Allergisk arbeidsbetinget

Transkript

1 Allergisk arbeidsbetinget astma og rhinitt i historisk perspektiv SAMMENDRAG Forståelsen av allergisk arbeidsbetinget astma og rhinitt er utviklet over lang tid. For mer enn 100 år siden fant man at sykdomsmekanismen ved astma kan være allergisk og at allergi har en vesentlig betydning for utvikling av astma og allergi i yrket. Utvikling av allergibegrepet som immunologisk betinget overfølsomhet fra begynnelsen av nittenhundretallet, har også vist seg fruktbart for forståelse av arbeidsbetingede sykdommer i luftveiene. Historisk har det vært en lang utvikling frem til i dag, og håndtering av disse tilstandene krever kompetanse fra mange medisinske fagområder og god kjennskap til mange ulike yrkeseksponeringer. Kunnskapene om sammenhengene mellom allergener i arbeidsmiljøet og sykdom er blitt betydelig styrket de senere år noe som gir gode muligheter for forebygging. En vesentlig forutsetning er at leger tidlig fatter mistanke om sammenhengen og at dette følges opp av spesifikk diagnostikk. 1 Spesialist i lungesykdommer og indremedisin med spesialkompetanse innen arbeidsrelaterte lungesykdommer. Tidligere avdelingsoverlege og avdelingsdirektør ved Yrkesmedisinsk avdeling, Haukeland universitetssykehus, nå spesialrådgiver deltid/pensjonist. kontaktadresse: Tor B. Aasen Yrkesmedisinsk avdeling Haukeland universitetssykehus NO-5021 Bergen tor.aasen@gmail.com TOR B. AASEN 1 Dagens tilnærming til arbeidsrelatert astma og rhinitt fokuserer på nøyaktig og rask diagnostikk og iverksettelse av intervensjon for å forhindre utvikling av kronisk og invalidiserende sykdom hos de som har utviklet allergi på arbeidsplassen og forebygge at nye personer blir sensibilisert (1, 2). Vi vet i dag at falsk negativ eller manglende diagnose med fortsatt eksponering av allergen, kan føre til kronisk astma eller kols. Falsk positiv diagnose kan føre til at pasienten må ut av en godt betalt jobb og får dårlig økonomi pga. for svake støtteordninger (3). Arbeidsbetingede sykdommer kan prinsipielt forebygges, noe som imidlertid krever kjennskap om årsaker og sykdomsmekanismer. Historisk har det vært en lang utvikling frem til i dag og håndtering av disse tilstandene krever kompetanse fra mange medisinske fagområder og kjennskap til eksponering i mange yrker: arbeidsmedisin omfatter bl.a. kjennskap til eksponering og årsaksforhold til sykdom i arbeidslivet og har også som grunnlag toksikologi, epidemiologi og praktisk forebygging, allergologi er en sentral disiplin for å forstå sykdomsmekanismer og har også utviklet effektive, diagnostiske metoder, lungemedisin og øre-nese-halsfaget er også viktige for sykdomsdefinisjon, klinisk diagnostikk og differensialdiagnostikk. En vil i denne fremstillingen ta frem utvalgte trekk fra denne utviklingen. Trekk fra den historiske utvikling av sykdomsdefinisjoner Betegnelsen astma (gresk ασθμα betyr «pesing» eller «åndenød») ble anvendt av Hippokrates ( f.kr.) på symptomer med tung og støyende pust som kunne omfatte flere typer tilstander (4). Den første gode kliniske beskrivelse av astma tilskrives gjerne Aretaeus fra Kappadokia (2. 