Effekt av bevacizumab og cetuximab ved metastatisk kolorektalcancer

Transkript

1 Nasjonalt råd for kvalitet og prioritering i helsetjenesten Dato: Deres ref.: Vår ref.: 08/12 AL Tlf.dir..: Effekt av bevacizumab og cetuximab ved metastatisk kolorektalcancer Bakgrunn Dette skrivet er basert på et foreløpig utkast av en kunnskapsoppsummering om effekt og bivirkninger ved bruk av bevacizumab (Avastin ) og cetuximab (Erbitux ) ved metastatisk kolorektalcancer. Det kan påregnes kun små endringer i konklusjonene i den endelige rapporten når denne har gjennomgått intern- og ekstern fagfellevurdering samt godkjennelse i Kunnskapssenterets ledergruppe. Litteratursøk bevacizumab og cetuximab: Vårt hovedsøk etter fulltekstpublikasjoner ble utført februar 2007 for databasene Medline, Embase og Cochrane. I tillegg søkte vi i ASCO-databasen etter møteabstrakter for perioden To øvrige sentrale møteabstrakter fra AACR (2007) er inkludert (cetuximab). Vedrørende kvaliteten på dokumentasjonen: I effektvurderingen under er kvaliteten på dokumentasjonen rangert etter prinsippet om at dokumentasjon fra direkte sammenliknende studier har høyere kvalitet enn indirekte dokumentasjon fremkommet ved på tvers sammenlikninger av enkeltvise behandlingsarmer fra ulike studier (fra randomiserte kontrollerte studier og/eller pasientserier), og at det er høyere kvalitet på data fra publiserte studier enn fra møteabstrakter (har ikke undergått kritisk granskning). For rapportering av bivirkninger vurderes enkeltarmstudier (pasientserier) som relevant studiedesign, uten krav om dokumentasjon fra sammenliknende studier. Dette for å kunne fange opp alvorlige, sjeldne bivirkninger. Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten Postboks 7004 St. Olavs plass, 0130 Oslo Tlf: Faks:

2 BEVACIZUMAB Dokumentasjonsgrunnlaget: 8 studier publisert i fulltekst (5 RCTs, 1 meta-analyse, 2 pasientserier) og 13 møteabstrakter (ASCO) som rapporterer resultater fra 7 pågående studier (3 RCTs, 4 pasientserier). Førstelinje: 6 studier publisert i fulltekst (4 RCTs, 1-meta-analyse, 1 pasientserie) og 11 møteabstrakter (ASCO) som rapporterer resultater fra 6 pågående studier (3 RCTs, 3 pasientserier). Andre-/senerelinje: 2 studier publisert i fulltekst (1 RCT, 1 pasientserie) og 1 møteabstrakt (ASCO) som rapporterer resultater fra 1 pågående studier (1 pasientserie). Alle publiserte studier er av middels kvalitet. Møteabstrakter er ikke kvalitetsvurdert. Effekt av bevacizumab Bevacizumab i tillegg til standard kjemoterapi Førstelinje Konklusjon: Foreliggende dokumentasjon indikerer effekt av bevacizumab i kombinasjonsregimer. Effekt av bevacizumab tillagt tidligere standard regimer (5-FU, IFL) er godt dokumentert, mens effekt av bevacizumab tillagt nyere irinotekan- og oksaliplatinholdige regimer er moderat dokumentert. Signifikant effektgevinst er vist for bevacizumab tillagt 5-FU for alle kliniske endepunkter (meta-analyse publisert av 3 RCTs: median OS +3.3 mnd, median PFS +3.2 mnd, RR +9.6 %), for bevacizumab tillagt irinotekanholdige regimer (5-FU pluss irinotekan), både IFL for alle kliniske endepunkter (1 RCT publisert: median OS +4.7 mnd, median PFS +4.4 mnd, RR +10 %) og FOLFIRI for overlevelse (1 RCT møteabstrakt: median OS +4.9 mnd), og for bevacizumab tillagt oksaliplatin-holdige regimer (5-FU pluss oksaliplatin), både FOLFOX for progresjonsfri overlevelse (1 RCT møteabstrakt: median PFS +1.6 mnd), XELOX for progresjonsfri overlevelse (1 RCT møteabstrakt: median PFS +2.4 mnd), og kombinasjonen FOLFOX/XELOX for progresjonsfri overlevelse (1 RCT møteabstrakt: median PFS +2.5 mnd). Resultater for øvrige kliniske endepunkter er ikke-signifikante, men alle rapporterer effektgevinst i favør av bevacizumabholdig studiearm. Den samlede dokumentasjonen indikerer således en trend i retning av effekt for bevacizumab tillagt standard kjemoterapi, uansett kjemoterapiregime. For 5-FU alene eller IFL (Iri-holdig), begge tidligere standard regimer hvor 5-FU administreres som bolus, er effekt av bevacizumab dokumentert for alle kliniske endepunkter, mens for dagens standarder - FOLFIRI (Iriholdig) eller FOLFOX (Ox-holdig), hvor 5-FU administreres som kontinuerlig infusjon, samt XELOX (Ox-holdig), hvor 5-FU administreres oralt, er ikke effekt av bevacizumab Side 2 av 16

