(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C07D 213/72 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato () Prioritet , JP, , JP, , JP, , JP, (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR Utpekte samarbeidende stater AL BA MK RS (73) Innehaver ISHIHARA SANGYO KAISHA, LTD., 3-1, Edobori 1-chome Nishi-ku, OsakashiOsaka , JP-Japan (72) Oppfinner MURAI, Shigeo, c/o Ishihara Sangyo Kaisha Ltd.Chuo Kenkyusho3-1 Nishishibukawa 2-chome, Kusatsu-shiShiga 2-002, JP-Japan YOSHIZAWA, Hiroshi, c/o Ishihara Sangyo Kaisha Ltd.Yokkaichi Kojo1 Ishiharacho, Yokkaichi-shiMie -0842, JP-Japan OHSHIMA, Takeshi, c/o Ishihara Sangyo Kaisha Ltd.Chuo Kenkyusho3-1 Nishishibukawa 2-chome, Kusatsu-shiShiga 2-002, JP-Japan MURAKAMI, Katsuyoshi, c/o Ishihara Sangyo Kaisha Ltd.Yokkaichi Kojo1 Ishiharacho, Yokkaichi-shiMie -0842, JP-Japan ANDO, Takayoshi, c/o Ishihara Sangyo Kaisha Ltd.Yokkaichi Kojo1 Ishihara-cho, Yokkaichi-shiMie -0842, JP-Japan NAKAMURA, Tadashi, c/o Ishihara Sangyo Kaisha Ltd.Yokkaichi Kojo1 Ishiharacho, Yokkaichi-shiMie -0842, JP-Japan ADACHI, Norio, c/o Ishihara Sangyo Kaisha Ltd.Chuo Kenkyusho3-1 Nishishibukawa 2-chome, Kusatsu-shiShiga 2-002, JP-Japan ISOGAI, Akihiko, c/o Ishihara Sangyo Kaisha Ltd.Chuo Kenkyusho3-1 Nishishibukawa 2-chome, Kusatsu-shiShiga 2-002, JP-Japan (74) Fullmektig Zacco Norway AS, Postboks 03 Vika, 012 OSLO, Norge (4) Benevnelse Fremgangsmåte for fremstilling av toluidinforbindelse (6) Anførte publikasjoner WO-A-07/ JP-A JP-A US-A

2 FREMGANGSMÅTE FOR FREMSTILLING AV TOLUIDINFORBINDELSE 1 OPPFINNELSENS BAKGRUNN TEKNISK OMRÅDE Den foreliggende oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av 3- klor-n-(3-klor--trifluormetyl-2-pyridyl)-α,α,α-trifluor-2,6-dinitro-p-toluidin som en aktiv ingrediens i skadedyrmiddel (trivialnavn: fluazinam). BAKGRUNNSTEKNIKK 1 2 USP 4,331,670 (patentdokument 1) beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av 3-klor-N-(3-klor--trifluormetyl-2-pyridyl)-α,α,α-trifluor-2,6-dinitro-p-toluidin som omfatter å la 2-amino-3-klor--trifluormetylpyridin reagere med 2,4-diklor- 3,-dinitrobenzotrifluorid i nærvær av en base og et løsemiddel, og beskriver alkalimetallhydroksider, karbonater og hydrider eller jordalkalimetallhydroksider og karbonater som eksempel på basen og aprotisk polart løsemiddel så som dimetylformamid, dimetylsulfoksid, tetrahydrofuran (THF), sulfolan og dioksan som eksempel på løsemiddelet. WO 07/ (patentdokument 2) beskriver anvendelsen av metylisobutylketon (MIBK) som løsemiddel i den ovennevnte fremgangsmåten beskrevet i USP 4,331,670 (patentdokument 1). Patentdokument 2 beskriver at et høyere utbytte nås når tilstedeværelsen av vann, som nesten ikke er blandbart med MIBK, i reaksjonen minimeres for å redusere hydrolysebiproduktet, og at tilstedeværelsen av en høy konsentrasjon av vann som resulterer av reaksjonen eller er tilskrevet reagensene, øker hydrolysebiproduktet, og derved reduserer utbyttet. Patentdokument 2 beskriver også at forholdet mellom løsemiddelet og reaktanten bør være større enn omtrent % vekt/volum, og at løsemiddelet foretrukket er ren MIBK (for eksempel, med en renhet på omtrent 98 %) eller resirkulert MIBK med et vanninnhold på mindre enn 2 %, og at, i fremstillingen av fluazinam som det ønskede produktet beskrevet i eksempel 2, reaksjonen ble gjennomført ved å tilsette fast KOH (3, mol eq.) i en blanding av 2-amino-3-klor--

3 2 trifluormetylpyridin, 2,4-diklor-3,-dinitrobenzotrifluorid og en MIBK-azeotrop inneholdende 1,6 % vann. Patentdokument 1: USP 4,331,670 Patentdokument 2: WO 07/ BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN Fordi fluazinam er utmerket som en aktiv ingrediens i skadedyrmiddel, og svært nyttig, er det ønskelig å fremstille fluazinam effektivt i en egnet form med enkle operasjoner til lav kostnad på en miljøvennlig måte. Spesielt er det en etterspørsel etter fremgangsmåter som er foretrukne med tanke på industriell produksjon, reaksjonsprosedyrenes enkelhet, og sikkerhet. 1 Gjennom sin utstrakte forskning på reaksjonsbetingelsene og reaksjonsprosedyrene for mer effektiv og industrielt fordelaktig fremstilling av 3- klor-n-(3-klor--trifluormetyl-2-pyridyl)-α,α,α-trifluor-2,6-dinitro-p-toluidin, har de foreliggende oppfinnerne funnet at anvendelse med vilje av en vesentlig mengde vann medfører ulike fordeler og tillater et høyt utbytte av det ønskede produktet, og at anvendelse av et bestemt løsemiddel eller anvendelse av et bestemt løsemiddel i nærvær av en vesentlig mengde vann fører til et utmerket reaksjonsutbytte og er gunstig for etterbehandlingsoperasjoner så som isolering, rensing og gjenvinning av produktet, og oppnådde den foreliggende oppfinnelsen på grunnlag av disse funnene. 2 3 Det vil si at den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer følgende. [1] En fremgangsmåte for fremstilling av 3-klor-N-(3-klor--trifluormetyl-2- pyridyl)-α,α,α-trifluor-2,6-dinitro-p-toluidin, som omfatter (1) et trinn med å la 2-amino-3-klor--trifluormetylpyridin reagere med 2,4-diklor-3,- dinitrobenzotrifluorid i nærvær av en alkalisk bestanddel valgt fra gruppen bestående av hydroksider og karbonater av alkalimetaller og hydroksider og karbonater av jordalkalimetaller som en basisk substans, et løsemiddel valgt fra gruppen bestående av ketoner, nitriler, etere og estere og en tilstrekkelig mengde vann til å i det vesentlige oppløse den alkaliske bestanddelen, (2) et trinn med nøytralisering eller forsuring av reaksjonsblandingen med en syre, og (3) et trinn hvori blandingen inneholdende 3-klor-N-(3-klor--trifluormetyl-2-

