;366:64-73 Bodurtha J & Strauss JF, N Engl J Med :

10 Bioteknologiloven rev PGD - Effektivitet 2A 1 Preimplantasjonsdiagnostikk kan bare tilbys par der en eller begge er bærere av alvorlig monogen eller kromosomal arvelig sykdom og det er stor fare for at sykdommen kan overføres til kommende barn 2A 4.Sykdommens alvorlighetsgrad må vurderes konkret i det enkelte tilfellet, ut fra kriterier som redusert livslengde, hvilke smerter og belastninger sykdommen fører med seg og hvilke lindrende eller livsforlengende behandlingsmuligheter som finnes. Nemnda må vurdere om de forventede kostnadene knyttet til PGD står i et rimelig forhold til effekten av behandlingen. Preimplantasjonsdiagnostikknemnda (2008) 8 medlemmer (med. genetikk, gen. veiledning, pediatri, assistert befruktning, gynekologi, transplantasjon, jus & etikk) 2 lekrepresentanter Avgjør søknader om PGD og PGD+vevstyping Nemndas vedtak er endelige, men kan bringes inn for domstolene på vanlig måte Aspirated Fertilized 6-8 cells biopsied nucleus XX ET Lundin 2004 Fertilitetsbevarende behandling ved kryopreservering av ovarialvev Kreft hos fertile kvinner Kreft hos prepubertale piker Benign sykdom (Sickle cell anemi, thalassemi,aplastic anemi, benigne ovariale tumores) >50% sannsynlighet for infertilitet Høy sannsynlighet for at kvinnen blir frisk etter kreftbehandlingen Ovariene påvirkes av alkylerende cytostatica & effekten avhenger av: Total dose Kombinasjon Alder Ovariene påvirkes av stråleterapi Dose<2 Gy ødelegger mer enn 50% av ovarialreservoaret 10

11 Heterotopisk transplantasjon av eggstokkvev eggstokk transplant modent egg IVM Modent egg Ortotopisk transplantasjon - ovariet Naturlig graviditet eller IVF Heterotopisk transplantasjon abdomen, brystområdet, arm osv. IVF Follikelisolasjon in vitro modning IVF Oktay et al Storeng et al I Norge Barn # 1 Donnez et al., Lancet, barn født Følgende prosedyrer er tillatt IVF / ICSI / AIH / AID Nedfysing av ubefruktede egg Ikke for sosiale grunner Nedfrysing av eggstokkvev (2004) IVF/ICSI med donorsædceller PGD (2008) Forskning på overtallige befruktede egg (2008) Embryonale stamceller IVF / AID for lesbiske par (2009) Følgende prosedyrer er fremdeles IKKE tillatt Egg / embryodonasjon Surrogati IVF for HIV-positive par Terapeutisk kloning ART (assisted reproductive techniques) for homofile menn 11

