Bruk av monoklonale antistoffer - bevacizumab (Avastin ) og cetuximab (Erbitux ) ved metastaserende tykk- og endetarmskreft

Transkript

1 Bruk av monoklonale antistoffer - bevacizumab (Avastin ) og cetuximab (Erbitux ) ved metastaserende tykk- og endetarmskreft 1

2 FORORD En arbeidsgruppe fra fagmiljøet har sammen med en arbeidsgruppe fra Helsedirektoratet samarbeidet om et saksfremlegg med tittelen bruk av monoklonale antistoffer ved metastaserende tykk- og endetarmskreft, til Rådsmøtet den 8. september. Arbeidsgruppen har utredet ulike faglige aspekter ved bruk av monoklonale antistoffer. Det lå også i arbeidsgruppens mandat å komme med forslag til fremtidig handlingsprogram. Helsedirektoratet stiller seg bak det faglige innholdet i saksfremlegget til arbeidsgruppen, men har ikke tatt stilling til arbeidsgruppens anbefalinger. 2

3 INNHOLDSFORTEGNELSE FORORD... 2 INNLEDNING... 5 FOREKOMST... 6 BEHANDLINGSALTERNATIVENE VED METASTASERENDE TYKK- OG ENDETARMSKREFT... 6 Medikamentell behandling... 7 Cytostatika... 7 Monoklonale antistoffer... 8 Dagens behandlingspraksis linje behandling linje behandling HVOR MANGE PASIENTER VIL VÆRE AKTUELLE FOR BEHANDLING MED MONOKLONALE ANTISTOFFER? linje behandling med bevacizumban (Avastin ) linje behandling med cetuximab (Erbitux ) RETT TIL NØDVENDIG HELSEHJELP Problemstilling Rettsgrunnlaget Nærmere om kriteriene Behandlingen må stå i forhold til kostnadene Oppfyller bruk av de monoklonale antistoffene bevacizumab (Avastin ) og cetuximab (Erbitux ) kriteriene til rett til nødvendig helsehjelp fra spesialisthelsetjenesten etter 2-1 annet ledd? Lønning II-utvalget BESKRIVELSE AV BEVACIZUMAB (Avastin ) Indikasjoner Dosering Bivirkninger Livskvalitet Dokumentasjon på effekt av bevacizumab (Avastin ) i 1. linje på metastaserende tykk- og endetarmskreft Randomiserte studier Ikke-randomiserte studier Kirurgi i kombinasjon med medikamentell behandling BESKRIVELSE AV CETUXIMAB (Erbitux ) Indikasjoner Dosering Bivirkninger Livskvalitet Prediktive faktorer Dokumentasjon på effekt av cetuximab (erbitux ) i 3. linje ved metastaserende tykk- og endetarmskreft Summarisk oversikt over randomiserte og ikke-randomiserte studier Oppsummering av dokumentasjonen på cetuximab (erbitux ) gitt i 3. linje etter progresjon på oxaliplatin- og irinotecanregimer Monoterapi KVALITETSREGISTRE KOSTNADER OG SALGSTALL REGIONALE FORSKJELLER

4 HVEM BESTEMMER BRUK AV LEGEMIDLENE? Danmark Forekomst Bevacizumab (Avastin ) Cetuximab (Erbitux ) Sverige Forekomst Kostnadsberegning Socialstyrelsens behandlingsanbefaling Storbritannia Forskjellene i ratio i de ulike landene mellom kostnader pr vunnet leveår ved bevacizumab (Avastin )/ cetuximab (Erbitux ) OPPSUMMERING Bevacizumab (Avastin ) Cetuximab (Erbitux ) ANBEFALINGER Arbeidsgruppen anbefaler: REFERANSELISTE

5 INNLEDNING Monoklonale antistoffer av typen bevacizumab (Avastin ) og cetuximab (Erbitux ) er relativt nye legemidler som er godkjente til behandling av blant annet metastaserende tykk- og endetarmskreft. Bruk av monoklonale antistoffer ved metastaserende tykk- og endetarmskreft ble tatt opp i Nasjonalt Råd for Kvalitet og Prioritering i helsetjenesten den 26. mars Saken skal behandles over 2 rådsmøter. Saksfremlegget til det første møtet var en beskrivelse av dagens behandlingspraksis. Til rådsmøtet den 8. september vil det foreligge ett første utkast til Nasjonale Retningslinjer for behandling av pasienter med den aktuelle diagnosen. Helsedirektoratet har sammen med en arbeidsgruppe fra fagmiljøet forberedt et saksfremlegg til rådsmøtet i september. Arbeidsgruppen har bestått av: Prosjektleder, Lise Balteskard, leder av NGICG (Norsk Gastrointestinal Cancergruppe), Universitetssykehuset Nord-Norge Kjell Magne Tveit, Ullevål Universitetssykehus Erik Carlsen, Ullevål Universitetssykehus Svein Dueland, Radiumhospitalet Marianne Klemp Gjertsen, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten Fra Helsedirektoratet har følgende bidratt: Stein Kaasa, Strategidirektør for Kreft i Helsedirektoratet Marit Endresen, Helsedirektoratet Trude Andreassen, Helsedirektoratet De monoklonale antistoffene bevacizumab (Avastin ) og cetuximab (Erbitux ) er i utstrakt bruk til selekterte pasienter i Norge i dag, slik det også er i Norden og Europa for øvrig. Grunnen til at bruk av monoklonale antistoffer skal opp i Rådet for kvalitet og prioritering er for å ta stilling om hvordan behandlingstilbudet bør være i fremtiden. Videre skal indikasjoner for bruk tydeliggjøres og forholdet mellom helsegevinst og kostnad skal vurderes om blir innfridd. Det som har vært vektlagt i denne faglige utredningen er: 5

6 Antall pasienter aktuelle for behandling med monoklonale antistoffer Ulike behandlingsalternativer Indikasjonene Behandlingseffekten Bivirkningsprofilen Regionale forskjeller. FOREKOMST Tykk- og endetarmskreft er den nest hyppigste kreftformen i Norge, etter prostatakreft. I 2006 fikk 3584 personer diagnosen, hvorav 1748 menn og 1836 kvinner. Ca halvparten vil før eller siden få spredning av sykdommen. Antall nye tilfeller har vært relativt stabilt de siste 5 år, men med bakgrunn i forventet økning av den eldre del av befolkningen er det anslått at det vil være en økning i forekomsten fram mot år 2020, estimert til 4500 nye tilfelle pr år (Bray, et.al 2007). Norge har en høy forekomst av tykk- og endetarmskreft. Kvinner i Norge har den høyeste forekomsten i Europa, mens menn ligger på åttendeplass. Overlevelsen etter 5 år er i underkant av 60 % for hele gruppen, mens av de med metastaserende sykdom lever ca % i 5 år. BEHANDLINGSALTERNATIVENE VED METASTASERENDE TYKK- OG ENDETARMSKREFT I tillegg til kirurgi og medikamentell behandling med cytostatika og monoklonale antistoffer, er strålebehandling et viktig behandlingsalternativ for pasienter med metastaserende tykk- og endetarmskreft. I enkelte tilfeller av tykk - og endetarmskreft et det mulig å kurere pasienten selv om det er spredning til lever, lunge eller enkelte andre organer. Kirurgi vil være nødvendig for å oppnå varig helbredelse. Det er viktig at pasienten så raskt som mulig vurderes for helbredende kirurgi. For noen inoperable pasienter kan medikamentell behandling (såkalt neoadjuvant behandling) gjøre pasienten operabel. For de pasienter som er varig inoperable er behandlingsmålsettingen som oftest livsforlengende og/eller symptomlindrende. Cytostatika er da en viktig del av behandlingen. 6