4 3 pyridyl)-α,α,α-trifluor-2,6-dinitro-p-toluidin som reaksjonsproduktet, og reaksjonsløsemiddelet blandes med vann, og reaksjonsløsemiddelet deretter fjernes ved destillering for å utfelle krystaller av produktet, hvori vann, i trinn (1), er tilstedeværende i en mengde av 40 % av summen av vann og løsemiddelet. [2] Fremgangsmåten ifølge [1], hvori den basiske substansen er natriumhydroksid eller kaliumhydroksid, og løsemiddelet er et keton, en nitril, en eter eller en ester. [3] Fremgangsmåten ifølge [1] eller [2], hvori løsemiddelet er dioksan. [4] Fremgangsmåten ifølge [1] eller [2], hvori løsemiddelet er etylacetat. [] Fremgangsmåten ifølge [1] eller [2], hvori løsemiddelet er butylacetat. [6] Fremgangsmåten ifølge [1] eller [2], hvori løsemiddelet er metylisobutylketon (MIBK). [7] Fremgangsmåten ifølge [1] eller [2], hvori løsemiddelet er tetrahydrofuran. 1 [8] Fremgangsmåten ifølge et hvilket som helst av [1] til [7], hvori syren er hydrokloridsyre. [9] Fremgangsmåten ifølge et hvilket som helst av [1] to [7], hvori syren er svovelsyre. 2 []Fremgangsmåten ifølge et hvilket som helst av [1] til [9], hvori, i trinn (1), en vandig 3 0 % natriumhydroksidløsning eller en tilsvarende mengde av en vandig natriumhydroksidløsning, fast natriumhydroksid og vann er tilstedeværende i en mengde på minst 2 mol, foretrukket 6 til mol, i forbindelse med 1 mol 2-amino-3-klor--trifluormetylpyridin. [11] Fremgangsmåten ifølge et hvilket som helst av [1] til [], hvori løsemiddelet anvendes i en mengde fra 0 til 00 g, foretrukket 0 til 700 g, i forbindelse med 0 g 2-amino-3-klor--trifluormetylpyridin. [12] Fremgangsmåten ifølge et hvilket som helst av [1] til [9], hvori, i trinn (2), reaksjonsblandingen separeres, og den organiske fasen nøytraliseres eller forsures med syren. [13] Fremgangsmåten ifølge et hvilket som helst av [1] til [9] og [12], hvori ph- verdien justeres til 2 til 6 med syren. [14] Fremgangsmåten ifølge et hvilket som helst av [1] til [9], hvori, i trinn (3), krystallene utfelles i nærvær av α-krystaller av reaksjonsproduktet som en spire.

5 4 [1] En fremgangsmåte for fremstilling av 3-klor-N-(3-klor--trifluormetyl-2- pyridyl)-α,α,α-trifluor-2,6-dinitro-p-toluidin, som omfatter å la 2-amino-3-klor-- trifluormetylpyridin reagere med 2,4-diklor-3,-dinitrobenzotrifluorid i nærvær av en alkalisk bestanddel valgt fra gruppen bestående av natriumhydroksid og kaliumhydroksid, et løsemiddel valgt fra gruppen bestående av ketoner, nitriler, etere og estere og en tilstrekkelig mengde vann til å i det vesentlige oppløse den alkaliske bestanddelen, hvori vann er tilstedeværende i en mengde av 40 % av summen av vann og løsemiddelet. Det beskrives også: [16]En fremgangsmåte for rensing av 3-klor-N-(3-klor--trifluormetyl-2- pyridyl)-α,α,α-trifluor-2,6-dinitro-p-toluidin som et produkt, som omfatter vasking av utfelte krystaller med vannholdig isopropanol for å oppnå produktet i en renere form med færre kontaminanter. 1 [17]Fremgangsmåten ifølge [16], hvori de utfelte krystallene vaskes med vann før de vaskes med vannholdig isopropanol. [18]En fremgangsmåte for tørking av et produkt, som omfatter tørking av 3- klor-n-(3-klor--trifluormetyl-2-pyridyl)-α,α,α-trifluor-2,6-dinitro-p-toluidin som et produkt under et redusert trykk. [19]Fremgangsmåten for tørking av et produkt ifølge [18], hvori tørkingen gjennomføres under et redusert trykk på maksimalt 0 mmhg. []Fremgangsmåten for tørking av et produkt ifølge [18], hvori tørkingen gjennomføres under et redusert trykk på maksimalt 0 mmhg. 2 [21]Fremgangsmåten for tørking av et produkt ifølge et hvilket som helst av [18] til [], hvori tørkingen gjennomføres ved en temperatur på 11 C eller lavere. [22]Fremgangsmåten for tørking av et produkt ifølge et hvilket som helst av [18] til [], hvori tørkingen gjennomføres ved en temperatur på 70 C eller lavere. Ifølge den foreliggende oppfinnelsen er det i fremstilling av 3-klor-N-(3-klor-- trifluormetyl-2-pyridyl)-α,α,α-trifluor-2,6-dinitro-p-toluidin ved å la 2-amino-3- klor--trifluormetylpyridin reagere med 2,4-diklor-3,-dinitrobenzotrifluorid, mulig, ikke bare å oppnå det ønskede produktet med utmerkede utbytter ved

6 hjelp av industrielt fordelaktige reaksjonssystemer gjennom enkle prosedyrer, men også å isolere og rense det ønskede produktet effektivt og industrielt fordelaktig. Fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelsen gir et høyt utbytte av det ønskede produktet og er derfor fordelaktig fremfor konvensjonelle fremgangsmåter i industriell utnyttelse. Videre er det en ekstremt utmerket industriell fremgangsmåte med tanke på kostnad, operasjoner og sikkerhet. 1 Andre formål, trekk, fordeler og aspekter av den foreliggende oppfinnelsen vil være klare for fagmannen fra beskrivelsen som følger. Det skal imidlertid forstås at beskrivelsen som følger og spesifikke eksempel i den foreliggende patentbeskrivelsen, illustrerer foretrukne utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelsen kun for forklaringens skyld. Fra den følgende beskrivelsens lære og resten av den tilstedeværende patentbeskrivelsen vil fagmannen uten videre forstå ulike mulige endringer og/eller revideringer (modifikasjoner) innenfor intensjonen i den foreliggende oppfinnelsen og omfanget av den foreliggende oppfinnelsen beskrevet i den tilstedeværende patentbeskrivelsen. Alle patentdokumentene og referansedokumentene det henvises til i den foreliggende patentbeskrivelsen, er henvist til for forklaringens skyld. BESTE FORM FOR UTFØRELSE AV OPPFINNELSEN 2 3 Det er nødvendig å gjennomføre det ovennevnte trinnet (1) ved en tilstrekkelig alkalisk konsentrasjon, foretrukket ved høyest mulig alkalisk konsentrasjon eller under høyt alkaliske betingelser. Tilstedeværelsen av krystaller av alkalien kompliserer imidlertid prosedyren uheldig fordi filtrering av reaksjonsblandingen, eller en stor mengde vann for oppløsning av disse, vil være nødvendig. Som basisk substans kan alkaliske bestanddeler så som hydroksider og karbonater av alkalimetaller, hydroksider og karbonater av jordalkalimetaller, nevnes, og spesifikt kan natriumhydroksid, kaliumhydroksid, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat, kalsiumhydroksid, magnesiumhydroksid, kalsiumkarbonat og magnesiumkarbonat nevnes. Natriumhydroksid, kaliumhydroksid, kalsiumhydroksid og magnesiumhydroksid nevnes foretrukket. En alkali valgt fra gruppen bestående av natriumhydroksid og kaliumhydroksid er foretrukket for industriell anvendelse. Natriumhydroksid er særlig foretrukket fordi det er industrielt tilgjengelig til lave priser. En alkali er foretrukket tilstedeværende i

