europeisk patentskrift

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61L 24/00 ( ) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndihets publiserin av det meddelte patentet (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleverinsda (87) Den europeiske søknadens Publiserinsdato (30) Prioritet , DE, , DE, (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR (73) Innehaver Heraeus Kulzer GmbH, Grüner We 11, 6340 Hanau, Tyskland (72) Oppfinner Vot, Dr. Sebastian, Gamstädter We, 11, Erfurt, Tyskland Büchner, Dr. Hubert, Dilsbachstr. 13, 6434 Reinheim, Tyskland Kühn, Dr. Klaus-Dieter, Könistr. 46, 3041 Marbur-Einhausen, Tyskland Gopp, Dr. Udo, Töpferstr., Wehrheim, Tyskland Thomsen, Professor Dr. Marc, Dreikönistr. 18, Heidelber, Tyskland (74) Fullmekti Zacco Norway AS, Postboks 2003 Vika, 012 OSLO, Nore (4) Benevnelse Spacer-polymetylmetakrylat-beinsement (6) Anførte publikasjoner DE-A EP-A US-A TOLGA TUZUNER ET AL: "Elution characteristics and mechanical properties of calcium sulfateloaded bone cement containin teicoplanin", JOURNAL OF ORTHOPAEDIC SCIENCE ; OFFICIAL JOURNAL OF THE JAPANESE ORTHOPAEDIC ASSOCIATION, SPRINGER- VERLAG, TO, Bd. 12, Nr. 2, 30. März 2007 ( ), Seiten , XP , ISSN: , DOI: DOI:.07/S

2 1 Spacer-polymetylmetakrylat-beinsement Gjenstand for oppfinnelsen er en spacer-polymetylmetakrylat-beinsement som er enet for fremstillinen av temporære plassholdere for totrinns revisjon av leddendoproteser Leddendoproteser har for tiden en levetid på flere år, for eksempel jennomsnittli mer enn -1 år for sementerte hofteleddproteser. Det kan derimot forekomme uønskede løsniner av leddendoprotesene før den vanlie levetiden er nådd. Her skiller man mellom septisk o aseptisk løsnin. Ved den aseptiske løsninen kan det til nå ikke påvises mikrobielle kimer. Årsakene for aseptiske løsniner kan være manfoldie. Ofte kan aseptiske løsniner tilbakeføres til slitasje på leddendoprotesenes lideflater. Ved den septiske løsninen er løsninsprosessen forårsaket av mikrobielle kimer. Her skiller man mellom tidlie o sene infeksjoner, avheni av når de opptrer. Den septiske løsninen er en svært alvorli sykdom for pasienten, som i tille er forbundet med svært høye kostnader. Både ved den aseptiske o den septiske løsninen foretas det vanlivis en revisjon. Man skiller herved mellom ettrinns o totrinns revisjon. Ved den totrinns revisjonen settes det enerelt inn en plassholder, en såkalt spacer. Denne spaceren fyller ut plassen til den forut reviderte endoprotesen i noen uker til den foreliende infeksjonen er dempet. Denne plassholderfunksjonen er svært vikti for å effektivt forhindre en krympin av muskulaturen i denne tiden o for å oppnå en stabiliserin av reseksjonssituasjonen. Videre opprettholdes de aktuelle lemmenes fleksibilitet ved den artikulerende spaceren. På denne måten er det muli å mobilisere pasientene på et tidli tidspunkt Spacere fremstilles vanlivis av kiruren selv av konvensjonelle PMMAbeinsementer ved bruk av enede former. Ved dette blandes PMMAbeinsementpulveret før fremstillinen av spaceren med et eller flere antibiotika med hensyn til de mikrobielle kimene funnet ved punksjonene, o etter utført antibioram. Utvalet av antibiotika avstemmes spesielt til de foreliende mikrobielle kimene. Denne prosessen er svært fordelakti, spesielt når det