7 Medikamentell behandling Cytostatika Cytostatika betegner bruk av kjemiske substanser for å kurere eller hemme videre utvikling av kreftsykdom. Til pasienter med metastaserende tykk- og endetarmskreft brukes i Norge i dag cytostatikakurer med følgende navn: Nordisk FLv: 5-FU kombinert med kalsiumfolinat; kortvarig infusjon gitt over 2 dager. FLIRI: Nordisk FLv kombinert med irinotecan; kortvarig infusjon gitt over 2 dager. FLOX: Nordisk FLv kombinert med oxaliplatin; kortvarig infusjon gitt over 2 dager. XELOX: Oxaliplatin intravenøst kombinert med 5-FU som tablettbehandling i 2 uker. Alternative regimer som brukes internasjonalt er FOLFIRI som tilsvarer FLIRI, men gis som kontinuerlig infusjon over 48 timer. IFL tilsvarer også FLIRI der medikamentene gis som kortvarig infusjon. IFL regnes for å være noe mindre virksomt og mer toxisk enn FOLFIRI. FOLFOX tilsvarer FLOX, men gis som kontinuerlig infusjon over 48 timer. Alle pasienter med metastaserende sykdom bør vurderes for cytostatika. Mange pasienter med metastaser har imidlertid for dårlig allmenntilstand, eller tilstedeværelse av annen sykdom, som gjør at de ikke tåler cytostatika. Redusert almenntilstand og tilstedeværelse av annen sykdom øker med alderen. Målet med behandlings vil da være livsforlengende med en kombinert symptomlindrende effekt. I sjeldnere tilfeller vil primært inoperable metastaser kunne reduseres/forsvinne med cytostatikabehandling slik at helbredende kirurgi likevel kan utføres. Eventuelt kan det i en slik situasjon også gjøres flere stadiers metastasekirurgi med helbredelse som mål. Cytostatika vil vanligvis opprettholde eller bedre livskvaliteten. Nytteverdien av cytostatika måles best ved forlengelse av tid til progresjon eller progresjonsfri overlevelse, samt median overlevelse. Da pasienter i denne gruppen kan leve i mange år, vil en slik nytteverdi først kunne fastslåes flere år frem i tid. 7

8 Monoklonale antistoffer Bruk av de monoklonale antistoffene bevacizumab (Avastin ) og cetuximab (Erbitux ) er relativt nye behandlingsformer til pasienter med metastaserende tykk- og endetarmskreft. Det forventes å komme flere preparater i gruppen monoklonale antistoffer i årene som kommer. De monoklonale antistoffene bevacizumab (Avastin ) og cetuximab (Erbitux ) virker på hver sin måte: Bevacizumab (Avastin ) binder seg til en vekstfaktor (Vacular Endothelial Growth Factor) og hindrer at denne binder seg til reseptorer på overflaten av endotelcellene (blodkarceller). Vekstfaktoren er involvert i dannelsen av nye blodårer og ved å blokkere denne vekstfaktoren vil kreftcellene ikke få tilført blod. På denne måten hemmes tumorvekst og spredning. Cetuximab (Erbitux ) binder seg til en annen vekstfaktorreseptor (Epidermal Growth Factor Receptor) som finnes på overflaten av flere typer kreftceller. Denne vekstfaktoren er involvert i blant annet cellevekst og cellereparasjon. Når cetuximab (Erbitux ) binder seg til denne vekstfaktoren hemmes celleveksten, og bidrar til kreftcelledød. Dagens behandlingspraksis Norsk Gastrointestinal Cancer Gruppe (NGICG, 2008) har utarbeidet faglige anbefalinger for metastaserende tykk- og endetarmskreft, se vedlegg. Det skilles mellom 1., 2. og 3.linjebehandling ved metastaserende tykk - og endetarmskreft. 1. linje behandling er den behandlingen som tilbys først. Hvis pasienten ikke tåler eller responderer tilfredsstillende på behandling i 1.linje, går en over til behandling i 2. linje. 3. linjes behandling er aktuelt når pasienten ikke tåler eller har effekt av behandling gitt i 1. eller 2. linje. Disse retningslinjene omhandler alle pasienter som er i relativt god allmenntilstand, ECOG 0 til 2. 8

9 Medikamentell behandling av metastatisk tykk- og endetarmskreft ECOG 0-1 ECOG 0-2 ECOG 0-2 ECOG 2, eldre 1. linje FLIRI + Bevacizumab FLOX XELOX FLIRI FLv 2. linje FLOX XELOX FLOX XELOX FLOX XELOX evt FLIRI FLOX Irinotecan ECOG linje Cetuximab + Irinotecan Figur 1 ECOG 0; ingen symptomer. ECOG 1; lette symptomer. ECOG 2; sengeliggende under 50 % av dagen. ECOG 3; sengeliggende mer enn 50 % av dagen. ECOG 4; helt sengeliggende, livstruende symptomer. 1. linje behandling 5-FU/kalciumfolinat kombinert med irinotecan (FLIRI) eller oxaliplatin (FLOX) er i dag å betrakte som førstelinjebehandling hos de fleste pasienter (Douillard, et al., 2000, de Gramont, et al., 2000, Glimelius, et al., 2008). NGICG gir følgende anbefaling for 1. linjes behandling: pasienter bør tilbys bevacizumab (Avastin ) sammen med et irinotecanholdigregime som førstelinjes behandling når de er i svært god allmenntilstand (ECOG 0-1) og uten komorbiditet (se over). Pasientene må være inneforstått med risiko for alvorlige bivirkninger veid opp mot nytteverdien av behandlingen. Bevacizumab (Avastin ) bør gis til progresjon av sykdommen, selv om behandlingen med irinotecan og/eller 5FU stoppes før. 9

10 pasienter som ikke skal behandles med bevacizumab (Avastin ) og 5-FU/irinotecan, bør tilbys FLOX/XELOX eller FLIRI. Disse regimene anses som likeverdige, og bivirkningsprofilens betydning for den enkelte må avgjøre hvilket regime som skal velges. eldre pasienter (forslagsvis >75 år) og de som er i redusert allmenntilstand bør tilbys Nordisk FLv. Spreke pasienter >75 år kan vurderes for kombinasjonsbehandling. 3. linje behandling NGICG gir følgende anbefaling for 3. linjes behandling: Cetuximab (Erbitux ) i kombinasjon med irinotecan bør tilbys pasienter som har progrediert på irinotecan-behandling og som har prøvd et oxaliplatinholdig cytostatikaregime. For slik behandling kreves at pasientene har KRAS wild-type, har svært god allmenntilstand (ECOG 0-1) og er i stand til å tolerere aktuell cytostatika. Monoterapi med EGFR monoklonale antistoff (cetuximab (Erbitux ) eller panitutumab (Vectibix )) kan ikke anbefales. I tillegg er det viktig å være klar over følgende forhold som har hatt innflytelse på behandlingspraksis fram til nå: Fra våren 2005 til høsten 2007 har det pågått en stor nordisk multisenterstudie, Nordic VII, der pasienter har vært randomisert til 1.linjes behandling med FLOX +/- antistoffet cetuximab (Erbitux ). Mange av pasientene med god allmenntilstand har vært behandlet i denne studien og har derfor ikke vært aktuelle for FLIRI + bevacizumab(avastin ). Men både i studieperioden og spesielt etter at studien ble avsluttet, brukes FLIRI + bevacizumab (Avastin ) i 1. linje på utvalgte pasienter etter NGICG s anbefalinger. Også cetuximab(erbitux ) + irinotecan i 3. linje har vært mye brukt. Det er imidlertid svært ulik behandlingspraksis i Norge i dag. 10