7 6 systemet i form av en vandig løsning. En fast alkali så som natriumhydroksid kan tilsettes i reaksjonssystemet for justering av den alkaliske konsentrasjonen. For enkelhets skyld, vil den foreliggende oppfinnelsen bli beskrevet med henvisning til natriumhydroksid som et typisk eksempel på den basiske substansen, selv om andre basiske substanser kan anvendes i stedet for natriumhydroksid. 1 2 I trinn (1) kan minst 2 mol, foretrukket fra 6 til mol, av en alkalisk bestanddel, for eksempel, minst 2 mol, foretrukket fra 6 til mol, av en 0 % vandig natriumhydroksidløsning, eller tilsvarende mengder av en alkali så som natriumhydroksid og vann, være tilstedeværende i reaksjonssystemet i forbindelse med 1 mol 2-amino-3-klor--trifluormetylpyridin. Konsentrasjonen av den vandige alkaliske løsningen så som den ovennevnte vandige natriumhydroksidløsning i reaksjonsløsningen er foretrukket fra 3 til 0 %, særlig foretrukket fra 37 til 48 %. Den vandige løsningen eller de tilsvarende mengdene av en alkali så som natriumhydroksid og vann, kan inkorporeres i reaksjonssystemet ved å anvende en vandig alkalisk løsning så som en vandig natriumhydroksidløsning som på forhånd er fremstilt med en forhåndsbestemt konsentrasjon, naturligvis. Når et materiale inneholdende vann så som utørket våt 2-amino-3-klor--trifluormetylpyridin eller et resirkulert løsemiddel anvendes for reaksjonen, kan en fast alkali så som natriumhydroksid og vann anvendes ved å iberegne vannet i materialet slik at den ovennevnte vandige løsningen oppnås i reaktoren, og den foreliggende oppfinnelsen dekker et slikt tilfelle. Konsentrasjonen av en vandig alkalisk løsning så som en vandig natriumhydroksidløsning i reaksjonssystemet kan for eksempel økes så lenge en alkali så som natriumhydroksid ikke forblir i krystallinsk eller fast form i reaksjonssystemet på tidspunktet for isolering av det ønskede produktet. 3 I trinn (1) gjennomføres reaksjonen i et reaksjonssystem inneholdende en vesentlig mengde vann. Den vesentlige mengde vann inneholdt i reaksjonssystemet betyr en mengde som er tilstrekkelig til å ikke la alkalien så som natriumhydroksid forbli i krystallinsk eller fast form slik at alkalien ikke må separeres ved faststoff-væskeseparasjon så som filtrering, eller oppløses ved tilsetning av vann når det ønskede produktet er isolert etter reaksjonen. Fra til 40 % vann er tilstedeværende av summen av vann og løsemiddelet.

8 7 1 2 I trinn (1) kan fra 0,8 til 1,2 mol 2,4-diklor-3,-dinitrobenzotrifluorid anvendes i forbindelse med 1 mol 2-amino-3-klor--trifluormetylpyridin. Foretrukket kan fra 1 til 1,0 mol 2,4-diklor-3,-dinitrobenzotrifluorid anvendes i forbindelse med 1 mol 2-amino-3-klor--trifluormetylpyridin. Reaksjonen (1) er en kondensasjonsreaksjon mellom 2-amino-3-klor--trifluormetylpyridin og 2,4- diklor-3,-dinitrobenzotrifluorid, og de to utgangsmaterialene anvendes foretrukket i et forhold innenfor det ovennevnte området ved å iberegne et svakt tap av sistnevnte, selv om de, i teorien, anvendes i ekvimolare mengder. Forholdet mellom disse kan dog falle utenfor det ovennevnte området. I trinn (1) kan fra 0 til 00 g, foretrukket fra 0 til 700 g, av et løsemiddel anvendes i forbindelse med 0 g 2-amino-3-klor--trifluormetylpyridin. Løsemiddelet som anvendes i fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelsen i tillegg til den vesentlige mengden vann, er valgt fra gruppen bestående av ketoner, nitriler, etere og estere. Som løsemiddel kan et keton så som aceton, metylisobutylketon (MIBK), metyletylketon, en nitril så som acetonitril, en eter så som dimetyleter, dietyleter, diisopropyleter, metyl-tertbutyleter, 1,2-dimetoksyetan, 1,2-dietoksyetan, dioksan, syklopentylmetyleter, tetrahydropyran eller tetrahydrofuran, en ester så som en metyl-, etyl-, n- propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, tert-butylester av eddiksyre eller lignende, nevnes. Som løsemiddel er metylisobutylketon (MIBK), metyletylketon, acetonitril, metyl-tert-butyleter, 1,2-dimetoksyetan (DME), 1,2-dietoksyetan (DEE), dioksan, syklopentylmetyleter, tetrahydropyran (THP), tetrahydrofuran (THF), metylacetat, etylacetat, n-propylacetat, isopropylacetat, n-butylacetat, isobutylacetat, tert-butylacetat og lignende, foretrukket. Anvendelsen av et slikt løsemiddel er ikke bare egnet for å oppnå et høyere utbytte i reaksjonen (1), men forenkler også i høy grad operasjonene frem til gjenvinning av det ønskede produktet i fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelsen. Et slikt løsemiddel er blandbart med vann, eller danner en azeotrop med lavt kokepunkt med vann. 3 Reaksjonsprosedyren i trinn (1) så som rekkefølgen i hvilken utgangsmaterialene og løsemiddelet tilføres i reaktoren, bestemmes i betraktning av at reaksjonen er eksoterm og at 2,4-diklor-3,-dinitrobenzotrifluorid er mottakelig for hydrolyse. Den beste prosedyren omfatter først tilførsel av 2-amino-3-klor-- trifluormetylpyridin og en gitt mengde av et løsemiddel i reaktoren, blanding av disse, deretter tilførsel av en vandig alkalisk løsning så som en vandig

9 8 natriumhydroksidløsning og/eller en alkali så som fast natriumhydroksid, ytterligere tilsetning av vann for justering av den resulterende løsningens basiskhet ved behov, blanding av den resulterende løsningen, avkjøling av den resulterende blandingen til C i en stund og tilførsel av 2,4-diklor-3,- dinitrobenzotrifluorid oppløst i løsemiddelet. Prosedyren kan endres slik det passer i betraktning av prisene på utgangsmaterialene som skal anvendes i reaksjonen og reaksjonsbetingelsene. 1 Reaksjonstemperaturen for reaksjonen er fra til 40 C, foretrukket fra 1 til 3 C. Reaksjonstiden er omtrent fra 0, til timer, foretrukket omtrent fra 1,0 til 3, timer. Reaksjonen kan gjennomføres under en atmosfære av en inert gass så som nitrogen eller argon. Fremgangen og fullføringen av reaksjonen kan overvåkes ved instrumentell analyse så som HPLC. Etter fullføring av reaksjonen nøytraliseres eller forsures reaksjonsblandingen med en syre for å inaktivere overskuddsbase i reaksjonsblandingen og frigjøre det frie reaksjonsproduktet fra sitt salt med en så som natrium. 2 I trinn (2) anvendes en syre for å nøytralisere eller forsure reaksjonsblandingen oppnådd etter fullføring av reaksjonen (1). Syren er foretrukket hydrokloridsyre eller svovelsyre i betraktning av deres industrielle tilgjengelighet, selv om en hvilken som helst syre med en hvilken som helst konsentrasjon kan anvendes, så lenge den kan nøytralisere eller forsure reaksjonsblandingen etter fullføring av reaksjonen (1). Syren anvendes i en slik mengde at den kan nøytralisere eller forsure reaksjonsblandingen. Når syren anvendes i en høy konsentrasjon kan vann tilsettes i reaktoren på forhånd. I trinn (2) kan for eksempel reaksjonsblandingen oppnådde etter trinn (1) justeres til ph 2 7, foretrukket ph 6. 3 Videre, i trinn (2) kan reaksjonsblandingen oppnådd etter trinn (1) nøytraliseres eller forsures direkte, eller den organiske fasen som er separert fra reaksjonsblandingen, kan nøytraliseres eller forsures. I fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelsen er det ikke noe tap av produktet på tidspunktet for separasjon av reaksjonsblandingen etter reaksjonen, fordi reaksjonsproduktet dannes i form av et alkalisk salt så som et natriumsalt, og migrerer inn i den organiske fasen. Tilsetning av vann i reaktoren før separasjonen fjerner overskuddet av natriumhydroksid eller saltet som kommer av reaksjonen, så som natriumklorid, og er holder gunstig reaksjonssystemets