3 2 opptrer multippelresistente kimer eller ved blandinsinfeksjoner med forskjellie kimer. 1 Utviklinen av spacere år opprinneli tilbake til Hovelius o Josefsson (Hovelius L, Josefsson G (1979), An alternative method for exchane operation of infected arthroplasty. Acta Orthop Scand 0: 93-96). Flere tidlie arbeider stammer fra Youner (Youner AS, Duncan CP, Masri BA, McGraw RW (1997), The outcome of two-stae arthroplasty usin a custom-made interval spacer to treat the infected hip. J Arthroplasty 12: ), Jones (Jones WA. Wroblewski BM (1989) Salvae of failed total knee arthroplasty: the 'beefburer' procedure. J Bone Joint Sur Br. 71: ) o Cohen (Cohen JC, Hozack WJ, Cuckler JM, Booth RE Jr (1988), Two-stae reimplantation of septic total knee arthroplasty. Report of three cases usin an antibiotic-pmma spacer block. J Arthroplasty 3: ). Fra McPherson stammer ideen at det kun fremstilles spacere av beinsement o at en reimplantasjon av oriinale protesedeler uteblir (McPherson EJ, Lewonowski K, Dorr LD (199), Techniques in arthroplasty. Use of an articulated PMMA spacer in the infected total knee arthroplasty. J Arthroplasty : 87-89) Problematisk ved de til nå anvendte spacerne er at de viser en viss abrasjon på runn av de svært harde røntenopakerpartiklene som zirkoniumdioksid o bariumsulfat som er inneholdt i PMMA-beinsementen som lier til runn. Abrasjonsforekomster er spesielt ved artikulerende spacere å betrakte som svært kritisk på lideflatene. Det diskuteres for tiden om avslitinen som oppstår ved bruk av spacere, eventuelt kan forårsake en aseptisk løsnin av revisjonsendoprotesene ved totrinns revisjon Et ytterliere problem med spacerne som har vært brukt til nå, er at antibiotikapartiklene innesluttet i PMMA-beinsementen kun elimineres overfladisk under innvirknin av kroppsvæsker. For å oppnå en høy utansfrisettin tilsettes derfor vanlivis svært store mender med antiobiotika, som ikke er vanlie ved normale PMMA-beinsementer for vari fikserin av totalleddendoproteser. Det skal oppnås en frisettin av større mender antibiotika over et tidsrom fra flere daer til noen uker. DE viser at frisettinen av antibiotika fra PMMA-beinsementer kan forhøyes ved å tilsette koksalt eller andre løselie alkalihaloenider. Alternativt

4 3 til dette blir det i US foreslått å inkorporere aminosyrer som er løselie i vann, i PMMA-sementer for å forbedre virkestoffrisettinen. Den vesentlie ulempen ved disse to metodene er at det ved anvendelse av større mender alkalihaloenider eller aminosyrer som er løselie i vann, i PMMA-beinsementer ved innvirknin av sårsekret eller blod på den herdede beinsementen, ved eliminasjon av disse additiver lokalt kan oppstå hypertoniske løsniner som er ufysioloiske. 1 Sencan et al. undersøkte den bakterielle adherensen på PMMA-beinsement som inneholdt teikoplanin o kalsiumsulfat (I. Sencan, I. Sahn, T. Tuzuner, D. Özdemir, M. Yildirim, H. Leblebiciolu: In vitro bacterial adherence to teicoplanin and calcium sulfat-soaked bone cement. J Chemother. 17 (200) ). Han fant en frisettin av større mender teikoplanin i vannholdi medium i de første tre daene o deretter en frisettin av lavere mender teikoplanin inntil 33 daer. 20 Tuzuner et al. (Elution characteristics and mechanical properties of calcium sulfate-loaded bone cement containin teicoplanin. J Orthop. Sci. 12 (2007) ) beskriver oså en PMMA-beinsement omfattende kalsiumsulfat-dihydrat o teikoplanin, som anvendes i den kiruriske revisjonen av leddendoproteser (f.eks. hofteleddproteser). Ved å tilsette kalsiumsulfat-dihydrat forhøyes frisettinen av antibiotika fra PMMA-beinsementen Formålet som lier til runn for oppfinnelsen, er å utvikle en polymetylmetakrylat-beinsement for fremstillinen av temporære plassholdere, som på den ene siden ikke kan frisette større mender harde slitepartikler o på den andre siden viser en høy frisettin av antibiotikum/antibiotika ved innvirknin av vannholdie medier som sårsekret eller blod. Polymetylmetakrylat-beinsementen som skal utvikles, skal være utformet slik at antibiotika ved innvirknin av vannholdie kroppsvæsker oså kan elimineres i dypere områder av beinsementen. 3 Formålet er oppnådd iføle oppfinnelsen ved en polymetylmetakrylatbeinsement, karakterisert ved at det er inneholdt en hydrolytisk deraderbar røntenopaker med en hardhet iht. Mohs på 3 eller mindre o en løselihet i vann ved romtemperatur på mindre enn 4 per liter, hvorved den hydrolytisk