11 HVOR MANGE PASIENTER VIL VÆRE AKTUELLE FOR BEHANDLING MED MONOKLONALE ANTISTOFFER? Da dette dokumentet er utviklet blant annet for å gi en vurdering av total kostnadene for helsetjenesten ved bruk av monoklonale antistoffer, blir det viktig å vite størrelsen på pasientpopulasjonen som er aktuell for disse medikamentene. Det er imidlertid ikke mulig å finne sikre tall på dette da aktuelle registre med nødvendig data ikke finnes, hvilket understreker viktigheten av å få etablert nasjonale kliniske kvalitetsregistre innen kreftområdet. Ca 50 % av pasienter med tykk- og endetarmskreft vil få metastaser i løpet av sykdomsforløpet. Imidlertid vil ikke alle pasienter med metastaser være aktuelle for cytostatikabehandling på grunn av redusert allmenntilstand og annen sykdom. For å benytte monoklonale antistoffer i kombinasjon med cytostatika, stilles det ytterligere strenge krav til pasientens helsetilstand. Dette skyldes at behandling med monoklonale antistoffer har en annen bivirkningsprofil og andre risikofaktorer enn tradisjonell cytostatika. Det er også vist at det er de pasientene som er i best allmenntilstand som har størst nytte av behandlingen med monoklonale antistoffer (Pfeiffer, et al., 2008). Av pasienter henvist til en onkologisk poliklinikk fikk henholdsvis 66 % av pasientene mellom 70 og 75 år, og 40 % av pasienter mellom 75 og 80 år behandling med cytostatika (Sørbye, 2008). I tillegg må man ta i betraktning at mange pasienter aldri ble henvist til poliklinikken på grunn av dårlig allmenntilstand. Ulike studier (Meulenbeld, et.al, 2008, Lim, et al., 2007) viser lignede funn ved at under 50 % av den totale pasientgruppen får cytostatika, og da uten at de aller eldste er regnet med. Ut fra salgstall har legemiddelfirmaet Roche foretatt en beregning av hvor mange pasienter som har fått en av cytostatikakurene som i dag anbefales brukt som 1. linjes behandling. Med alle de begrensingene en slik ekstrapolering medfører antar man at ca 450 pasienter fikk denne behandlingen hvert år. I bevacizumab-studier ekskluderes erfaringsmessig minst 20 % av pasientene på grunn av risikofaktorer. Roche anslår derfor antall pasienter som er kandidat for bevacizumab (Avastin ) i Norge til 350 (Hagen, 2008). 11

12 1.linje behandling med bevacizumban (Avastin ) Arbeidsgruppen har delt pasientgruppen inn i aldersgrupper, og anslått andelen pasienter som er aktuelle for medikamentell behandling i hver aldersgruppe (se tabell 1). Median alder for denne selekterte pasientgruppen vil være 60 år. På grunn av enkelte alvorlige bivirkninger ved spesielt bevacizumab (Avastin ), som hypertensjon og proteiner i urinen, gis denne behandlingen til selekterte pasienter. Få pasienter over 80 år bør derfor tilbys denne behandlingen. I denne utredningen er det beregnet at ca 320 pasienter årlig vil være aktuelle for 1. linje-behandling med bevacizumab (Avastin ) i Norge, se tabell 1. Kunnskapssenteret har i sin rapport (Aaserud et al. 2007) anslått at 280 pasienter er aktuelle for behandling med bevacizumab (Avastin ). Forskjellene i tallestimatene til Kunnskapssenteret og arbeidsgruppen beror hovedsakelig på at Kunnskapssenteret har satt en absolutt øvre aldersgrense på 70 år, noe arbeidsgruppen mener det ikke er grunnlag for å gjøre. 3. linje behandling med cetuximab (Erbitux ) Det er vanlig at ca 20 % av pasienter som blir tilbudt medikamentell behandling i 1. linje er aktuelle for medikamentell behandling i 3. linje. Grunnet krav til allmenntilstanden vil antall pasienter over 80 år som vil tåle så omfattende cytostatika, være svært få. Som det framkommer senere i saksfremlegget finnes det en påvist og dokumentert predikitiv faktor, markøren KRAS i tumorvevet. Tilstedeværelse av en mutant av denne markøren gjør at pasientene ikke har effekt av behandling med cetuximab (Erbitux ). Ca 40 % av pasientene har mutert KRAS. I denne utredningen er det bergenet at ca 70 pasienter årlig vil være aktuelle for 3. linje behandling med cetuximab (Erbitux ) (kombinert med et irinotecanregime) i Norge (se tabell 1). 12

13 Under 50 Antall med primærdiagnose. Eksakte tall fra Kreftregisteret Antall med metastaser. Estimat på 50 % Aktuell for 1.linje cytostatika. Estimat Aktuell for 1.linje antistoffer. Estimat bevacizumab (Avastin ) Aktuell for 3.linje antistoffer. Korrig for KRAS. Estimat cetuximab (Erbitux ) (80 %) 57 (80 %) (70 %) 99 (70 %) (60 %) 120 (50 %) (40 %) 44 (20 %) 13 Over (5 %) 0 0 Totalt Tabell 1. Estimat over antall aktuelle pasienter for cytostatika og antistoff-behandling i 1. og 3. linje RETT TIL NØDVENDIG HELSEHJELP Problemstilling Langvarig og målrettet kreftforskning har ført til at det nå er utviklet to kostbare monoklonale antistoffer; bevacizumab (Avastin ) og cetuximab (Erbitux ). Spørsmålet er om behandling med disse monoklonale antistoffene ved metastaserende tykk- og endetarmskreft kan anses som nødvendig helsehjelp hvilket innebærer at pasienten har rett til slik behandling. Rettsgrunnlaget Etter lov nr 63 om pasientrettigheter (pasientrettighetsloven) har pasienten rett til nødvendig helsehjelp fra spesialisthelsetjenesten, jf. 2-1, 2. ledd dersom flere kriterier er oppfylt. For at en behandling i spesialisthelsetjenesten skal anses som nødvendig må 1) pasienten ha forventet nytte av helsehjelpen, 2) kostnadene stå i rimelig forhold til tiltakets effekt. 13

14 Spesialisthelsetjenesten skal videre fastsette en frist for når faglig forsvarlighet krever at en pasient som har en slik rettighet, senest skal få nødvendig helsehjelp. I forskrift ( ) om prioritering av helsetjenester, rett til nødvendig helsehjelp fra spesialisthelsetjenesten, rett til behandling i utlandet og om dispensasjons- og klagenemnd er kravet til nødvendig helsehjelp utdypet: Pasienten har rett til nødvendig helsehjelp fra spesialisthelsetjenesten etter 2-1 annet ledd, når: 1. pasienten har et visst prognosetap med hensyn til livslengde eller ikke ubetydelig nedsatt livskvalitet dersom helsehjelpen utsettes og 2. pasienten, med det unntaket som er nevnt i 3 annet ledd, kan ha forventet nytte av helsehjelpen og 3. de forventede kostnadene står i et rimelig forhold til tiltakets effekt. Nærmere om kriteriene: Alle vilkårene må være oppfylt for at pasienten skal ha rett til nødvendig helsehjelp. Det første vilkåret knytter seg til tilstandens alvorlighet. Det sentrale er hvilken utvikling pasientens tilstand vil ha dersom behandlingen utsettes. For at vilkåret skal være oppfylt må utsettelsen føre til redusert livslengde eller nedsatt livskvalitet. Nedsettelsen av pasientens livskvalitet må være ikke ubetydelig. Med forventet nytte av helsehjelpen menes at det foreligger god dokumentasjon for at aktiv medisinsk behandling kan bedre pasientens livslengde eller livskvalitet med en viss varighet, at tilstanden kan forverres uten behandling eller at behandlingsmuligheter forspilles ved utsettelse av behandlingen. Det siste vilkåret er at det foreligger et rimelig forhold mellom kostnadene ved behandlingen og den forbedring av pasientens helsetilstand behandlingen forventes å gi. 14