10 9 volum nede på tidspunktet for den etterfølgende nøytraliseringen eller forsuringen av den organiske fasen. I trinn (3) krystalliserer 3-klor-N-(3-klor--trifluormetyl-2-pyridyl)-α,α,α-trifluor- 2,6-dinitro-p-toluidin som reaksjonsprodukt i vann etter fjerning av reaksjonsløsemiddelet ved destillering fra den organiske fasen som er nøytralisert eller forsuret i trinn (2), dvs. etter tilsetning av vann i blandingen (inneholdende 3-klor-N-(3-klor--trifluormetyl-2-pyridyl)-α,α,α-trifluor-2,6- dinitro-p-toluidin som reaksjonsprodukt og løsemiddel) etterfulgt av fjerning av løsemiddelet ved destillering. 1 Med hensyn til vann tilsatt i trinn (3), påvirker ikke vannmengden prosedyren i trinn (3) i egentlig forstand. Anvendelsen av en overdrevent liten eller stor mengde vann gjør imidlertid gjennvinning av de utfelte krystallene ved filtrering ineffektiv. Etter tilsetning av en gitt mengde vann i den organiske fasen forblir produktet oppløst i løsemiddelet, og ettersom løsemiddelet fjernes ved destillering, krystalliserer produktet i vann. Løsemiddelet i trinn (3) er det samme løsemiddelet som anvendes i trinn (1). Løsemiddelet kan fjernes ved destillering ved en temperatur på til 6 C, eventuelt under redusert trykk. Løsemiddelet som fjernes gjenvinnes typisk som vannazeotropen, og kan resirkuleres i fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelsen. 2 Krystaller av det ønskede produktet oppnådd i den foreliggende oppfinnelsen, så som krystaller av 3-klor-N-(3-klor--trifluormetyl-2-pyridyl)-α,α,α-trifluor-2,6- dinitro-p-toluidin (trivialnavn: fluazinam) er en kjent forbindelse beskrevet i 13. utgave av The Pesticide Manual og lignende, og er lysegule krystaller som har et smeltepunkt på C, kalt α-krystaller. En annen form for krystaller som har et lavere smeltepunkt, kalles β-krystaller. Stabil fremstilling av α-krystaller er etterspurt med tanke på produksjonskontroll. 3 I trinn (3) kan krystallisering gjennomføres i nærvær av α-krystaller av produktet som en spire. Når en slik operasjon gjennomføres utfeller krystaller i form av α-krystaller. I dette tilfellet kan løsemiddelet destilleres av i to trinn ved å fjerne omtrent fra 0 til 9 % av løsemiddelet, tilføre en spire og deretter

11 fjerne resten av løsemiddelet. Denne operasjonen sikrer utfelling og gjenvinning av α-krystaller. Krystallene som utfelles i vann i trinn (3), kan lett gjenvinnes ved ordinær filtrering. 1 2 Krystallene av 3-klor-N-(3-klor--trifluormetyl-2-pyridyl)-α,α,α-trifluor-2,6- dinitro-p-toluidin som utfeller i trinn (3) kan renses ved vasking med vannholdig isopropanol. I rensefremgangsmåten ved vasking kan utgangsmaterialet på forhånd vaskes med vann før det vaskes med vannholdig isopropanol. Vanninnholdet av den vannholdige isopropanolen som anvendes til vaskingen, kan velges passende slik at den ikke i det vesentlige oppløser de ønskede krystallene av 3-klor-N-(3-klor--trifluormetyl-2-pyridyl)-α,α,α-trifluor-2,6- dinitro-p-toluidin. Isopropanol (IPA) med et lavt vanninnhold oppløser de ønskede krystallene 3-klor-N-(3-klor--trifluormetyl-2-pyridyl)-α,α,α-trifluor-2,6- dinitro-p-toluidin uheldig. Typisk anvendes maksimalt 90 % vandig isopropanol, foretrukket maksimalt 8 % vandig isopropanol. Den vannholdige isopropanolen anvendes i en mengde fra 0 til 00 g, foretrukket fra 0 til 0 g, i forbindelse med 0 g krystaller av det ønskede produktet som utgangsmateriale. Resultatene av vasking av krystallene av 3-klor-N-(3-klor--trifluormetyl-2- pyridyl)-α,α,α-trifluor-2,6-dinitro-p-toluidin som utfeller i trinn (3), med vannholdig isopropanol, er beskrevet nedenfor. Når startkrystallene (PhOHderivat, 0,2; urenhet 1, 0,63; urenhet 2, 0,80; andre urenheter, 2,27; det ønskede produktet, 96,0) ble vasket med 8 % vandig isopropanol ble krystaller (PhOH-derivat, 0; urenhet 1, 0; urenhet 2, 0; andre urenheter, 0,74; det ønskede produktet, 99,26) oppnådd etter vaskingen. PhOH-derivatet betyr et nedbrytningsprodukt av 2,4-diklor-3,-dinitrobenzotrifluorid (DCDNBTF), urenhet 1 betyr 2-amino-3-klor--trifluormetylpyridin (ACTF), urenhet 2 betyr DCDNBTF, og det ønskede produktet betyr 3-klor-N-(3-klor--trifluormetyl-2-pyridyl)-α,α,αtrifluor-2,6-dinitro-p-toluidin. 3 Produktet, 3-klor-N-(3-klor--trifluormetyl-2-pyridyl)-α,α,α-trifluor-2,6-dinitro-ptoluidin, som oppnås, tørkes passende under et redusert trykk for å gi et svært rent tørt produkt. I fremgangsmåten for tørking av et produkt kan optimale betingelser velges passende fra betingelser som ikke forårsaker nedbrytning av det ønskede produktet, og tørkingen kan for eksempel gjennomføres under et

12 11 redusert trykk på maksimalt 0 mmhg, eller et redusert trykk på maksimalt 0 mmhg. I tørkefremgangsmåten kan produktet tørkes, for eksempel ved en temperatur på 11 C eller lavere, eller ved en temperatur på 70 C eller lavere. Tørkefremgangsmåten kan effektivt tilveiebringe en stabil fremstilling av den aktive skadedyrmiddelingrediensen med en god renhet. De således oppnådde krystallene formuleres med ulike adjuvanser til produkter i form av pulver, fuktbare pulver, suspensjoner. Den foreliggende oppfinnelsen vil nå bli beskrevet i detalj med henvisning til eksempel. Disse eksemplene er imidlertid bare konkrete utførelsesformer for forklaringens skyld, og begrenser eller innskrenker ikke på noen måte den foreliggende oppfinnelsens omfang. 1 All eksemplene ble gjennomført eller kan gjennomføres ved standarteknikker som er alminnelige og konvensjonelle for fagmannen. EKSEMPEL ,7 g 2-amino-3-klor--trifluormetylpfyridin (ACTF) (renhet 99 %, 0,170 mol), 1,3 g MIBK og 14, g vann ble fylt i en firehalset kolbe utstyrt med en omrører, et termometer og en drypptrakt og deretter blandet med 9,61 g av en 48 % vandig NaOH-løsning og 3,9 g NaOH-flake (renhet 99 %) med omrøring. Den resulterende blandingen ble avkjølt til omtrent 1 C, og 97, g (0,17 mol) av en % 2,4-diklor-3,-dinitrobenzotrifluorid (DCDNBTF)/MIBKløsning ble dråpevis tilsatt mens temperaturen ble holdt ved C eller lavere. Deretter ble reaksjonen gjennomført ved til C i omtrent 1 time. 3 33,4 g vann ble tilsatt i reaksjonsblandingen, og den vandige fasen som skilte seg ut som det nedre laget, ble fjernet. 73, g vann ble tilsatt i MIBK-laget, og deretter ble 70 % svovelsyre tilsatt dråpevis for nøytralisering til ph-verdien nådde 6. Det vandige laget som det nedre laget, ble fjernet for å oppnå en MIBK-løsning av 3-klor-N-(3-klor--trifluormetyl-2-pyridyl)-α,α,α-trifluor-2,6- dinitro-p-toluidin som reaksjonsproduktet. Etter tilsetning av 68,2 g vann i MIBK-løsningen ble MIBK fjernet ved destillering under et redusert trykk ( mmhg) til den indre temperaturen nådde 7 C. Deretter ble 0,07 g α-krystaller