12 Behandlingssentra i Norge Offentlige klinikker: 1. Fertilitet Bergen 2. Fertilitetsklinikken Sør 3. Haugesund fertilitetssenter 4. Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet & llevål sykehus 5. St. Olavs hospital 6. niversitetssykehuset Nord-Norge Private klinikker: 1. Aleris (Oslo) 2. Klinikk Hausken (Haugesund) 3. Medicus (Trondheim) 4. IVF Oslo (Oslo) Interesseorganisasjon for alle som strever eller har strevd med å få egenfødte eller adopterte barn, for alle som er så heldige å få sine etterlengtede ønskebarn, for dem som får barn ved å bli fosterforeldre og for dem som går videre uten barn. Foreningen ble stiftet i 1982 av en gruppe ufrivillig barnløse i samarbeid med pionerlegene innenfor prøverørsbehandling. Ønskebarn er en politisk og religiøs ubunden interesseorganisasjon som arbeider for at alle ufrivillig barnløse skal tilbys den mest optimale behandling i offentlig regi. Foreningen arbeider også for å fremme opplysning og forskning innenfor området barnløshet. Vi vet at mange trenger støtte og veiledning i denne livssituasjonen, det være seg informasjon om muligheter, veien videre, hjelp til sorgbearbeiding for å nevne noe ways to make a baby. 1. Artificial insemination -- of mother with father's sperm 2. Artificial insemination -- of mother with donor sperm 3. Artificial insemination -- with egg and sperm donors, using surrogate mother 4. In vitro fertilization (IVF) -- using egg and sperm of parents 5. IVF -- with Intra-Cytoplasmic Sperm Injection (ICSI) 6. IVF -- with frozen embryos 7. IVF -- with Preimplantation Genetic Diagnosis (PGD) 8. IVF -- with egg donor 9. IVF -- with sperm donor 10. IVF -- with egg and sperm donor 11. IVF -- with surrogate using parents' egg and sperm 12. IVF -- with surrogate and egg donor 13. IVF -- with surrogate and sperm donor 14. IVF -- with surrogate using her egg, sperm from baby's father 15. IVF -- with surrogate using egg and sperm donors 16. Cytoplasmic transfer (from young eggs to old eggs) 17. Nuclear transfer and cloning 18. TESA( testicular sperm aspiration) & ICSI 19. PESA ( percutaneous epididymal sperm aspiration) & ICSI 20. Assisted hatching and embryo fragment removall 21. IVF after ovarian tissue cryopreservation 22..first time in Paradise! Takk! IVF can't beat biological clock, warns Yale fertility expert Cathy Holding, Progress Educational Trust 17 April 2012 [BioNews, London] A leading fertility expert in the SA has warned of young women's serious misconceptions about their own fertility. Writing in the journal Fertility and Sterility, Professor Pasquale Patrizio, from Yale School of Medicine and director of the Yale Fertility Centre, says that clinicians should 'begin educating women more aggressively' - but goes further. He argues that young women who choose to delay motherhood for whatever reason should be offered the opportunity to have their eggs frozen as an act of preventive medicine. The growing popularity of assisted reproductive technology, fuelled by newspaper headlines and television specials of women having babies later in life, means that many women believe that they can turn to IVF at any time and conceive, says Dr Patrizio. IVF success rates fall dramatically with increasing age but most women are only vaguely aware of this. 'We are really seeing more and more patients 'upset' after failing in having their own biological child after age 43 so we had to report on this', says Dr Patrizio. 'Their typical reaction is, "what do you mean you cannot help me? I am healthy, I exercise, and I cannot have my own baby?"' In his paper, Dr Patrizio highlights the fact that the success rate of IVF treatment using donated eggs is unaffected by the recipient's age up to the late 40s. As current egg freezing and preservation techniques now achieve outcomes similar to those achieved with fresh oocytes, the 'experimental' tag should be removed from such technologies, says Dr Patrizio, and they should be made more widely available to younger women. The choice to delay motherhood must be based on a full understanding of all the consequences, Dr Patrizio reasons. Age-related infertility should be regarded as a medical problem, he says, and society needs to banish the view that 'social' or 'elective' egg preservation (where eggs are preserved for reasons not related to health problems) is selfish and uncaring. A persistent misperception: assisted reproductive technology can reverse the "aged biological clock" Wyndham N, Marin Figueira PG, Patrizio P. Fertil Steril Mar 2. [Epub ahead of print] PMID: [PubMed - as supplied by publisher] 12

13 S. Shkedi-Rafid, Y. Hashiloni-Dolev Egg freezing for age-related fertility decline: preventive medicine or a further medicalization of reproduction? Analyzing the new Israeli policy Fertil Steril, 96 (2011), pp In December 2009, the Israel National Bioethics Council (INBC) issued recommendations permitting egg freezing to prevent both disease- and agerelated fertility decline. The INBC report forms the basis of Israel s new policy regarding egg freezing. This article analyzes the medical section of the INBC s recommendations, comparing it with guidelines formulated by medical regulatory bodies in Europe and the nited States. Our findings suggest that the INBC s recommendations consider agerelated fertility decline to be a medical problem, and hence treat the new technology favorably, as preventive medicine, which we perceive as another instance of medicalization. The technology s risks are downplayed by the INBC, unlike the positions of medical organizations in both Europe and the nited States, which consider the new technology experimental. This may culminate in raising false hopes about women s possible late genetic motherhood leading to involuntary future childlessness. Fertil Steril Mar 2. [Epub ahead of print] A persistent misperception: assisted reproductive technology can reverse the "aged biological clock" Wyndham N, Marin Figueira PG, Patrizio P. Source Center for Bioethics, Yale niversity, New Haven, Connecticut. Abstract Delaying motherhood should be a free choice made in full knowledge of all the consequences, but modern women have alarming misconceptions about their own reproductive systems and the effectiveness of assisted reproductive technologies. Doctors and health professionals must begin to discuss fertility preservation with their patients and make sure that young women truly understand all their options. Preventing age-related infertility is the responsibility not only of doctors and medical practitioners but also of society at large. Social, economic, and personal pressures are causing women to decide to conceive later in life, yet those who choose to delay motherhood are stigmatized as being selfish and unconcerned about starting a family. This stigma must be banished, and age-related infertility should be faced as a medical problem. 13