15 Behandlingen må stå i forhold til kostnadene Vilkårene for rett til nødvendig helsehjelp bygger på sammenhengen mellom tilstandens alvorlighet, muligheten for å forbedre den ved helsehjelp og helsehjelpens kostnadseffektivitet. Vilkårene er relative i forhold til hverandre. Er pasientens prognose meget dårlig, vil kravet til behandlingens forventede nytte kunne være lavere enn om prognosen er mer usikker. Tilsvarende vil det kunne kreves mindre med hensyn til tilstandens alvorlighet dersom nytten med høy grad av sikkerhet er stor i forhold til om den er moderat eller mindre sikker. Innenfor samme diagnose vil noen pasienter ha rett til nødvendig helsehjelp og andre ikke. At noen pasienter tilbys kostbar legemiddelbehandling og andre ikke, vil da bero på en individuell helhetsvurdering i tråd med det som er anført om forholdet mellom helsegevinsten og kostnaden. Oppfyller bruk av de monoklonale antistoffene bevacizumab (Avastin ) og cetuximab (Erbitux ) kriteriene til rett til nødvendig helsehjelp fra spesialisthelsetjenesten etter 2-1 annet ledd? For selekterte pasienter forlenges gjennomsnittlige levetid med 4,7 mnd dersom cytostatika i 1. linjes behandling kombineres med bevacizumab (Avastin ), og med minst 4-5 mnd dersom irinotecan i 3. linje behandling kombineres med cetuximab (Erbitux ). Ekstrakostnadene ved å benytte bevacizumab (Avastin ) er i følge Kunnskapssenteret NOK per vunnet leveår (Aaserud, et al., 2007). Kostnadene pr vunnet kvalitetsjustert leveår (QALY) ved å benytte cetuximab (Erbitux ) i 3. linje ble anslått av Kunnskapssenteret til å ligge mellom 0,5 og 2,6 millioner NOK basert på deres oppsummering av publiserte helseøkonomiske analyser (Movik, et al., 2008). Kunnskapssenterets rapport (2008) er basert på to publiserte studier vurdert til henholdsvis lav og middels kvalitet. Estimater på 2,6 millioner NOK pr vunnet leveår er basert på en estimert forlenget levetid på 1,7 2,0 mnd. Nyere kunnskap tilsier at levetiden forlenges i størrelsesorden minst 4-5 mnd. På denne bakgrunn mener man at kostnadsestimatet på 2,6 millioner NOK ikke kan vektlegges i særlig grad. 15

16 Norsk Kreftplan (Omsorg og kunnskap, 1997) stiller krav om en forlenget overlevelse på ca 3 mnd for at en ny behandling skal endre behandlingstilbudet i Norge. Her er det er ikke knyttet kostnader opp mot effekten. Lønning II-utvalget I helsevesenet betyr prioritering å si ja til noe og nei til noe annet. Hvilke prinsipper for prioritering som legges til grunn og hvordan man velger å tolke disse er avgjørende for resultatet av en prioritering. Da det ikke finnes et system som alltid vil sikre at den rette prioriteringen velges vil prioriteringsprinsipper alltid være kontroversielle. I 1987 ble det nedsatt et eget prioriteringsutvalg, Lønning I-utvalget, som fikk i mandat å drøfte prinsipper og retningslinjer for prioriteringer i helsevesenet. I 1996 ble dette utvalget videreført til et nytt offentlig utvalg, Lønning II-utvalget, som skulle utarbeide retningslinjer for prioriteringer i helsevesenet. Lønning II -utvalget drøftet ulike tiltak som kunne redusere behovet for å prioritere ved for eksempel å sikre at behandling som blir gitt kan dokumenteres som nyttig. Lønning II-utvalget hadde i sitt mandat føringer om å ta hensyn til likhetsprinsippet, sykdommens alvorlighetsgrad og behandlingens nytteverdi (NOU, 1997:7). Nasjonal strategi for kreftområdet (kreftstrategien) ble utviklet da Regjeringen ønsket å møte de fremtidige utfordringene på kreftområdet på en offensiv og helhetlig måte. Kreftstrategien inneholder nasjonale målsettinger og tiltak for forebyggende arbeid, for screeningtilbudet, for diagnostikk, behandling, rehabilitering og lindrende behandling, samt for personellfeltet og registerog forskningsvirksomheten. Sentrale mål i kreftstrategien er forankret i Soria-Moria erklæringen. En av hovedmålsettingene med kreftstrategien er å tilstrebe et likeverdig behandlingstilbud i hele landet. Følgende generelle helsepolitiske mål er lagt til grunn for arbeidet: Det skal arbeides for å redusere sosial ulikhet i helse gjennom forebygging Helsetjenestene som tilbys befolkningen skal være likeverdige, det vil si at tilgang ikke skal være knyttet opp mot økonomi, kjønn, etnisitet eller bosted Kapasiteten i tjenestene skal være tilpasset til befolkningens behov 16

17 Det skal legges til rette for bedre samhandling mellom fagområder og forvaltningsnivåer (Nasjonal strategi for kreftområdet ). BESKRIVELSE AV BEVACIZUMAB (Avastin ) Bevacizumab (Avastin ) (SPC Avastin ) er et rekombinant humanisert monoklonalt antistoff som binder seg til en vekstfaktor (VEGF) som har betydning for dannelsen av nye blodkar. På denne måten reduseres blodgjennomstrømningen til kreftsvulsten og derved hemmes veksten. Medikamenttypen kalles for en angiogenesehemmer (angiogenese= nydanning av blodkar). Bevacizumab (Avastin ) fikk godkjenning i Norge i januar Indikasjoner Bevacizumab (Avastin ) i kombinasjon med intravenøs 5-fluoropyrimidin-basert cytostatika er indisert for behandling av pasienter med metastaserende tykk- og endetarmskreft. Bevacizumab (Avastin ) har også indikasjon ved metastaserende brystkreft, lungekreft og nyrekreft. Dosering Anbefalt dosering ved tykk- og endetarmskreft er 5mg/kg eller 10 mg/kg kroppsvekt en gang hver 14. dag eller 7,5 mg/kg eller 15mg/kg kroppsvekt en gang hver 3. uke. Det er bare doseringen 5 mg/kg hver 14. dag som brukes i Norge. Bivirkninger Den samlede sikkerhetsprofilen til bevacizumab (Avastin ) er basert på data fra mer enn 3500 pasienter med forskjellige maligniteter, hovedsakelig behandlet med bevacizumab (Avastin ) i kombinasjon med cytostatika i kliniske studier. 17