13 12 som en spire, og 111 g vann tilsatt, og MIBK ble fjernet ved destillering under et redusert trykk (140 mmhg) til den indre temperaturen nådde 9 C. Den resulterende slurryen ble filtrert under et redusert trykk, og den resulterende kaken ble vasket med 138 g vann og 90, g 8 % isopropanol aq. De resulterende gule krystallene ble tørket ved 60 C for å gi 69,0 g 3-klor-N-(3- klor--trifluormetyl-2-pyridyl)-α,α,α-trifluor-2,6-dinitro-p-toluidin. EKSEMPEL ,8 g ACTF (renhet 99 %, 0,12 mol) og 96 g etylacetat ble fylt i en firehalset kolbe utstyrt med en omrører, et termometer og en drypptrakt og deretter blandet med 93,9 g av en 44 % vandig NaOH-løsning. Den resulterende blandingen ble avkjølt til omtrent C, og 40,48 g DCDNBTF-pulver (renhet 98,3 %, 0,131 mol) ble tilsatt mens temperaturen ble holdt ved C eller lavere. Deretter ble reaksjonen gjennomført ved romtemperatur i omtrent 3 timer. Etter tilsetning av 64 g vann ble reaksjonsblandingen nøytralisert med 63,4 g 70 % svovelsyre til ph-verdien nådde 6. Den vandige fasen som skilte seg ut som det nedre laget, ble fjernet for å oppnå an etylacetatløsning av 3-klor-N-(3- klor--trifluormetyl-2-pyridyl)-α,α,α-trifluor-2,6-dinitro-p-toluidin som reaksjonsproduktet. 2 0 g vann ble tilsatt i etylacetatløsningen, og etylacetatet ble fjernet ved destillering under et redusert trykk ( mmhg). Resten ble sakte avkjølt til en indre temperatur på omtrent C, og den resulterende slurryen ble filtrert ved et redusert trykk. Den resulterende kaken ble vasket med 0 g vann og 80 g 8 % IPA aq. De resulterende gule krystallene ble tørket ved 60 C for å gi 47,0 g 3-klor-N-(3-klor--trifluormetyl-2-pyridyl)-α,α,α-trifluor-2,6-dinitro-p-toluidin. EKSEMPEL 3

14 13 49,6 g ACTF (renhet 99 %, 0,2 mol) og 192 g butylacetat ble fylt i en firehalset kolbe utstyrt med en omrører, et termometer og en drypptrakt og deretter blandet med 187,8 g av en 44 % vandig NaOH-løsning med omrøring. Den resulterende blandingen ble avkjølt til omtrent C, og 80,96 g DCDNBTFpulver (renhet 98,3 %, 0,262 mol) ble tilsatt mens temperaturen ble holdt ved C eller lavere. Deretter ble reaksjonen gjennomført ved romtemperatur i omtrent 1, timer. 1 2 Etter tilsetning av 128 g vann ble reaksjonsblandingen nøytralisert med 126,8 g 70 % svovelsyre til ph-verdien nådde 6. Den vandige fasen som skilte seg ut som det nedre laget, ble fjernet for å oppnå en butylacetatløsning av 3-klor-N- (3-klor--trifluormetyl-2-pyridyl)-α,α,α-trifluor-2,6-dinitro-p-toluidin som reaksjonsproduktet. 0 g vann ble tilsatt i butylacetatløsningen, og butylacetat ble fjernet ved destillering under et redusert trykk (1 mmhg) til den indre temperaturen nådde 0 C. Etter at løsningen gikk tilbake til ordinær temperatur ble 0,1 g α- krystaller av 3-klor-N-(3-klor--trifluormetyl-2-pyridyl)-α,α,α-trifluor-2,6-dinitrop-toluidin tilsatt som en spire, og ytterligere 163 g vann ble tilsatt. Butylacetat ble fjernet ved destillering under et redusert trykk (1 mmhg) til en indre temperatur på 4 C. Resten ble sakte avkjølt til en indre temperatur på omtrent C, og den resulterende slurryen ble filtrert under et redusert trykk. Den resulterende kaken ble vasket med 0 g vann og 160 g 8 % IPA aq. De resulterende gule krystallene ble tørket ved 60 C for å gi 0,44 g 3-klor-N-(3- klor--trifluormetyl-2-pyridyl)-α,α,α-trifluor-2,6-dinitro-p-toluidin (sp , C). EKSEMPEL ,7 g ACTF (renhet 99 %, 0,170 mol) og 144,8 g dioksan inneholdende % vann ble fylt i en firehalset kolbe utstyrt med en omrører, et termometer og en drypptrakt og deretter blandet med 9,61 g av en 48 % vandig NaOH-løsning og 3,9 g NaOH-flak (renhet 99 %) med omrøring. Den resulterende blandingen ble avkjølt til omtrent 1 C, og 97, g (0,17 mol) av en % DCDNBTF/dioksanløsning ble dråpevis tilsatt mens temperaturen ble holdt ved

15 14 C eller lavere. Deretter ble reaksjonen gjennomført ved C i omtrent 2 timer. 1 33,4 g vann ble tilsatt i reaksjonsblandingen, og det vandige laget som skilte seg ut som det nedre laget, ble fjernet. Etter tilsetning av 73, g vann ble dioksanlaget nøytralisert til ph 6 ved å tilsette 70 % svovelsyre dråpevis. Det vandige laget som skilte seg ut som det nedre laget, ble fjernet for å oppnå en dioksanløsning av 3-klor-N-(3-klor--trifluormetyl-2-pyridyl)-α,α,α-trifluor-2,6- dinitro-p-toluidin som reaksjonsproduktet. 68,2 g vann ble tilsatt i dioksanløsningen, og dioksan ble fjernet ved destillering under et redusert trykk ( mmhg) til den indre temperaturen nådde 6 C. Etter tilsetning av 0,07 g α-krystaller som en spire, ble 111 g vann dråpevis tilsatt for å utfelle krystaller. Videre ble dioksan fjernet ved destillering under et redusert trykk ( mmhg) til den indre temperaturen nådde 60 C. Den resulterende slurryen ble filtrert under et redusert trykk, og den resulterende kaken ble vasket med 138 g vann og 90, g 8 % IPA aq. De resulterende gule krystallene ble tørket ved 60 C for å gi 74,0 g 3-klor-N-(3- klor--trifluormetyl-2-pyridyl)-α,α,α-trifluor-2,6-dinitro-p-toluidin. EKSEMPEL 2 3,34 g ACTF (renhet 96,6 %, 0,1 mol) og 76,4 g acetonitril ble fylt i en firehalset kolbe utstyrt med en omrører, et termometer og en drypptrakt, og deretter blandet med 70,3 g av en 44 % vandig NaOH-løsning med omrøring. Den resulterende blandingen ble avkjølt til omtrent 1 C, og 8,2 g av en % DCDNBTF/acetonitrilløsning (renhet 97,6 %) ble dråpevis tilsatt mens temperaturen ble holdt ved C eller lavere. Deretter ble reaksjonen gjennomført ved -2 C i omtrent 3 timer. 19,7 g vann ble tilsatt, og det vandige laget som skilte seg ut som det nedre laget, ble fjernet. Etter tilsetning av 43,2 g vann ble acetonitrillaget nøytralisert til ph 6 ved å tilsette 70 % svovelsyre dråpevis. Det vandige laget som skilte seg ut som det nedre laget, ble fjernet for å oppnå en acetonitrilløsning av 3- klor-n-(3-klor--trifluormetyl-2-pyridyl)-α,α,α-trifluor-2,6-dinitro-p-toluidin som reaksjonsproduktet. 40,1 g vann ble tilsatt i acetonitrilløsningen, og omtrent 90