3. århundre e.kr.) som beskrev astma i to forskjellige former: besværet pust utløst av løping og anfallsvis tung pust forårsaket av fuktig og kald luft (4, 5). Fremskrittene i europeisk middelalder var begrensede. Flamlenderen Jean Baptiste van Helmont ( ) led selv av astma og foreslo at det var bronkiene som var affisert ved sykdommen. Han beskrev også anfall utløst ved inhalasjon av husstøv og ved inntak av fisk (6). Sir John Floyer ( ) skjelnet emfysem fra astma og postulerte at astma skyldes kontraksjon av bronkiale muskelfibre (7). Oppfinnelsen av stetoskopet ga nye diagnostiske muligheter ved astma idet René Laennec klassifiserte fremmedlydene over lungene (8). Reisseissen påviste i 1808 sirkulære muskelfibre i bronkiene noe som senere ble bekreftet med inngående histologiske studier av Albert von Kölliker ( ) som fant muskelfibre i både store og små bronkier (6). Under arbeid med injeksjon på hunder med toksin fra Actinaria (sjøanemone) observerte den franske fysiologen Charles Richet i 1902 at en injeksjon 36 ALLERGI I PRAKXSIS 1/2017

2 I boken «De Morbis Artificum Diatriba» fra år 1700 beskrev den italienske legen Bernardino Ramazzini lungesykdom hos bakere og arbeidere som håndterte brukte klær, lin, hamp og silke. FOTO: WIKIMEDIA COMMONS 22 dager etter den første, utløste en fulminant reaksjon med respirasjonssvikt, blodig diaré og kollaps med død etter 25 minutter. Slike reaksjoner på injeksjon av fremmed protein hadde andre forskere sett tidligere. Det nye var tolkningen av reaksjonen som en immunologisk reaksjon som Richet kalte anaphylaxis 1. Barnelegen Clemens von Pirquet studerte effekten av antiserum mot forskjellige bakterietoksiner. Han fant at mange pasienter som fikk gjentatte injeksjoner utviklet et symptombilde med feber, utslett, leddsmerter og forstørrede lymfeknuter. Dette sykdomsbilde kalte han for «serumsyke», og selve reaksjonen allergi 2 (9). I 1910 ble det fra Samuel J. Meltzers laboratorium i New York publisert studier som konkluderte med at bronkiolær stenose er den viktigste manifestasjon av anafylaksi hos marsvin. Samme år fremmet Meltzer selv hypotesen at også hos mennesker er bronkokonstriksjon et uttrykk for anafylaksi dvs. det vi nå vil kalle en allergisk reaksjon (10). Prauschnitz og Küstner påviste i 1921 at serum som overføres fra en sensibilisert person kan gi en positiv reaksjon hos mottakeren når denne 1 Ikke beskyttende reaksjon dvs. i motsetning til immunforsvar ved infeksjonssykdommer. 2 Endret reaksjon testes med vedkommende allergen («reagin») (11). Dette ble bekreftet to år senere av norske Arent de Besche (12). Rackemann studerte sensibilisering ved hudtester på astmapasienter, men fant at langt fra alle hadde påvisbar allergi. De sistnevnte benevnte han «intrinsic asthma» dvs. i motsetning til pasientene med påviselig allergi (13). Forståelsen av allergiske reaksjoner bedret seg vesentlig i det 20. århundre på grunnlag av forskning fra mange land. Gell og Coombs skapte en orden i forståelsen av allergiske reaksjoner ved å inndele disse i fire hovedtyper (14). For allergiske sykdommer er type I-reaksjonen («straksreaksjonen») den best kjente. Vi vet nå at denne formidles via IgE (SE JOHANSSON SIDE 6 11). Forståelse av ikke-ige-avhengige reaksjoner er fortsatt en stor utfordring. En annen utviklingslinje i fagfeltet går tilbake til den italienske legen Bernardino Ramazzini. Han beskrev sykdommer i en rekke yrker noe som danner grunnlaget for moderne arbeidsmedisin i boken «De Morbis Artificum Diatriba» som ble publisert i året Han beskriver lungesykdom hos bl.a. bakere og hos arbeidere som håndterte brukte klær, lin, hamp og silke. Ramazzini foreslo også tiltak for å minske eksponering bl.a. ved at arbeidet mest mulig kunne foregå i friluft. Hans viktigste bidrag til