18 De mest vanlige bivirkningene er hypertensjon og protein i urinen. Arteriell tromboemboli, forsinket sårtilheling og perforasjon av organer i mage-tarmtractus er alvorlige bivirkninger, men disse ses sjelden. Pasienter med kjente tromboemboliske hendelser og de som sto på antikoagulerende behandling, ble ikke inkludert i de kliniske studiene. Evtentuell hypertensjon skulle være velregulert for at pasientene skulle kunne inkluderes. Pasienter med kjente inflammatoriske tarmsykdommer ble ikke inkludert da man har vært redd for perforasjon av tarm. Medikamentet skal være seponert i 4 uker før planlagt kirurgi, for å unngå forsinket sårtilheling. Det har vært gjort nødvendige akutte inngrep uten problemer med tilhelingen, men det finnes også tilfeller der det har vært et problem. Det er svært viktig å identifisere pasienter som har økt risiko for disse til dels alvorlige bivirkningene. Livskvalitet I studiene som er gjennomført med forskjellige cytostatikaregimer + bevacizumab (Avastin ) hos pasienter med tykktarmkreft, ser det generelt ut som om pasientene ikke får redusert sin livskvalitet etter oppstart av behandling. I gruppen eldre pasienter (over 65 år) er det i tillegg vist at disse ikke får nedsatt livskvalitet ved bruk av bevacizumab Avastin ) (Hoff, 2006) sammenliknet med de som får cytostatika alene. Fra andre pasientgrupper (brystkreft) er det kjent at bevacizumab (Avastin ) ikke påvirker pasientenes livskvalitet negativt (Miller et al, 2007). 18

19 Dokumentasjon på effekt av bevacizumab (Avastin ) i 1. linje på metastaserende tykk- og endetarmskreft Randomiserte studier RANDOMISERTE STUDIER MED BEVACIZUMAB Forfatter Hurwitz Kabbinavar Hurwitz Fuchs Saltz Giantonio Tidsskrift NEJM 2004 JCO 2005 JCO 2005 JCO 2007 og 2008 JCO 2008 JCO 2007 Antall pas Median alder Design Bev/ IFL IFL Bev/ FLv FLv Bev/ FLv IFL Bev/ FOL Bev/ IFL Bev/ Ox/ Ox/FLv Bev/ FOL FOL FOX FIRI FLv FOX OS mnd 20,3 15,6** 16,6 12,9 ns 18,8 15,1 ns 28,0 19,2 * 21,3 19,9 ns 12,9 10,8 PFS mnd 10,6 6,2 ** 9,2 5,5 ** 8,8 6,8 ns 11,2 8,3 ns 9,4 8,0 * 7,3 4,7 RR % 44,8 34,8 26,0 15,2 40,0 37,0 57,9 53, ,7 8,6 Tabell 2 OS: Median overall overlevelse PFS: Median progresjonsfri overlevelse (tid fra randomisering til svulsten progredierer (vokser) eller pasienten dør av annen årsak) RR: Responsrate; komplett eller delvis radiologisk respons. (Stabil sykdom (ingen endring) er ikke med i dette begrepet) Bev: Bevacizumab, IFL: Irinotecan/5FU bolusregime, FLv: 5FU, FOLFIRI: Irinotecan/5FU kontinuerlig infusjon, Ox: Oxaliplatin, FOLFOX: Oxaliplatin/5FU kontinuerlig infusjon, ns Ikke signifikant, * signifikant, ** høysignifikant p<0,001 NEJM: New England Journal of Medicine JCO: Journal of Clinical Oncology Hurwitz s studie (2004) utgjør kjernedokumentasjonen i evalueringen av bevacizumab (Avastin ). Ved å legge til bevacizumab(avastin ) til et irinotecanholdig cytostatikaregime, IFL, oppnås en overlevelsesgevinst på 4,7 måneder sammenlignet med IFL alene. Det ideelle hadde vært å få denne gevinsten bekreftet i flere randomiserte studier, men slik dokumentasjon kan ikke forventes da det i dag ikke anses etisk forsvarlig å initiere studier uten antistoffer. En av innvendingene mot studien har vært at IFL er et suboptimalt cytostatikaregime. Imidlertid finnes det flere andre studier som på 19

20 forskjellig vis støtter Hurwitz studie og dermed tar bort noe av denne kritikken. Disse omtales nedenfor. Bevacizumab (Avastin ) gir en tilleggseffekt til 5FU/folinat alene (Kabbinavar, et al, 2005). 5FU/folinat er et mindre effektivt regime som ble brukt før kombinasjonsbehandlingen ble etablert, og brukes i dag på skrøpelige pasienter. Studien til Hurwitz (2005) viser at ved å legge bevacizumab (Avastin ) til 5FU/folinat så oppnås samme resultat som med det langt mer effektive kombinasjonsregimet, IFL. Bevacizumab(Avastin ) gir også tilleggseffekt til kombinasjonsregimene FOLFIRI (Fuchs, et al, 2007, Fuchs, et al, 2008) og FOLFOX (Saltz, et al., 2008, Giantonio, et al., 2007). Effekten av bevacizumab (Avastin ) på studiepopulasjonen av pasienter med en median alder på ca 60 år, i god almenntilstand, som ikke bruker blodfortynnende medikamenter og som ikke har tidligere sykehistorie på tromboser/emboli, er godt dokumentert. Ikke-randomiserte studier Det er gjort to store fase 4-studier på til sammen ca 4000 pasienter som har inkludert et større pasientgrunnlag for å se på anvendelse i en normal -populasjon til forskjell fra de veldig selekterte pasientpopulasjoner i de randomiserte studiene. Andelen av pasienter over 65 år og andelen med dårligere allmenntilstand er noe større i disse studiene enn i de randomiserte studiene. Både i studien BRiTE (Kozloff, et al., 2006) og First BEAT (Berry, et al., 2006) finner man en median overlevelse på 22,7-23,5 mnd og en progresjonsfri overlevelse på 9,9-10,9 mnd. Dette viser resultater som er bedre enn i Hurwitz-studien (2004). Når det gjelder bivirkninger tilkommer lite ny kunnskap i disse studiene. Fare for komplikasjoner med sårtilheling er størst hvis kirurgi blir nødvendig i løpet av to uker etter siste dose med bevacizumab (Avastin ), men generelt er faren liten. I BRiTE studien (Kozloff et al. 2006) ble pasienter på antikoagulerende behandling inkludert. De hadde en noe større risiko for blødning, men denne var ikke uttalt. Faren for arterielle tromboembolier syntes å øke for eldre pasienter, over 65 år, med tidligere tromboemboliske episoder. Kirurgi i kombinasjon med medikamentell behandling Ved hjelp av cytostatika oppnås kirurgisk operabilitet hos 15 % av pasientene som i utgangspunktet har inoperable levermetastaser (Adam, et al., 2004). Av de som får utført leverkirurgi med god 20