16 1 g acetonitril ble fjernet under et redusert trykk ( mmhg). Etter tilsetning av α-krystaller som en spire ble 6,2 g vann dråpevis tilsatt for å utfelle krystaller. Videre ble acetonitril fjernet ved destillering under et redusert trykk ( mmhg) til den indre temperaturen nådde 60 C. Den resulterende slurryen ble filtrert under et redusert trykk, og kaken ble vasket med 81,4 g vann og 62,3 g 8 % IPA aq. De resulterende gule krystallene ble tørket ved 0 C for å gi 40,1 g 3-klor-N-(3-klor--trifluormetyl-2- pyridyl)-α,α,α-trifluor-2,6-dinitro-p-toluidin. EKSEMPEL 6 1,34 g ACTF (renhet 96,6 %, 0,1 mol) og 76,4 g DME ble fylt i en firehalset kolbe utstyrt med en omrører, et termometer og en drypptrakt, og deretter blundet med 70,3 g av en 44 % vandig NaOH-løsning med omrøring. 8,2 g av en % DCDNBTF/DME-løsning (renhet 97,6 %) ble tilsatt mens temperaturen ble holdt ved C eller lavere. Deretter ble reaksjonen gjennomført ved 2 C i omtrent 1 time. 2 19,7 g vann ble tilsatt i reaksjonsblandingen, og det vandige laget som skilte seg ut som det nedre laget, ble fjernet. Etter tilsetning av 43,2 g vann ble DME-laget nøytralisert til ph 6 ved å tilsette 70 % svovelsyre dråpevis. Det vandige laget som skilte seg ut som det øvre laget, ble fjernet for å oppnå en DME-løsning av 3-klor-N-(3-klor--trifluormetyl-2-pyridyl)-α,α,α-trifluor-2,6-dinitro-p-toluidin som reaksjonsproduktet. 40,1 g vann ble tilsatt i DME-løsningen, og DME ble fjernet ved destillering under et redusert trykk ( mmhg) til den indre temperaturen nådde til C. Etter tilsetning av α-krystaller som en spire, ble 6,2 g vann dråpevis tilsatt for å utfelle krystaller. DME ble videre fjernet ved destillering under et redusert trykk ( mmhg) til den indre temperaturen nådde 6 C. 3 Den resulterende slurryen ble filtrert under et redusert trykk, og kaken ble vasket med 81,4 g vann og 62,3 g 8 % IPA aq. De resulterende gule krystallene ble tørket ved 0 C for å gi 43, g 3-klor-N-(3-klor--trifluormetyl-2- pyridyl)-α,α,α-trifluor-2,6-dinitro-p-toluidin.

17 16 EKSEMPEL 7 1,34 g ACTF (renhet 96,6 %, 0,1 mol) og 76,4 g DEE ble fylt i en firehalset kolbe utstyrt med en omrører, et termometer og en drypptrakt og deretter blandet med 70,3 g av en 44 % vandig NaOH-løsning med omrøring. 8,2 g av en % DCDNBTF/DEE-løsning (renhet 97,6 %) ble tilsatt mens temperaturen ble holdt ved C eller lavere. Deretter ble reaksjonen gjennomført ved 2 C i omtrent timer. 19,7 g vann ble tilsatt i reaksjonsblandingen, og det vandige laget som skilte seg ut som det nedre laget, ble fjernet. Etter tilsetning av 43,2 g vann ble DEE-laget nøytralisert til ph 6 ved å tilsette 70 % svovelsyre dråpevis. Det vandige laget som skilte seg ut som det nedre laget, ble fjernet for å oppnå en DEE-løsning av 3-klor-N-(3-klor--trifluormetyl-2-pyridyl)-α,α,α-trifluor-2,6-dinitro-p-toluidin som reaksjonsproduktet. 2 40,1 g vann ble tilsatt i DEE-løsningen, og DEE ble fjernet ved destillering under et redusert trykk ( mmhg) til den indre temperaturen nådde til 8 C. Etter tilsetning av 60 g vann ble DEE fjernet ved destillering under et redusert trykk (80 mmhg) til den indre temperaturen nådde til 0 C. Etter tilsetning av α- krystaller som en spire, ble 60 g vann dråpevis tilsatt for å utfelle krystaller. DEE ble videre fjernet ved destillering under et redusert trykk (80 mmhg) til den indre temperaturen nådde 4 C. Den resulterende slurryen ble filtrert under et redusert trykk, og kaken ble vasket med 81,4 g vann og 62,3 g 8 % IPA aq. De resulterende gule krystallene ble tørket ved 0 C for å gi 44,7 g 3-klor-N-(3-klor--trifluormetyl-2- pyridyl)-α,α,α-trifluor-2,6-dinitro-p-toluidin. EKSEMPEL 8 3,34 g ACTF (renhet 96,6 %, 0,1 mol) og 76,4 g THP ble fylt i en firehalset kolbe utstyrt med en omrører, et termometer og en drypptrakt og deretter blandet med 70,3 g av en 44 % vandig NaOH-løsning med omrøring. Den

18 17 resulterende blandingen ble avkjølt til omtrent 1 C, og 8,0 g av en % DCDNBTF/THP-løsning (renhet 97,2%) ble dråpevis tilsatt mens temperaturen ble holdt ved C eller lavere. Deretter ble reaksjonen gjennomført ved - 2 C i omtrent 6 timer. 19,7 g vann ble tilsatt i reaksjonsblandingen, og det vandige laget som skilte seg ut som det nedre laget, ble fjernet. Etter tilsetning av 43,2 g vann ble THP-laget nøytralisert til ph 6 ved å tilsette 70 % svovelsyre dråpevis. Det vandige laget som skilte seg ut som det nedre laget, ble fjernet for å oppnå en THP-løsning av 3-klor-N-(3-klor--trifluormetyl-2-pyridyl)-α,α,α-trifluor-2,6-dinitro-p-toluidin som reaksjonsproduktet. 1 40,1 g vann ble tilsatt i THP-løsningen, og omtrent 70 g THP ble fjernet ved destillering under et redusert trykk ( mmhg). Etter tilsetning av α-krystaller som en spire ble 6,2 g vann dråpevis tilsatt for å utfelle krystaller. Videre ble THP fjernet ved destillering under et redusert trykk ( mmhg) til den indre temperaturen nådde 60 C. Den resulterende slurryen ble filtrert under et redusert trykk, og kaken ble vasket med 81,4 g vann og 62,3 g 8 % IPA aq. De resulterende gule krystallene ble tørket ved 0 C for å gi 42,7 g 3-klor-N-(3-klor--trifluormetyl-2- pyridyl)-α,α,α-trifluor-2,6-dinitro-p-toluidin. EKSEMPEL ,8 g 2-amino-3-klor--trifluormetylpyridin (ACTF) (renhet 99 %, 0,12 mol) og 9,8 g THF ble fylt i en firehalset kolbe utstyrt med en omrører, et termometer og en drypptrakt og deretter blandet med 93,9 g 44 % vandig NaOH-løsning med omrøring. Den resulterende blandingen ble avkjølt til omtrent 1 C, og 71,7 g (0,129 mol) av en % 2,4-diklor-3,-dinitrobenzotrifluorid (DCDNBTF)/THF-løsning ble tilsatt dråpevis mens temperaturen ble holdt ved C eller lavere. Deretter ble reaksjonen gjennomført ved C i omtrent 3 timer. 3 Etter tilsetning av 126,6 g vann ble reaksjonsblandingen nøytralisert med 70 % svovelsyre til ph 6. Det vandige laget som skilte seg ut som det nedre laget,