3 like godt dokumentert. For irinotekanholdige regimer hvor 5-FU administreres oralt foreligger ingen dokumentasjon. Kliniske effektdata for bevacizumab tillagt kjemoterapiregimer vanlig i bruk i dag (infusjons- eller oralbaserte irinotekan- eller oksaliplatinholdige regimer) er i vårt materiale kun rapportert i form av møteabstrakter, der signifikant effekt av bevacizumab oftest er dokumentert for ett klinisk endepunkt. Effektdata for hhv. FOLFIRI ± bevacizumab og FOLFOX/XELOX ± bevacizumab er nylig publisert som fulltekstartikler med tilsvarende resultater som rapportert i møteabstraktene. Det foreligger ingen dokumentasjon på effekten av bevacizumab tillagt de nordiske irinotekan- og oksaliplatinholdige regimene FLIRI og FLOX, hvor 5-FU administreres som bolus, i førstelinje. Data for livskvalitet er mangelfullt rapportert i én publisert randomisert kontrollert studie. Studien kunne ikke dokumentere noen forskjell i livskvalitet mellom det bevacizumabholdige regimet (IFL pluss bevacizumab) versus 5-FU alene. Foreliggende dokumentasjon på livskvalitet i bevacizumab kombinasjonsregimer vurderes som moderat (èn studie). Dersom man legger effektgevinster fra direkte sammenliknende studier til grunn antyder dokumentasjonen høyere overlevelsesgevinst der bevacizumab er tillagt irinotekanholdige regimer, mens dokumentasjon for tilsvarende sammenlikning (mot bevacizumab tillagt 5-FU alene) ikke antyder høyere overlevelsesgevinst for bevacizumab tillagt oksaliplatinholdige regimer. Overkrysning av pasienter fra kontrollgruppen til bevacizumabholdig terapi er en mulig forklaring for ikke-signifikante og/eller lavere overlevelsesgevinster (OS) i nyere studier. Høyere effekt av bevacizumab tillagt irinotekan- og oksaliplatinholdige regimer enn bevacizumab tillagt 5-FU alene støttes av indirekte dokumentasjon fra enkeltvise studiearmer (se eget punkt). For sammenlikning av ulike bevacizumabholdige regimer og for sammenlikningen ulike bevacizumabholdige regimer med ulik administrasjonsmåte av 5-FU, se eget punkt. Andre-/senerelinje Konklusjon: Foreliggende dokumentasjon antyder effekt av bevacizumab i kombinasjonsregimer. Effekt av bevacizumab er vist i nyere oksaliplatinholdig regime (FOLFOX), mens det for bevacizumab tillagt øvrige irinotekan- og oksaliplatinholdige regimer, samt for bevacizumab tillagt 5-FU, ikke finnes dokumentasjon fra sammenliknende studier. Side 3 av 16