21 reseksjonsmargin, lever 90 % etter 2 år. Det foreligger imidlertid ikke randomiserte studier som viser om tillegg av bevacizumab (Avastin ) øker operabiliteten ytterligere i forhold til de etablerte cytostatikabaserte regimer, men det er rimelig å anta at bevacizumab (Avastin ) vil forsterke effekten ytterligere. I fase 4-studiene er det vist at kirurgiske komplikasjonene som blødning og sårtilheling ikke er større enn forventet hos pasienter som er behandlet med bevacizumab (Avastin ) (Flynn, et. al, 2008, Sugrue, et. al, 2008). Prediktive faktorer Det er ennå ikke funnet noen biologiske markører som gjør at de pasienter som vil respondere på behandling med bevacizumab (Avastin ) kan selekteres (Ince, et al, 2005, Hecht et al, 2008). Alle aktuelle pasienter må derfor få behandlingen i 8 uker (4 kurer). Etter dette vil radiologisk undersøkelse vise hvem som responderer og hvem som ikke gjør det. Ca % vil ha respons eller stabilisering av sykdommen. Ca % vil progrediere av sin sykdom og dermed ikke kontinuere behandlingen etter 4 kurer men i stedet gå over til 2. linje behandling dersom de har almenntilstand til å tåle det. BESKRIVELSE AV CETUXIMAB (Erbitux ) Cetuximab (Erbitux )(SPC Erbitux ) er et monoklonalt kimært (humant/mus) antistoff. Cetuximab (Erbitux ) er en infusjonsvæske, det finnes oppløsningsvæske på 2 mg/ml og 5 mg/ml. Cetuximab (Erbitux ) hemmer epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) - medierte signalveier som er involvert i kontrollen av celleoverlevelse, progresjon av cellesyklus, nydannelse av blodkar og kreftcellens evne til å danne metastaser. Medikamentet fikk godkjenning i Norge 29. juni Indikasjoner Cetuximab (Erbitux ) i kombinasjon med irinotecan er indisert til behandling av pasienter med metastaserende tykk- og endetarmskreft når cytostatika behandling med irinotecan har sviktet. Cetuximab(Erbitux ) har også indikasjon ved strålebehandling av pasienter med lokalavansert plateepitelkreft i hode- og nakkeregionen. 21

22 Dosering Cetuximab (Erbitux ) administreres én gang i uken. Første dosen er 400 mg/m 2 kroppsoverflate. Alle påfølgende ukentlige doser er på 250 mg/ m 2 kroppsoverflate. Bivirkninger De vanligste bivirkningene er akne-liknende hudreaksjoner og ulike allergiske reaksjoner. Årsaken til de hyppige hudreaksjonene er at det er multiple reseptorer for EGFR i hud i tillegg til i kreftsvulsten. Kommer man tidlig i gang med systemisk antibiotikabehandling (tetracycliner) i relativt små doser hos de som får hudbivirkninger, blir dette sjelden et stort problem. Neglerotsbetennelse er sjelden og ses først og fremst hos de som har stått på langtidsbehandling. Den er vanskelig å behandle uten å seponere cetuximab (Erbitux ). Ulike allergiske reaksjoner er rapporterte, men er sjeldne (1-3 %) og kan stort sett forebygges med steroider og antihistaminer (Siena, et al., 2007). Alvorlig hypomagnesemi kan forekomme, og serum-mg må derfor monitoreres under behandlingen. Livskvalitet Livskvalitet er spesielt viktig for pasienter som har kommet langt ut i et palliativt sykdomsforløp. I tre studier er det også gjort livskvalitetsundersøkelser. En studie viser at cetuximab (Erbitux ) opprettholder god livskvaliteten i behandlingstiden (Wilke, et al., 2006). En annen studie viser at cetuximab (Erbitux ) gir bedre livskvalitet enn cytostatika alene (Sobrero, et al., 2008) og en tredje studie viser at pasienter som får cetuximab (Erbitux ) har bedre livskvalitet enn en ubehandlet gruppe pasienter (Jonker, et al., 2007). Prediktive faktorer Markøren KRAS finnes i tumorvevet i to typer, enten wild-type (KRAS wt) eller mutert (KRAS mt). Det er nå vist i flere studier at dette proteinet er en prediktiv faktor for effekt av cetuximab (Erbitux ) og annen anti-egfr (Epidermal Growth Factor Receptor) terapi. Ca 40 % av pasientene har mutert KRAS og dermed liten effekt av anti-egfr terapi (som cetuximab(erbitux )). Respons på behandling var langt større hos pasienter med KRAS wt og median overlevelse på mnd (De Roock, et al., 2008, Lievre, et al., 2008). 22

23 Dokumentasjon på effekt av cetuximab (erbitux ) i 3. linje ved metastaserende tykk- og endetarmskreft Summarisk oversikt over randomiserte og ikke-randomiserte studier RANDOMISERTE STUDIER MED CETUXIMAB IKKE-RANDOMISERTE STUDIER MED CETUXIMAB Forfatter Cunningham Jonker Wilke Pfeiffer Lenz Saltz Tidsskrift NEJM 2004 NEJM 2007 JCO 2006 Ann Oncol 2008 JCO 2006 JCO 2004 Antall pas Median alder Design Cetux/Iri Cetux Cetux Ingen Cetux/Iri Cetux/Iri Cetux Cetux OS mnd 8,6 6,9 ns 6,1 4,6 * 9,2 8,9 6,6 6,4 PFS mnd 4,1 1,5 ** 5,4 1,4 RR % 22,9 10,8 * 8 0 ** ,6 10 Tabell 3 OS; Median overall overlevelse PFS; Median progresjonsfri overlevelse (tid fra randomisering til svulsten progredierer eller pasienten dør av annen årsak), RR; Responsrate, komplett eller delvis respons. (Stabil sykdom er ikke med i dette begrepet) Cetux; cetuximab, Iri: irinotecan ns Ikke signifikant, * signifikant, ** høysignifikant p<0,001 NEJM: New England Journal of Medicine JCO: Journal of Clinical Oncology Ann Oncol: Annals of Oncology Oppsummering av dokumentasjonen på cetuximab (erbitux ) gitt i 3. linje etter progresjon på oxaliplatin- og irinotecanregimer Det foreligger to randomiserte studier. Bond -studien (Cunningham, et al., 2004) viser en overlevelsesgevinst på 1,7 mnd av Cetuximab (Erbitux ) i kombinasjon med irinotecan sammenlignet med cetuximab (Erbitux ) monoterapi. Data er vanskelig å tolke på grunn av 56 % 23

24 cross-over (en stor gruppe pasienter som ble randomisert til cetuximab (Erbitux ) alene fikk senere også irinotecan) ved påvist progresjon). En annen studie (Jonker, et al., 2007) viser at cetuximab (Erbitux ) monoterapi har en forlenget overlevelse med ca 1,5 måneder sammenlignet med ingen behandling. I tillegg til disse randomiserte studiene har vi en rekke ikke-kontrollerte studier. I studier ledet av Wilke (2006) og Pfeiffer (2008) gir kombinasjonen cetuximab (Erbitux ) + irinitecan en median overlevelse på ca 9 mnd. I studier publisert av Lenz (2006) og Saltz (2004) gir cetuximab (Erbitux ) monoterapi en median overlevelse på ca 6-7 mnd. En rekke andre studier som er publiserte i abstractform bekrefter disse funnene med en gjennomsnittlig overlevelse på ca 9 mnd med kombinasjonsbehandling og ca 6-7 mnd ved cetuximab (Erbitux ) monoterapi. Hvis det ikke gis tumorrettet behandling lever pasientene i ca 4-5mnd. Det er imidlertid ikke gjort studier som har belyst nytten av cetuximab (Erbitux ) i vår problemstilling, en randomisering mellom kombinasjonsbehandlingen cetuximab (Erbitux ) /irinotecan mot best supportive care. Det er derfor nødvendig å foreta et kvalifisert estimat ut fra den dokumentasjonen som faktisk foreligger. Arbeidsgruppens konklusjon er at ut fra studiene samlet er det sannsynliggjort at cetuximab (Erbitux ) i kombinasjon med irinotecan gir en overlevelsesgevinst på ca 4-5 mnd sammenlignet med ingen behandling hos pasienter som har hatt progresjon på irinotecan-behandling. Siden disse studiene ble gjort, er det tilkommet ny kunnskap om prediktive faktorer, se over. Nå er det tilgjengelige analyser på KRAS på de fleste universitetssykehus og dette vil medføre at ca 40 % av pasientpopulasjonen ikke vil være aktuell for behandling. For de som har KRAS wild-type er responsen desto større. I studien til De Roock (2008) fikk 30 % cetuximab (Erbitux ) monoterapi og resten cetuximab (Erbitux ) i kombinasjon med irinotecan. Median overlevelse var på 43 uker (ca 10 mnd). I studien publisert av Lievre (2008) fikk bare 3 % cetuximab (Erbitux ) monoterapi og resten kombinasjonsbehandling med irinotecan. Median overlevelse var på hele 14,4 mnd. En studie av en annen EGFR-hemmer, panitumumab, støtter viktigheten av seleksjon på KRAS (Amado, et al., 2008). Ved å begrense bruk av medikamentet til pasienter aktuelle for 3. linje cytostatika, med KRAS wildtype, i svært god allmenntilstand og som vil være i stand til å tåle aktuell cytostatika, vil det bli en svært begrenset bruk av denne behandlingen. Sannsynligheten for langvarig respons hos enkelte av 24