19 18 ble fjernet for å oppnå en THF-løsning av 3-klor-N-(3-klor--trifluormetyl-2- pyridyl)-α,α,α-trifluor-2,6-dinitro-p-toluidin som reaksjonsproduktet. 0 g vann ble tilsatt i THF-løsningen, og THF ble fjernet ved destillering under et redusert trykk ( mmhg) til den indre temperaturen nådde 7 C. Resten ble avkjølt sakte til en indre temperatur på omtrent C, og 91,2 g vann ble tilsatt for å utfelle krystaller. Videre ble THF fjernet ved destillering under et redusert trykk ( mmhg) til den indre temperaturen nådde 63 C. Den resulterende slurryen ble filtrert, og kaken ble vasket med 136 g vann og 78,9 g 8 % vandig isopropanol (IPA aq.). De resulterende gule krystallene ble tørket ved 60 C for å gi,2 g 3-klor-N-(3-klor--trifluormetyl-2-pyridyl)-α,α,αtrifluor-2,6-dinitro-p-toluidin. EKSEMPEL ,7 g ACTF (renhet 99 %, 0,170 mol) og 144,8 g THF inneholdende % vann ble fylt i en firehalset kolbe utstyrt med en omrører, et termometer og en drypptrakt og deretter blandet med 9,61 g 48 % vandig NaOH-løsning og 3,9 g NaOH-flak (renhet 99 %) med omrøring. Den resulterende blandingen ble avkjølt til omtrent 1 C, og 97, g (0,17 mol) av en % DCDNBTF/THFløsning ble dråpevis tilsatt mens temperaturen ble holdt ved C eller lavere. Deretter ble reaksjonen gjennomført ved C i omtrent 2 timer. 33,4 g vann ble tilsatt i reaksjonsblandingen, og det vandige laget som skilte seg ut som det nedre laget, ble fjernet. Etter tilsetning av 73, g vann ble THF-laget nøytralisert til ph 6 ved å tilsette 70 % svovelsyre dråpevis. Det vandige laget som skilte seg ut som det nedre laget, ble fjernet for å oppnå en THF-løsning av 3-klor-N-(3-klor--trifluormetyl-2-pyridyl)-α,α,α-trifluor-2,6-dinitro-p-toluidin som reaksjonsproduktet. 68,2 g vann ble tilsatt i THF-løsningen, og THF ble fjernet ved destillering under et redusert trykk ( mmhg) til den indre temperaturen nådde 6 C. Etter tilsetning av 0,07 g α-krystaller som en spire, ble 111 g vann dråpevis tilsatt for å utfelle krystaller. Videre ble THF fjernet ved destillering under et redusert trykk ( mmhg) til den indre temperaturen nådde 60 C. 3 Den resulterende slurryen ble filtrert under et redusert trykk, og kaken ble vasket med 138 g vann og 90, g 8 % IPA aq. De resulterende gule krystallene

20 19 ble tørket ved 60 C for å gi 74,7 g 3-klor-N-(3-klor--trifluormetyl-2-pyridyl)- α,α,α-trifluor-2,6-dinitro-p-toluidin (sp. 117,-1 C). EKSEMPEL , g KOH (renhet 8 %) og 0,8 g vann ble fylt i en firehalset kolbe utstyrt med en omrører, et termometer og en drypptrakt, deretter avkjølt to C med omrøring og blandet med 19,8 g 2-amino-3-klor--trifluormetylpyridin (ACTF) (renhet 99 %, 0,0 mol) og 76,6 g THF. Den resulterende blandingen ble avkjølt til omtrent C, og 7, g (0,3 mol) av en % 2,4-diklor-3,-dinitrobenzotrifluorid (DCDNBTF)/THF-løsning ble tilsatt dråpevis mens temperaturen ble holdt ved C eller lavere. Deretter ble reaksjonen gjennomført ved C i 2 timer. 19,9 g vann ble tilsatt i reaksjonsblandingen, og det vandige laget ble fjernet. Etter tilsetning av 39,3 g vann ble det organiske laget justert til ph 6 med 3 % konsentrert hydrokloridsyre. Det vandige laget ble fjernet igjen for å oppnå en THF-løsning av 3-klor-N-(3-klor--trifluormetyl-2-pyridyl)-α,α,α-trifluor-2,6- dinitro-p-toluidin som reaksjonsproduktet. 2 40,1 g vann ble tilsatt i THF-løsningen, og THF ble fjernet ved destillering under et redusert trykk ( mmhg) til den indre temperaturen nådde 2 C. 0,04 g α- krystaller ble tilsatt som såkrystaller ved samme indre temperatur, og 6,3 g vann ble dråpevis tilsatt for å utfelle krystaller. THF ble videre fjernet ved destillering under et redusert trykk ( mmhg) til den indre temperaturen nådde 62 C. Etter fullført fjerning av THF ble 37,4 g vann tilsatt for å forbedre dispergeringsevne, og slurryen ble avkjølt til 2 C eller lavere. Slurryen ble filtrert under et redusert trykk, og kaken ble vasket med 81,4 g vann og 3,2 g 8 % vandig isopropanol (IPA aq). De resulterende gule krystallene ble tørket ved 60 C for å gi 43,2 g 3-klor-N-(3-klor--trifluormetyl- 2-pyridyl)-α,α,α-trifluor-2,6-dinitro-p-toluidin. 3 EKSEMPEL 12

21 16, g KOH (renhet 8 %) og 9,00 g vann ble fylt i en firehalset kolbe utstyrt med en omrører, et termometer og en drypptrakt, deretter avkjølt to C med omrøring og blandet med 19,8 g ACTF (renhet 99 %, 0,0 mol) og 76,6 g THF. Den resulterende blandingen ble avkjølt til omtrent C, og 7, g (0,3 mol) av en % DCDNBTF/THF-løsning ble dråpevis tilsatt mens temperaturen ble holdt ved C eller lavere. Deretter ble reaksjonen gjennomført ved C i omtrent 22 timer. 1 49,9 g vann ble tilsatt i reaksjonsblandingen, og det vandige laget ble fjernet. Etter tilsetning av 39,3 g vann ble det organiske laget justert til ph 6 med 3 % konsentrert hydrokloridsyre. Det vandige laget ble fjernet igjen for å oppnå en THF-løsning av 3-klor-N-(3-klor--trifluormetyl-2-pyridyl)-α,α,α-trifluor-2,6- dinitro-p-toluidin som reaksjonsproduktet. 2 40,1 g vann ble tilsatt i THF-løsningen, og THF ble fjernet ved destillering under et redusert trykk ( mmhg) til den indre temperaturen nådde 60 C. 0,04 g α- krystaller ble tilsatt som såkrystaller ved samme indre temperatur, og 6,3 g vann ble dråpevis tilsatt for å utfelle krystaller. THF ble videre fjernet ved destillering under et redusert trykk ( mmhg) til den indre temperaturen nådde C. Etter fullført fjerning av THF ble 37,4 g vann tilsatt for å forbedre dispergeringsevne, og slurryen ble avkjølt til 2 C eller lavere. Slurryen ble filtrert under et redusert trykk, og kaken ble vasket med 81,4 g vann og 3,2 g 8 % vandig isopropanol (IPA aq). De resulterende gule krystallene ble tørket ved 60 C for å gi 40,2 g 3-klor-N-(3-klor--trifluormetyl- 2-pyridyl)-α,α,α-trifluor-2,6-dinitro-p-toluidin. EKSEMPEL ,4 g KOH (renhet 8 %) og 84,9 g vann ble fylt i en firehalset kolbe utstyrt med en omrører, et termometer og en drypptrakt, deretter avkjølt to C med omrøring og blandet med 19,8 g ACTF (renhet 99 %, 0,0 mol) og 76,6 g THF.