5 4 deraderbare røntenopakeren er valt fra ruppen bestående av kalsiumkarbonat, manesiumkarbonat o blandiner derav. Den hydrolytisk deraderbare røntenopakeren er foretrukket mikroporøs o inneholder eventuelt et farmasøytisk hjelpestoff. I tille til den hydrolytisk deraderbare røntenopakeren kan det være inneholdt zirkoniumdioksid, bariumsulfat eller tantal. Totalmenden røntenopaker er foretrukket fra 2 vekt-%. Den hydrolytisk deraderbare røntenopaker med en hardhet iføle Mohs skala på 3 eller mindre o en løselihet i vann ved romtemperatur på mindre enn 4 per liter forekommer foretrukket med 3 til 12 % Som hydrolytisk deraderbar røntenopaker er kalsiumkarbonat, manesiumkarbonat o blandiner derav. Kalsiumkarbonat (kalsitt) har en hardhet iføle Mohs på 3 o er dermed en svært myk røntenopaker. Spesielt fordelakti er at kalsiumkarbonat vanlivis ikke inneholder krystallvann som eventuelt ved den ved PMMA-beinsementer vanlie sterilisasjonen med etylenoksid kan innå en sidereaksjon under danninen av etylenlykol. Kalsiumkarbonat løser se i nærvær av vannholdie løsniner mettet med karbondioksid, slik som de forekommer i den menneskelie oranismen, f. eks. i blodet, ved innvirknin av hydroenkarbonat. 2 Kalsiumkarbonatet kan inneholde lave mender fysioloisk uskadelie strontiumsalter o manesiumsalter, som for eksempel strontiumsulfat, strontiumkarbonat o manesiumkarbonat. 30 Oppfinnelsen vedrører oså anvendelsen av den beskrevne polymetylmetakrylatbeinsementen som temporær plassholder. 3 Den beskrevne polymetylmetakrylat-beinsementen kan oså anvendes for vari fikserin av leddendoproteser. Beinsementen er prinsipielt enet for implantasjon av vanlie hofte-, kne- o skulderledd. Videre er det oså muli å fremstille plane implantater av beinsementen iføle oppfinnelsen, som kan anvendes ved rekonstruksjonen av beindefekter i hjerne- o

6 ansiktsskalleområdet. Dessuten er det enerelt muli å anvende beinsementen ved vertebroplastikk o kyfoplastikk. Oppfinnelsen forklares nærmere ved hjelp av de følende eksemplene, uten at oppfinnelsen berenses. Eksempler Først fremstilles ved malin 17 sementpulvere. Sammensetninen er oppitt i den følende tabellen. Eksemplene 1-9 tjener som referanse ved dette. Sammensetnin av sementpulveret Eksempel nr. Dibenzoylperoksid Polymetylmetakr ylat- ZrO 2 CeSO 4 x 2H 2 O Gentamicinsu lfat (AK600) kometylakrylat 1 0,4 33,7,9-1,66 (tilsvarer 1,0 entamicinba 2 0,4 33,7,9-3,33 entamicinba 3 0,4 33,7,9-6,66 (tilsvarer 4,0 entamicinba 4 0,4 33,7 4,0 1,9 1,66 (tilsvarer 1,0 entamicinba