medisinen var kanskje at han oppfordret alle leger til å spørre sine pasienter: «Hvilket arbeid har du?» Dette er utgangspunktet for arbeidsanamnesen (15). Hos arbeidere som siktet og målte opp korn, beskrev Ramazzini sykdom som vi i dag kan gjenkjenne som hypersensitivitetspneumonitt. Han antok at sykdommen var forårsaket av forråtnelse, biller eller sopp. En enda tidligere beskrivelse av lungesykdom hos korntreskere finner en hos svensken Olaus Magnus fra 1555 (16), og senere en presis beskrivelse av «farmer s lung» hos islendingen Jon Finsen fra 1874 (17). John Bostock anses som den første som ga en nøyaktig beskrivelse av sykdommen høysnue i 1819 da han beskrev egne symptomer og i 1827 publiserte han funnene hos en serie pasienter. Han kalte tilstanden «summer cattarrh» og tilskrev denne (feilaktig) til varme og høy luftfuktighet (18). I 1870 publiserte Charles Blackley sine studier av gresspollen. Blackley led selv av høysnue og astma. Han var den første som anvendte konjunktivale prøver og hudtester og viste også at antall A ALLERGI I PRAKXSIS 1/

3 Spesifikk inhalasjonsprovokasjon har vært anvendt i allergologien i mer enn 100 år og beskrevet første gang på 1870-tallet av Charles Blackley. Han viste hvordan antall pollenkorn som ble samlet opp på en klebrig glassplate i løpet av ett døgn har sammenheng med graden av høysnuesymptomer. ILLUSTRASJON: ARCHIVE.ORG (FRA 19) pollenkorn som ble samlet opp på en klebrig glassplate i løpet av 24 timer hadde en nær relasjon til intensiteten av rhinittsymptomene (19). Tilnærming til allergiske yrkessykdommer i luftveiene de siste hundre år Utvikling av allergibegrepet som immunologisk betinget overfølsomhet fra begynnelsen av nittenhundretallet, har også vist seg fruktbart for forståelse av arbeidsbetingede sykdommer i luftveiene. Det har ført til bedre diagnostikk og økte muligheter for forebygging. Den første moderne monografi om astma tilskrives gjerne Henry Hyde Salter ( ) som også var astmatiker (20). Han klassifiserte stimuli som kunne forverre symptomene ved astma, bl.a. anstrengelse, kald luft, hoste, nysing og kjemiske irritanter. Han mente at astmatikere har en spesiell irritabilitet for stimuli, men som kan tåles av andre. «The inflammation or congestion of the mucous surface appears to be the stimulus that, through the nerves of the air tubes, excites the muscular wall to contract». Blackley beskrev de første studier med inhalasjonsprovokasjon av pollen (19). På 1900-tallet var der sporadiske rapporter, men de konsentrerte seg om den såkalte straksreaksjonen ved eksponering for allergener i luftveiene. Senreaksjonen ble først beskrevet på 1950-tallet av Herxheimer (21). I 1977 påviste Cockcroft og medarbeidere at senreaksjonen var ledsaget av økt uspesifikk bronkial reaktivitet (ca. 7,5 timer etter provokasjon) (22). Senere viste Monchy et al. eosinofili i bronkoalveolær lavage (BAL) ca. 7 timer etter eksponering hos pasienter som hadde senreaksjon (23). Patologisk anatomi ved astma var lite kjent frem til 1922 da Huber and Koessler redegjorde for mikroskopiske funn hos i alt 21 døde astmapasienter: Opphopning av seigt slim, fortykkede vegger i luftveiene, hypertrofi av glatt muskulatur, ødem i submukosa og infiltrasjon av nøytrofile, lymfocytter og eosinofile celler (24). Nesten 40 år senere beskrev Dunnill funn hos 20 pasienter som døde i status asthmaticus hvor han også fant denudering av slimhinnen og fortykket basalmembran som karakteristisk