25 pasientene vil være stor. Gjentatte studier viser at bivirkningsprofilen er akseptabel og et par livskvalitetsstudier (Wilke, et al., 2006, Sobrero, et al., 2008, Jonker, et al., 2007) viser at behandlingsgruppen som får cetuximab (Erbitux ) scorer høyest. Monoterapi Det er våren 2008 kommet et nytt medikament på markedet i Norge; Panitumumab (Vectibix ), en human EGFR-hemmer som har fått indikasjon som monoterapi. En stor fase 3-studie (van Cutsem, et al., 2007) der panitumumab (Vectibix ) ble sammenlignet med ingen behandling ga ikke effekt på total overlevelse trolig på grunn av at 76 % fikk panitumumab (Vectibix ) også i kontrollarmen (cross-over) Det var signifikant forskjell på progresjonsfri overlevelse med 8 uker versus 7,3 uker. Økningen i progresjonsfri overlevelse er for liten til at arbeidsgruppen kan anbefale bruk av dette medikamentet i dag. Effekten av monoterapi med cetuximab (Erbitux ) er også for liten til at det kan anbefales. KVALITETSREGISTRE Siden 1993 har all kirurgisk behandling av endetarmskreft vært registrert i et eget register: Rectumcancerregisteret, lokalisert i Kreftregisteret. Fra januar 2007 er også all kirurgisk behandling av tykktarmskreft registrert i det samme registeret som nå heter Colorectalcancerregisteret (CCR). Alle nye pasienter med disse diagnosene registreres i dette registeret. Sluttvariabler er residiv og/eller død av kreften. Til nå har den primære kirurgien og strålebehandlingen i forbindelse med endetarmskreft vært registrert. Alle sykehus som behandler disse pasientene har lojalt rapportert inn oppfølgende data på pasientene slik at CCR med jevne mellomrom har gjort opp status på hvordan det går med pasientene. Dette har vært sendt ut til hvert enkelt sykehus. De sykehusene som har hatt dårlige resultater, har blitt tilbudt hjelp eller har sluttet med kirurgisk behandling av endetarmskreft. På denne måten er kirurgisk behandling av endetarmskreft blitt lokalisert på færre hender slik at volumene på de resterende sykehusene har blitt større. 25

26 En referansegruppe har styrt forskningen på dette materialet og det er til nå avlagt 4 doktorgrader og to til er snart fullført. Referansegruppen og NGICG har fortløpende tatt behandlingmessige konsekvenser av de resultater som har kommet ut av behandlingsregisteret. Dette har medført at tilbakefallsprosenten i Norge har falt fra nesten 30 % til under 10 % og den mediane 5 års overlevelsen har økt fra 60 til 70 % for hele gruppen. Ingen andre land kan vise til tilsvarende gode resultater på landsbasis og et så stort og godt materiale å forske på. Dette har blant annet ført til at man har kunnet definere pasienter som skal ha preoperativ radiocytostatika på en helt annen differensiert måte enn andre land. På denne måten har mange pasienter blitt spart for unødig radiocytostatika og samfunnet for mange penger. KOSTNADER OG SALGSTALL Begge de aktuelle medikamenter grupperes som såkalte kostbare nye targeted therapies. Det er derfor nødvendig å gjøre en vurdering av kost-nytte i et nasjonalt helseperspektiv. I 2007 solgte Roche bevacizumab (Avastin ) for totalt 18.2 mill, hvorav ca 16.5 mill var til behandling av tykk- og endetarmskreft. (Apoteket sin innkjøpspris uten mva.). Se tabell 4. Salgstall AIP Antall nye CRC (tykk- (Apotekets og endetarmskreft) innkjøpspris) 2005 Salg/antall nye CRC Helse Sør-Øst Helse Vest Helse Midt Norge Helse Nord Total Ref: Christophersen, G. (2008). I 2007 solgte Merck cetuximab (Erbitux ) for totalt 15,6 mill. Det meste er brukt til å behandle tykk- og endetarmskreft. Medikamentet brukes knapt på strålebehandling av ØNH-kreft. 26

27 Se tabell 5 Antall nye CRC (tykk- og Salgstall AIP (Apotekets innkjøpspris) endetarmskreft) 2005 Salg/antall nye CRC Helse Sør-Øst Helse Vest Helse Midt Norge Helse Nord Total Ref: Ekberg, M. (2008). Det er vanskelig å sammenlikne salgstallene for de to produktene direkte, da tallene ikke viser hvor mange pasienter/behandlingskurer man får fra de angitte beløpene. En kur bevacizumab/fliri koster NOK inkl mva og en behandlingsserie på 4 kurer (8 uker) koster da Pris pr uke blir (Aaserud, et al., 2007). Første behandlingsserie på 6 uker med cetuximab/irinotecan koster på grunn av en høy startdose. Senere behandlingsserier på 6 uker koster Pris pr uke blir ca (Aaserud, et al., 2007). REGIONALE FORSKJELLER Som vist i tabell 4 og 5 er det er regionale forskjeller i salg av legemidlene. Når man sammenligner de ulike helseregionene ser man at helseforetakene i Helse Sør-Øst og Helse-Nord har gitt behandling med bevacizumab (Avastin ) og cetuximab (Erbitux ) til forholdsvis langt flere pasienter enn helseforetak i de to andre helseregionene. Vi ser i tabellene at Helse Vest har brukt forholdsvis minst bevacizumab (Avastin ), mens Helse Midt Norge har brukt minst cetuximab (Erbitux ). Pågående studier kan bare delvis forklare disse forskjellene. Det synes åpenbart at det er noe ulik praksis i de ulike regionene med hensyn til bruken av medikamentene. Det er svært 27