4 Signifikant effektgevinst er vist for bevacizumab tillagt et oksaliplatinholdig regime (FOLFOX, hvor 5-FU administreres som kontinuerlig infusjon) for alle kliniske endepunkter (1 RCT publisert, 2. linje: median OS +2.1 mnd, median PFS +3.2 mnd, RR +9.6 %). Det foreligger ingen dokumentasjon fra sammenliknende studier på effekten av bevacizumab tillagt 5-FU alene eller bevacizumab tillagt øvrige irinotekanholdige (5-FU pluss irinotekan, alle administrasjonsmåter 5-FU) eller oksaliplatinholdige (5-FU pluss oksaliplatin, 5-FU administrert som bolus eller oralt) regimer. Det foreligger ingen dokumentasjon på effekten av bevacizumab tillagt de nordiske irinotekan- og oksaliplatinholdige regimene FLIRI og FLOX, hvor 5-FU administreres som bolus, i andre-/senerelinje. Det foreligger ingen studier som besvarer livskvalitet av bevacizumabholdige behandlingsregimer. For sammenlikning av ulike bevacizumabholdige regimer, se eget punkt. Bevacizumab monoterapi Førstelinje Konklusjon: Ingen data foreligger. Andre-/senerelinje Konklusjon: Foreliggende dokumentasjon antyder lav klinisk aktivitet av bevacizumab når bevacizumab benyttes som eneste tumorrettede medikament (monoterapi). Den relative effekten av bevacizumab gitt som eneste tumorrettede medikament foreligger ikke besvart i direkte sammenliknende studier med BSC, såkalt best supportive care, som kontroll. Kun én randomisert kontrollert studie bidrar med indirekte dokumentasjon på effekt av bevacizumab monoterapi. Studien rapporterer for alle kliniske endepunkter dårligere resultater for bevacizumab monoterapi (1 RCT publisert, 2.linje, median OS 10.2 mnd, median PFS 2.7 mnd, RR 3.3 %) enn for hhv. FOLFOX (signifikans ikke rapportert) og FOLFOX + bevacizumab (signifikante resultater). Studien indikerer lavere effekt av bevacizumab monoterapi enn bevacizumab kombinasjonsterapi (se eget punkt). Svake resultater (særlig RR 3.3 %) antyder at den kliniske nytteverdien av bevacizumab monoterapi er liten. Side 4 av 16

5 Ulike bevacizumabholdige regimer Førstelinje Konklusjon: Foreliggende dokumentasjon antyder høyere effekt i behandlingsregimer der bevacizumab er tillagt et irinotekan- eller et oksaliplatinholdige regime enn der bevacizumab er tillagt et kjemoterapiregime bestående av 5-FU alene. Foreliggende dokumentasjon gir ikke grunnlag til å konkludere om bevacizumab tillagt et irinotekanholdig regime har bedre effekt enn bevacizumab tillagt et oksaliplatinholdig regime. Dokumentasjon på effektforskjeller mellom ulike bevacizumabholdige regimer foreligger ikke i form av direkte sammenliknende studier, men data fremkommet ved underguppeanalyser foreligger fra to pasientserier. Slike data er å regne som indirekte dokumentasjon, der eventuelle funn må verifiseres i senere randomiserte kontrollerte studier. Foreliggende dokumentasjon basert på undergruppeanalyser er begrenset og kvaliteten så svak at den ikke gir grunnlag til å konkludere om forskjeller i effekt mellom ulike bevacizumabholdige regimer. Dersom man legger den samlede dokumentasjonen til grunn antyder dokumentasjonen høyere effekt i behandlingsregimer der bevacizumab er tillagt et irinotekan- eller oksaliplatinholdige kjemoterapiregime fremfor et kjemoterapiregime bestående av 5-FU alene. Median overlevelse for bevacizumab tillagt 5-FU varierer i studier mellom mnd (3 studier) (meta-analyse publisert av 3 RCTs: OS 17.9 mnd), for bevacizumab tillagt irinotekanholdige regimer (5-FU pluss irinotekan) mellom mnd (4 studier), og for bevacizumab tillagt oksaliplatinholdige regimer (5-FU pluss oksaliplatin) mellom mnd (4 studier). Median progresjonsfri overlevelse for bevacizumab tillagt 5-FU varierer i studier mellom mnd (3 studier) (meta-analyse publisert av 3 RCTs: PFS 8.8 mnd), for bevacizumab tillagt irinotekanholdige regimer mellom mnd (5 studier), og for bevacizumab tillagt oksaliplatinholdige regimer mellom mnd for (5 studier). Respons rate for bevacizumab tillagt 5-FU varierer i studier mellom % (3 studier) (meta-analyse publisert av 3 RCTs: RR 34.1 %), for bevacizumab tillagt irinotekanholdige regimer mellom % (4 studier), og for bevacizumab tillagt oksaliplatinholdige regimer mellom % (4 studier). Samlet tyder dataene på en økning i overlevelse fra under 20 mnd til over 20 mnd (hhv. 28 mnd for FOLFIRI + bevacizumab og 27.3 mnd for FOLFOX + bevacizumab), en økning i progresjonsfri overlevelse fra under 10 mnd til over 10 mnd og en økning i respons rate fra omkring 35 % til omkring 50 % for hhv. bevacizumab tillagt 5-FU versus bevacizumab tillagt irinotekan- og oksaliplatinholdige regimer. Foreliggende dokumentasjon viser således en trend i retning av forlenget overlevelse, forlenget Side 5 av 16