22 21 Den resulterende blandingen ble avkjølt til omtrent C, og 7, g (0,3 mol) av en % DCDNBTF/THF-løsning ble dråpevis tilsatt mens temperaturen ble holdt ved C eller lavere. Deretter ble reaksjonen gjennomført ved C i omtrent 6 timer. 19,6 g vann ble tilsatt i reaksjonsblandingen, og det vandige laget ble fjernet. Etter tilsetning av 39,3 g vann ble det organiske laget justert til ph 6 med 3 % konsentrert hydrokloridsyre. Det vandige laget ble fjernet igjen for å oppnå en THF-løsning av 3-klor-N-(3-klor--trifluormetyl-2-pyridyl)-α,α,α-trifluor-2,6- dinitro-p-toluidin som reaksjonsproduktet. 1 40,1 g vann ble tilsatt i THF-løsningen, og THF ble fjernet ved destillering under et redusert trykk ( mmhg) til den indre temperaturen nådde 6 C. 0,04 g α- krystaller ble tilsatt som såkrystaller ved samme indre temperatur, og 6,3 g vann ble dråpevis tilsatt for å utfelle krystaller. THF ble videre fjernet ved destillering under et redusert trykk ( mmhg) til den indre temperaturen nådde 60 C. Etter fullført fjerning av THF ble 37,4 g vann tilsatt for å forbedre dispergeringsevne, og slurryen ble avkjølt til 2 C eller lavere. Slurryen ble filtrert under et redusert trykk, og kaken ble vasket med 81,4 g vann og 3,2 g 8 % vandig isopropanol (IPA aq). De resulterende gule krystallene ble tørket ved 60 C for å gi 41,9 g 3-klor-N-(3-klor--trifluormetyl- 2-pyridyl)-α,α,α-trifluor-2,6-dinitro-p-toluidin. 2 INDUSTRIELL UTNYTTELSE 3 Den foreliggende oppfinnelsen gjør det mulig å effektivt oppnå en svært ren fremstilling av en aktiv skadedyrmiddelingrediens, med gode utbytter og på en industrielt fordelaktig måte, og gjør det mulig å isolere og rense det ønskede produktet fra reaksjonssystemet for syntese av dette, og oppnå en tørr fremstilling av det ønskede produktet, effektivt til lav kostnad med enkle operasjoner. Derfor er fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelsen en industrielt utmerket fremgangsmåte.

23 22 Det er klart at den foreliggende oppfinnelsen kan utøves på andre måter en dem som er beskrevet i eksemplene. Det henvises til de fullstendige beskrivelsene av japansk patentsøknad nr innlevert 2. august, 07, japansk patentsøknad nr innlevert 2. august, 07, japansk patentsøknad nr innlevert 12. oktober, 07 og japansk patentsøknad nr innlevert 19. februar, 08, inkludert spesifikasjoner, krav og korte beskrivelser.

24 23 Patentkrav 1 1. Fremgangsmåte for fremstilling av 3-klor-N-(3-klor--trifluormetyl-2-pyridyl)- α,α,α-trifluor-2,6-dinitro-p-toluidin, som omfatter (1) et trinn med å la 2-amino- 3-klor--trifluormetylpyridin reagere med 2,4-diklor-3,-dinitrobenzotrifluorid i nærvær av en alkalisk bestanddel valgt fra gruppen bestående av hydroksider og karbonater av alkalimetaller og hydroksider og karbonater av jordalkalimetaller som en basisk substans, et løsemiddel valgt fra gruppen bestående av ketoner, nitriler, etere og estere og en tilstrekkelig mengde vann til å i det vesentlige oppløse den alkaliske bestanddelen, (2) et trinn med nøytralisering eller forsuring av reaksjonsblandingen med en syre, og (3) et trinn hvori blandingen inneholdende 3-klor-N-(3-klor--trifluormetyl-2-pyridyl)-α,α,α-trifluor-2,6- dinitro-p-toluidin som reaksjonsproduktet, og reaksjonsløsemiddelet blandes med vann, og reaksjonsløsemiddelet deretter fjernes ved destillering for å utfelle krystaller av produktet, hvori vann, i trinn (1), er tilstedeværende i en mengde av 40 % av summen av vann og løsemiddelet. 2. Fremgangsmåten ifølge krav 1, hvori den basiske substansen er natriumhydroksid eller kaliumhydroksid, og løsemiddelet er et keton, en nitril, en eter eller en ester. 3. Fremgangsmåten ifølge krav 1, hvori løsemiddelet er dioksan, etylacetat, butylacetat, metylisobutylketon eller tetrahydrofuran Fremgangsmåten ifølge krav 1, hvori syren er hydrokloridsyre eller svovelsyre.. Fremgangsmåten ifølge krav 1, hvori, i trinn (1), en vandig 3 0 % natriumhydroksidløsning eller en tilsvarende mengde av en vandig natriumhydroksidløsning, fast natriumhydroksid og vann er tilstedeværende i en mengde av minst 2 mol, i forbindelse med 1 mol 2-amino-3-klor-- trifluormetylpyridin Fremgangsmåten ifølge krav 1, hvori, i trinn (1), 2,4-diklor-3,- dinitrobenzotrifluorid anvendes i en mengde fra 0,8 til 1,2 mol i forbindelse med 1 mol 2-amino-3-klor--trifluormetylpyridin.

25 24 7. Fremgangsmåten ifølge krav 1, hvori løsemiddelet anvendes i en mengde fra 0 til 00 g i forbindelse med 0 g 2-amino-3-klor--trifluormetylpyridin. 8. Fremgangsmåten ifølge krav 1, hvori, i trinn (2), reaksjonsblandingen separeres, og den organiske fasen nøytraliseres eller forsures med syren. 9. Fremgangsmåten ifølge et krav 1, hvori ph-verdien justeres til 2 til 6 med syren.. Fremgangsmåten ifølge krav 1, hvori, i trinn (3), krystallene utfelles i nærvær av α-krystaller av reaksjonsproduktet som en spire Fremgangsmåte for fremstilling av 3-klor-N-(3-klor--trifluormetyl-2- pyridyl)-α,α,α-trifluor-2,6-dinitro-p-toluidin, som omfatter å la 2-amino-3-klor-- trifluormetylpyridin reagere med 2,4-diklor-3,-dinitrobenzotrifluorid i nærvær av en alkalisk bestanddel valgt fra gruppen bestående av natriumhydroksid og kaliumhydroksid, et løsemiddel valgt fra gruppen bestående av ketoner, nitriler, etere og estere og en tilstrekkelig mengde vann til å i det vesentlige oppløse den alkaliske bestanddelen, hvori vann er tilstedeværende i en mengde av 40 % av summen av vann og løsemiddelet.