7 6 Sammensetnin av sementpulveret Eksempel nr. Dibenzoylperoksid Polymetylmetakr ylat- ZrO 2 CeSO 4 x 2H 2 O Gentamicinsu lfat (AK600) kometylakrylat 0,4 33,7 4,0 1,9 3,33 entamicinba 6 0,4 33,7 4,0 1,9 6,66 (tilsvarer 4,0 entamicinba 7 0,4 33,7 2,0 3,9 1,66 (tilsvarer 1,0 entamicinba 8 0,4 33,7 2,0 3,9 3,33 entamicinba 9 0,4 33,7 2,0 3,9 6,66 (tilsvarer 4,0 entamicinba Dibenzoyl- Polymetylmetakr ZrO 2 Opak Gentamicinsul peroksid ylat- er fat (AK600) kometylakrylat

8 7 Sammensetnin av sementpulveret Eksempel nr. Dibenzoylperoksid Polymetylmetakr ylat- ZrO 2 CeSO 4 x 2H 2 O Gentamicinsu lfat (AK600) kometylakrylat 0,4 33,6 4,0 2,0 CaCO 3 3,33 entamicinb a 11 0,4 33,6 4,0 2,0 MCO 3 3,33 entamicinb a 12 0,4 33,6 4,0 1,0 CaSO 4 x 2H 2 O + 1,0 CaCO ,4 33,6 4,0 1,0 CaSO 4 x 2H 2 O + 1,0 MCO 3 3,33 entamicinb a 3,33 entamicinb a 14 0,4 33,6 2,0 4,0 CaCO 3 3,33 entamicinb a

9 8 Sammensetnin av sementpulveret Eksempel nr. Dibenzoylperoksid Polymetylmetakr ylat- ZrO 2 CeSO 4 x 2H 2 O Gentamicinsu lfat (AK600) kometylakrylat 1 0,4 33,7 2,0 4,0 MCO 3 3,33 entamicinb a 16 0,4 33,7 2,0 2,0 CaSO 4 x 2H 2 O + 2,0 CaCO ,4 33,7 2,0 2,0 CaSO 4 x 2H 2 O + 2,0 MCO 3 3,33 entamicinb a 3,33 entamicinb a 1 Deretter blandes henholdsvis 40 sementpulver med 20 ml metylmetakrylat som det er oppløst 1,0 Ma% dimetyl-p-toluidin i. Det danner se en dei som strykes i hulformer, o som herder der etter få minutter. De sylinderformede prøveleemene som oppstår, har en høyde på 1 cm o en diameter på 2, cm. Det fremstilles henholdsvis prøveleemer per sementvariant. Prøveleemene lares separat i henholdsvis 20 ml destillert vann ved 37 C. Frisettinsmediumet tas ut fullstendi hver da, o entamicinmenden frisatt deri bestemmes. Prøveleemene lares deretter ijen i henholdsvis 20 ml ferskt destillert vann ved 37 C. Bestemmelsen av entamicininnholdet i eluatet jøres med en TDX-analyser fra firmaet Abott. Den henholdsvis frisatte menden entamicinbase oppis per prøveleeme i den etterfølende tabellen, avheni av prøveleemenes larinstid i frisettinsmediumet.