ved astma (25). Histologiske funn i bronkiale biopsier ved astma ble først beskrevet av Laitinen et al. i 1985 (26). Denne studien ga støtet til en rekke andre undersøkelser hvor en fastslo at inflammasjon i luftveiene er den grunnleggende lesjon ved astma. Selv om spirometriske målinger har vært kjent fra 1800-tallet, var det Den norske legen Arent Greve de Besche ( ) var særlig kjent for sine studier av allergisk sensibilisering og anafylaktiske reaksjoner. FOTO: UKJENT/DET NORSKE MEDICINSKE SELSKAB først i 1947 at man kunne utføre dynamisk spirometri med måling av FEV 1 (27). Man fikk da et brukbart mål for luftveisobstruksjon med høy grad av reproduserbarhet. Like etter 2. verdenskrig fant en økt bronkospastisk reaksjon hos astmatikere ved inhalasjon av histamin og metakolin som først ble studert av Tiffeneau (28). Det ble etter hvert klart at uspesifikk bronkial hyperreaktivitet er et karakteristikum ved astma og viktig i moderne diagnostikk. Wright lanserte i 1959 et håndholdt apparat for måling av luftstrømshastighet (peak expiratory flow, PEF) (29). Dette har spesielt Sherwood Burge utviklet videre for diagnostikk av arbeidsrelatert astma ved registrering døgnet igjennom både i arbeid og fritid (30). Som nevnt har spesifikk inhalasjonsprovokasjon (specific inhalation challenge, SIC) vært anvendt i allergologien i mer enn 100 år. Den svenske allergologen Helge Colldahl tok i bruk metoden for proteinallergener på 50-tallet og den ble videreutviklet av Kjell Aas ( ) utviklet spesifikk inhalasjonsprovokasjon for proteinallergener etter den svenske allergologen Helge Colldahl som først tok metoden i bruk på 1950-tallet. FOTO: TORE FJELD 38 ALLERGI I PRAKXSIS 1/2017

4 Kjell Aas (31, 32). De senere år har SIC vært anvendt i vanlig allergologi i liten utstrekning (33). Metoden har vist seg spesielt nyttig ved diagnostikk av arbeidsrelatert astma (34, 35). Gelfand og Gandevia la på sekstitallet grunnlaget for å påvise spesifikk sensibilisering (allergi) mot lavmolekylære substanser ved SIC (36, 37). Under ledelse av Jack Pepys ble det i årene foretatt systematiske studier ved Brompton Hospital i London hvor en kunne dokumentere spesifikk reaksjon overfor en rekke forskjellige kjemiske stoffer og proteinallergener (38). Dette har lagt grunnlaget for dagens kunnskap hvor en kjenner mer enn 250 forskjellige eksponeringer deriblant mange lavmolekylære stoffer (39). For sistnevnte gruppe er det få muligheter for spesifikk diagnostikk bortsett fra SIC. I løpet av de senere år har det vært en rivende utvikling i forståelsen av immunologiske og biokjemiske mekanismer ved astma som det vil føre for langt å gå inn på her. Det er i økende grad blitt klart at astma er en heterogen sykdom med en rekke forskjellige endotyper (40). Brooks viste i 1985 at kraftige eksponeringer for luftveisirriterende stoffer (irritanter) kan føre til en akutt inflammatorisk reaksjon i luftveiene og astma (reactive airways dysfunction syndrome, RADS) som i mange tilfeller blir kronisk (41). Det er også god evidens for at middels kraftig irritantpåvirkning over tid kan føre til astma («kronisk irritantastma») (42). Den såkalte «hallastma» i aluminiumindustrien er trolig et eksempel på dette (43). En annen viktig differensialdiagnose til allergisk arbeidsrelatert astma er arbeidsforverret astma som er forverring av bestående evt. subklinisk astma på grunn av irritantpåvirkning i arbeidet (44). Dette er et hyppig problem, for eksempel