28 sannsynlig at hensynet til sykehusets og avdelingens økonomi her kan ha spilt en viktig rolle. Dette er ikke i tråd med likhetsprinsippet i Lønning II-utvalgets mandat. HVEM BESTEMMER BRUK AV LEGEMIDLENE? Ettersom både bevacizumab (Avastin ) og cetuximab (Erbitux ) er intravenøse medikamenter, faktureres utgiftene avdelingsbudsjettet enten de gis til inneliggende eller polikliniske pasienter. Behandling med monoklonale antistoffer klassifiseres i DRG-systemet (diagnose relaterte grupper) og finansieres gjennom ISF ordningen. For polikliniske pasienter (dagbehandling) så vel som for inneliggende pasienter (1-2 døgn) innebærer det en refusjonsats på 40 %. De resterende kostnadene må dekkes gjennom basisbevilgningen. Dette åpner for forskjellig praksis ved ulike helseforetak, selv om det ikke er i samsvar med retningslinjene å unnta pasienter fra behandling, dersom behandlingstilbudet etter sørge for ansvaret skulle vært prioritert av medisinske grunner. Det er den behandlingsansvarlige legen som i samråd med avdelingslederen bestemmer hvem som skal få behandlingen. Med stramme budsjetter har noen avdelingsledere funnet det nødvendig å la være å gi behandling med antistoffene ved sin avdeling. Dette har ført til ulikt behandlingstilbud ved ulike helseforetak, til tross for at NGICGs anbefalinger er tydelige, og tilstrekkelig kunngjort og tilgjengelige for avdelingslederne og de enkelte leger. Dette har ført til mye uro blant pasienter, enkelte mediasaker og mange henvisninger til second opinion ved andre avdelinger. Videre har mange norske pasienter reist utenlands (som til Tyskland) for å få antistoffbehandling, vanligvis betalt av pasientene selv. Således har pasienter med god økonomi hatt større muligheter til å få behandling. Det er viktig at behandling med antistoffene bevacizumab (Avastin ) og cetuximab (Erbitux ) gjøres slik at det ikke hindrer lik behandling. Dersom denne behandlingen blir en del av de nasjonale retningslinjer for kreft, forventer man at alle pasienter i Norge som er kvalifisert til behandlingen får den uavhengig av hva hver enkelt avdelingsleder måtte mene. Dette kan gi store økonomiske utfordringer for den enkelt kreftavdeling siden rammefinansieringen ikke tar raskt nok opp i seg behandlingsforandringene. 28

29 VURDERING OG BRUK AV BEVACIZUMAB (Avastin ) OG CETUXIMAB (Erbitux ) I DANMARK, SVERIGE OG STORBRITANNIA Fig 3. Norge har den høyeste forekomsten og den raskeste veksten av tykk- og endetarmskreft i de nordiske land for begge kjønn. (Bray, et.al. 2007) Danmark Forekomst Tykk- og endetarmskreft er den tredje hyppigste kreftformen i Danmark, etter bryst- og lungekreft. Årlig diagnostiseres ca nye tilfeller og insidensen er stigende. Tarmkreft var årsak til ca årlige dødsfall i 2001 (Sundhetsstyrelsen 2005). 29

30 Bevacizumab (Avastin ) Fra Sundhetsstyrelsen (2005) i Danmark, Center for evaluering og Medicinsk Teknologivurdering er det gjort en vurdering av bevacizumab (Avastin ) til behandling av pasienter med metastaserende tarmkreft.. Det er bare Hurwitz s studie (2004) som legges til grunn for denne vurderingen. Man antar at bevacizumab (Avastin ) gir 4,9 mnd forlenget levetid i 1. linje med en kostnad pr vunne leveår på DK. I Danmark har de beregnet at 850 pasienter årlig vil være aktuell for denne behandlingen, dette er et høyere anslag enn i Norge til tross for at pasientpopulasjonen er omtrent den samme. I 2007 var salget av bevacizumab (Avastin ) mer enn 3 ganger høyere enn i Norge ved tarmkreft, målt i salg versus insidens av tykk og endetarmskreft. Dette til tross for at Danmark var med i samme nordiske studie som Norge fra 2005 til høsten Sundhetsstyrelsen har ikke gitt en klar behandlingsanbefaling i sin rapport, men ifølge danske kollegaer gir alle danske sykehus nå bevacizumab (Avastin ) behandling. Bruken har særlig økt etter at danske myndigheter har gitt sykehusene økonomiske ressurser til anbefalt bevacizumab (Avastin )-behandling. Cetuximab (Erbitux ) Fra Sundhetsstyrelsen i Danmark, Center for evaluering og Medicinsk Teknologivurdering er det gjort en vurdering av cetuximab (Erbitux ) til behandling av pasienter med metastaserende tarmkreft (Sundhedsstyrelsen, 2006). Man antar at ca 150 pasienter vil være aktuelle for denne behandlingen. Det er bare Cunningham sin studie (2004) som legges til grunn for vurderingen og de har anslått at overlevelsesgevinsten er 2,6 mnd. Det er mye usikkerhet i kostnadsberegningene, men forutsatt 2,6 mnd gevinst vil et vunnet leveår koste 1,2 mill DK. Man har her ikke tatt med ny kunnskap om KRAS i beregningene. I Danmark har man en såkalt second opinion-komitè som vurdere om pasienter skal få cetuximab (Erbitux ). I praksis er dette bare en formalitet. Det er den enkelte ansvarlige onkolog som bestemmer om pasienten er kandidat for behandlingen. 30

31 Sverige Forekomst Tykk- og endetarmskreft er den tredje vanligste kreftformen i Sverige. Det diagnostiseres årlig nær 5500 nye tilfeller av tykk- og endetarmskreft. Forekomsten i Sverige er langt lavere enn i Danmark og Norge (Socialstyrelsen, 2007). Kostnadsberegning Sverige har utarbeidet et faktadokument Nationella riktlinjer för kolrectalcancersjukvård. Medicinskt och hälsoekonomiskt faktadokument (Socialstyrelsen, 2007). Her har man beregnet merkostnadene for et vunnet leveår med bevacizumab (Avastin ) til SEK. Et vunnet leveår med cetuximab (Erbitux ) + irinitecan er vurdert til å koste 1,2 SEK, kunnskap om KRAS ikke tatt med. Det er i likhet med i Danmark en del vanskeligheter med beregningene da overlevelsesdata i forhold til ingen behandling mangler. Det forutsettes en overlevelsesgevinst på 2,68 mnd i Sverige (Socialstyrelsen, 2007). Socialstyrelsens behandlingsanbefaling I et prioriteringsdokument Nationella riktlinjer för bröst-, kolorektal- och prostatacancer. Beslutsstöd för prioriteringar (Matthiessen et. al) vurderes behandling med antistoffer bevacizumab (Avastin ) og cetuximab (Erbitux ) slik; Kombinasjonen av cellegift med antistoffer bevacizumab (Avastin ) og cetuximab (Erbitux ) ved tykktarms- og endetarmskreft gir en økt overlevelse til en svært høy kostnad. Disse rangeres lavt og bør bare brukes unntaksvis. Spesielt gjelder dette behandling med cetuximab (Erbitux ) der det hittil er gjennomført få studier. Sverige har ikke hatt felles nasjonale retningslinjer slik som Norge har hatt gjennom NGICG. Det er nå for første gang laget et nasjonalt handlingsprogram som er til trykking. Der står det blant annet; Antikroppar: I tillägg till cytostatika finns två antikroppar, bevacizumab (Avastin ) som påverkar kärlnybildningen (angiogeneshämmare) och cetuximab (Erbitux ) som hämmar epithelial growth factor receptorn (EGFR). Dessa nya läkemedel har väldokumenterade effekter (för närvarande bäst för Avastin ) och har en plats i rutinsjukvården till många patienter någon gång i sjukdomsförloppet trots att de betingar ett högt pris. (Personlig kommunikasjon med Bengt Glimelius). 31