10 9 Prøvenr. Gentamicinfrisettin per formleeme [μ/formleeme] 1 d 3 d d I tille fremstilles det plater med sementene fra eksemplene 1-17, o det skjæres striper ut av disse. 4-punktsbøyemotstanden o e-modulen bestemmes deretter ved disse stripene. Resultatene vises i den etterfølende tabellen. Vanlie PMMA-beinsementer brukt til fikserin av leddendoproteser bør minst ha en bøyestyrke i 4-punktsbøyetesten på 0 MPA o en e-modul 1800 MPA. Resultatene viser at minstekravene til bøyestyrken o e-modulen er oppfylt av alle sementer unntatt sementen med prøvenr. 9. Sementen fra eksempel 9, der bøyestyrken underskrides med ca. MPa, utjør et unntak. Oså dette resultatet er absolutt akseptabelt for en spacer-pmma-beinsement, siden spacer-pmma-

11 beinsementen kun er temporært implantert o ikke trener å oppvise en vari fasthet. Prøvenr. 4-punktsbøyin Bøyestyrke [MPa] E-modul [MPa] 1 60, , , , , , , , , , , , , , , , , Det har videre blitt fremstilt tre sementer uten antibiotikum, o deres bøyestyrke o bøyemodul har blitt bestemt. Eksempelet 20 tjener som referanse ved dette.

12 11 Eksempelnr. Dibenzoylperoksid Polymetylmetakrylatkometylakrylat Opaker 18 0,4 33,6 6,0 CaCO ,4 33,6 6,0 MCO ,4 33,6 6,0 CaSO 4 x 2H 2 O Prøvenr. 4-punkts bøyin Bøyestyrke [MPa] E-modul [MPa] 18 8, , , Det har deretter oså blitt fremstilt spacer-pmma-beinsementer med bariumsulfat o med tantal som ytterliere røntenopaker. Her har det blitt anvendt pulverisert bariumsulfat o tantalstøv. Sementene fra eksempel 21 o 24 kunne blandes uten problemer o viste en sammenlinbar virkestoffrisettin som prøveleemene fra eksempel 7. Eksemplene 21 o 22 tjener som referanse ved dette. Eksempelnr. Sammensetnin av sementpulveret Dibenzoylperoksid Polymetylmetakrylatkometylakrylat Opaker Deraderbar opaker Gentamicinsulfat (AK600) 21 0,4 33,7 2,0 bariumsulfat 3,9 CaSO 4 x 2H 2 O 1,66 (tilsvarer 1,0 entamicinba 22 0,4 33,7 2,0 tantalpulver 3,9 CaSO 4 x 2H 2 O 1,66 (tilsvarer 1,0 entamicinba 23 0,4 33,7 2,0 bariumsulfat 3,9 Ca- CO 3 1,66 (tilsvarer 1,0 entamicinba

13 12 Eksempelnr. Sammensetnin av sementpulveret Dibenzoylperoksid Polymetylmetakrylatkometylakrylat Opaker Deraderbar opaker Gentamicinsulfat (AK600) 24 0,4 33,7 2,0 tantalpulver 3,9 MCO 3 1,66 (tilsvarer 1,0 entamicinba

14 13 P a t e n t k r a v 1. Polymetylmetakrylat-beinsement, k a r a k t e r i s e r t v e d at det er inneholdt en hydrolytisk deraderbar røntenopaker med en hardhet iføle Mohs på 3 eller mindre o en løselihet i vann ved romtemperatur på mindre enn 4 per liter, hvor den hydrolytisk deraderbare røntenopakeren er valt fra ruppen bestående av kalsiumkarbonat, manesiumkarbonat o blandiner derav. 2. Polymetylmetakrylat-beinsement iføle krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at den hydrolytisk deraderbare røntenopakeren er mikroporøs o eventuelt inneholder et farmasøytisk hjelpestoff Polymetylmetakrylat-beinsement iføle krav 1 eller 2, k a r a k t e r i s e r t v e d at det, i tille til den hydrolytisk deraderbare røntenopakeren, er inneholdt zirkoniumdioksid, bariumsulfat eller tantal Polymetylmetakrylat-beinsement iføle minst et av de foreående kravene, k a r a k t e r i s e r t v e d at røntenopaker totalt forekommer med - 20 vekt-%.. Fremansmåte for fremstillin av en temporær plassholder, k a r a k t e r i s e r t v e d at det anvendes en polymetylmetakrylatbeinsement iføle et av de foreående kravene. 2