hos unge astmatikere som begynner i arbeidslivet. Grunnlaget for dagens diagnostikk og forebyggende tiltak Dagens forståelse bygger som nevnt på utviklingen i en rekke medisinske fag. Spesielt innsikt i sykdommenes patofysiologi har lagt grunnlag for moderne farmakoterapi, men forståelsen av astma også som en allergisk sykdom har gitt gode muligheter for forebygging. Identifisering av allergier krever grundige kunnskaper om hvilke eksponeringer som foreligger og en kan ved å stille en årsaksdiagnose legge til rette for forebygging. Den industrielle utvikling har ført til en rekke nye eksponeringer spesielt knyttet til kjemiske stoffer og prosessesser. Tilnærmingen krever samarbeid mellom flere typer spesialister lungelege, øre-nese-halslege, allergolog, arbeidsmedisiner, yrkeshygieniker og kjemiker/immunolog. En viser her til lett tilgjengelige nyere fremstillinger (1, 45). Spesielt er tidsfaktoren viktig for å få et gunstig forløp. Tidlig diagnose etter symptomdebut muliggjør rask intervensjon som kan føre til restitusjon om eksponering opphører. Omvendt fører forsinkelse til at tilstanden kan gå over i en kronisk astma hos over halvparten dersom eksponering fortsetter et år eller mer etter symptomdebut (46). Rhinitt og astma forekommer ofte samtidig og anses av mange som to manifestasjoner av samme underliggende tilstand. I forskjellige studier av arbeidsbetinget astma finnes rhinitt hos mer enn 45 %. Yrkesbetinget rhinitt er også en risikofaktor for utvikling av astma med en relativ risiko på 4,8 i en finsk studie (47). Konklusjon Allergi har en vesentlig betydning for utvikling av astma og rhinitt i yrket. Tidlig klinisk og etiologisk diagnose av astma er viktig for å kunne bringe allergeneksponering til opphør. Økt innsikt over tid, spesielt de siste tiår gjør det mulig å effektivt forebygge nye tilfeller og hindre utvikling av kronisk astma hos de som blir sensibilisert. Ikke alle tilfeller av arbeidsrelatert astma har en allergisk mekanisme (FIG. 1, SIDE 40). Utfordringene er mange: Nyoppståtte symptomer på astma og rhinitt hos voksne bør vekke mistanke hos primærlege om at tilstanden kan skyldes sensibilisering på arbeidsplassen. Dette bør føre til spørsmål om symptomer på astma Jack Pepys ( ) ledet på tallet studier ved Brompton Hospital i London som dokumenterte spesifikk reaksjon overfor en rekke forskjellige kjemiske stoffer og allergener Studiene la grunnlaget for dagens kunnskap om eksponeringer på arbeidsplasser. FOTO: SHERWOOD BURGE / OCCUPATIONALASTHMA.COM eller rhinitt på arbeidet og spesielt om det er bedring i fritiden. PEFregistrering i arbeid og fritid må igangsettes mens pasienten ennå er i arbeid, gjerne av primærlegen. Dersom det fortsatt er mulighet for sammenheng mellom symptomer og eksponering i arbeidet, bør pasienten henvises til en enhet som har kompetanse både innen klinisk diagnostikk og kunnskaper om eksponering. Det må da avklares hvilken type sammenheng det er tale om (arbeidsforverret astma eller arbeidsbetinget astma (allergisk eller irritantastma). Ved mistanke om allergisk astma vil det oftest være nødvendig med mer inngående undersøkelse av eksponeringsforholdene og spesifikk allergologisk diagnostikk. Ved proteinallergener foreligger enkelte ekstrakter til prikktester og enkelte muligheter for påvisning av spesifikt IgE. I noen tilfeller av mistenkt yrkesallergi kan en komme til målet ved å lage egne allergenekstrakter. Ved småmolekylære sensibiliserende stoffer har man liten nytte av prikktest og spesifikt IgE. I enkelte tilfeller kan en god anamnese kombinert med en positiv PEF-registrering gi en sikker diagnose. Referansemetoden A ALLERGI I PRAKXSIS 1/

5 IgE-mediert astma Arbeidsbetinget astma (nyoppstått astma) ved arbeidsrelatert astma er fortsatt SIC. Ved å eksponere pasienten med relevant allergen vil en kunne utløse en tydelig astmatisk reaksjon som gir et fast grunnlag for videre håndtering av tilstanden. REFERANSER 1. Baur X, Sigsgaard T, Aasen TB et al. Guidelines for the management of work-related asthma. Eur Respir J 2012; 39: Aasen TB, Kongerud J. Arbeidsrelatert astma - diagnostikk og oppfølgning. Tidsskr Nor Laegeforen 2014; 134: Burge PS. Who bears the costs of occupational asthma? Thorax 2011; 66: Marketos SG, Ballas CN. Bronchial asthma in the medical literature of Greek antiquity. J Asthma 1982; 19: Karamanou M, Androutsos G. Aretaeus of Cappadocia and the first clinical description of asthma. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184: Keeney EL. The History of Asthma from Hippocrates to Meltzer. The Journal of allergy 1964; 35: Ellul-Micallef R. Asthma: A Look at the Past. BrJ Dis Chest 1976; 70: Laennec RTH. De l Auscultation Médiate ou Traité, du Diagnostic des Maladies des Poumons et du Coeur. Paris: Brosson & Chaudé, Becker EL. Elements of the history of our present concepts of anaphylaxis, hay fever and asthma. Clin Exp Allergy 1999; 29: McFadden ER, Jr. A century of asthma. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: Ring J, Behrendt H, de Weck A. History and classification of anaphylaxis. Chem Immunol allergy 2010; 95: de Besche A. Studies on the reactions of asthmatics and on passive transference of hypersusceptibility. Am J Med Sci 1923; 21: Rackemann FM. A clinical study of one hundred fifty cases of bronchial asthma. Arch Intern Med 1918; 22: Gell PGH, Coombs RRH. The classification of allergic reactions underlying disease. I: Gell PGH, Coombs RRH, red. Clinical Aspects of Immunology Blackwell Science, Ramazzini B. Om sygdom og arbejde. Kbh.: Arbejds og Miljømedicinsk Klinik, H:S Bispebjerg Hospital, 1700 (dansk utg. 2005). Arbeidsrelatert astma Astma forårsaket av spesifikk reaksjon (ukjent mekanisme) FIGUR 1. Inndeling av arbeidsrelatert astma (2). Arbeidsforverret astma Astma forårsaket av irritanter FOTO: JORUNN KIRKELEIT, HAUKELAND UNIVERSITETSSYKEHUS Spesifikk inhalasjonsprovokasjon har vist seg spesielt nyttig ved diagnostikk av arbeidsrelatert astma og er fortsatt gjeldende referansemetode. 16. Pepys J, Bernstein IL. Historical aspects of occupational asthma. I: Bernstein DI, Chan-Yeung M, Malo J-L, Bernstein IL, red. Asthma in the Workplace, Third Edition. 3rd ed. utg. Hoboken: Taylor and Francis, Schullian DM. Farmer s Lung Disease: A new historical perspective from Iceland. J Hist Med Ramachandran M, Aronson JK. John Bostock s first description of hayfever. J R Soc Med 2011; 104: Blackley CH. Hay fever: its causes, treatment and effective prevention. London ( caus00blacgoog) 20. Salter HH. The pathology of asthma (1859). I: Brewis RAL, red. Classic papers in asthma 1: The evolution of understanding. London: Science Press, 1990: Herxheimer H. The late bronchial reaction in induced asthma. International archives of allergy and applied immunology 1952; 3: Cockcroft DW, Ruffin RE, Dolovich J et al. Allergen-induced increase in non-allergic bronchial reactivity. Clin Allergy 1977; 7: De Monchy JG, Kauffman HF, Venge P et al. Bronchoalveolar eosinophilia during allergen-induced late asthmatic reactions. Am Rev Respir Dis 1985; 131: Huber HL, Koessler KK. The pathology of bronchial asthma. Arch Intern Med 1922; Dunnill MS. The pathology of asthma, with special reference to changes in the bronchial mucosa. J Clin Pathol 1960; 13: Laitinen LA, Heino M, Laitinen A et al. Damage of the airway epithelium and bronchial reactivity in patients with asthma. Am Rev Respir Dis 1985; 131: Tiffeneau R, Pinelli. Air circulant et air captif dans l exploration de la fonction ventilatrice pulmonaire. Paris medical 1947; 37: Tiffeneau R, Beauvallet M. Epreuve de bronchoconstriction et de bronchodilation par aerosols. Comptes rendus des seances de la Societe de biologie et de ses filiales 1945; 129: Wright BM, Mc KC. Maximum forced expiratory flow rate as a measure of ventilatory capacity: with a description of a new portable instrument for measuring it. Br Med J 1959; 2: Burge PS, O Brien IM, Harries MG. Peak flow rate records in the diagnosis of occupational asthma due to colophony. Thorax 1979; 34: Colldahl H. A study of provocation tests on patients with bronchial asthma. I. The reliability of provocation tests performed under different conditions. Acta Allergol 1952; 5: Aas K. The bronchial provocation test. Springfield Diamant Z, Gauvreau GM, Cockcroft DW et al. Inhaled allergen bronchoprovocation tests. J Allergy Clin Immunol 2013; 132: e Vandenplas O, Suojalehto H, Aasen TB et al. Specific inhalation challenge in the diagnosis of occupational asthma: consensus statement. Eur Respir J 2014; 43: Kirkeleit J, Svanes Ø, Bertelsen RJ et al. Diagnostikk av arbeidsrelatert astma og hypersensitivitetspneumonitt med spesifikk bronkial provokasjon i Norge. Allergi i Praksis 2016; 2016: Gelfand HH. Respiratory Allergy Due to Chemical Compounds Encountered in the Rubber, Lacquer, Shellac, and Beauty Culture Industries. J Allergy 1963; 34: Gandevia B. Respiratory Symptoms and Ventilatory Capacity in Men Exposed to Isocyanate Vapour. Australas Ann Med 1964; 13: Pepys J, Hutchcroft BJ. Bronchial provocation tests in etiologic diagnosis and analysis of asthma. Am Rev Respir Dis 1975; 112: Baur X, Bakehe P. Allergens causing occupational asthma: an evidence-based evaluation of the literature. Int Arch Occup Environ Health Anderson GP. Endotyping asthma: new insights into key pathogenic mechanisms in a complex, heterogeneous disease. Lancet 2008; 372: Brooks SM, Weiss MA, Bernstein IL. Reactive airways dysfunction syndrome (RADS). Persistent asthma syndrome after high level irritant exposures. Chest 1985; 88: Brooks SM, Bernstein IL. Irritant-induced airway disorders. ImmunolAllergy ClinNorth Am 2011; 31: , vi. 43. Kongerud J, Soyseth V. Respiratory disorders in aluminum smelter workers. J Occup Environ Med 2014; 56: S Henneberger PK, Redlich CA, Callahan DB et al. An Official American Thoracic Society Statement: Work-Exacerbated Asthma. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184: Aasen TB, Burge PS, Henneberger PK et al. Diagnostic approach in cases with suspected work-related asthma. J Occup Med Toxicol 2013; 8: Rachiotis G, Savani R, Brant A et al. Outcome of occupational asthma after cessation of exposure: a systematic review. Thorax 2007; 62: Karjalainen A, Martikainen R, Klaukka T et al. Risk of asthma among Finnish patients with occupational rhinitis. Chest 2003; 123: ALLERGI I PRAKXSIS 1/2017