6 progresjonsfri overlevelse og økt respons rate i bevacizumabholdige behandlingsregimer der irinotekan eller oksaliplatin inngår som medikament i kjemoterapiregimet sammen med 5-FU. For sammenlikningen bevacizumab tillagt et irinotekanholdig regime (IFL, mifl, FOLFIRI) versus bevacizumab tillagt et oksaliplatinholdig regime (FOLFOX, XELOX, FOLFOX/XELOX) er resultatene, når alle inkluderte studier legges til grunn, sammenliknbare mht. alle klinisk endepunkter. Foreliggende dokumentasjon gir således ikke grunnlag til å konkludere om bevacizumab tillagt et irinotekanholdig regime har bedre effekt enn bevacizumab tillagt et oksaliplatinholdig regime, eller vice versa. Andre-/senerelinje Konklusjon: Foreliggende dokumentasjon indikerer høyere effekt av bevacizumab kombinasjonsterapi (bevacizumab tillagt FOLFOX) enn bevacizumab monoterapi. Foreliggende dokumentasjon antyder høyere effekt i behandlingsregimer der bevacizumab er tillagt et oksaliplatinholdige regime (FOLFOX) enn der bevacizumab er tillagt et kjemoterapiregime bestående av 5-FU alene. Det foreligger ingen studier som belyser eventuelle effektforskjeller mellom bevacizumab tillagt et irinotekanholdig regime versus 5-FU pluss bevacizumab eller bevacizumab monoterapi. Det foreligger ingen studier som belyser eventuelle effektforskjeller mellom bevacizumab tillagt et irinotekanholdig regime versus bevacizumab tillagt et oksaliplatinholdig regime. Effekt av ulike bevacizumabholdige regimer er kun direkte sammenliknet i én randomisert kontrollert studie. Den aktuelle studien som analyserte et oksaliplatinholdig regime (FOLFOX, hvor 5-FU er administrert som kontinuerlig infusjon) pluss bevacizumab versus bevacizumab monoterapi (se over) rapporterer for alle kliniske endepunkter signifikant høyere resultater for FOLFOX + bevacizumab (median OS 12.9 mnd, median PFS 7.3 mnd, RR % 22.7 %) enn for bevacizumab monoterapi (median OS 10.2 mnd, median PFS 2.7 mnd, RR 3.3 %). Studien indikerer høyere effekt av bevacizumab kombinasjonsterapi enn av bevacizumab monoterapi. Dersom man legger den samlede dokumentasjonen til grunn antyder dokumentasjonen høyere effekt i behandlingsregimer der bevacizumab er tillagt FOLFOX (1 RCT publisert, 2. linje: median OS 12.9 mnd, median PFS 7.3 mnd, RR 22.7 %) enn der bevacizumab er tillagt et kjemoterapiregime bestående av 5-FU alene (1 pasientserie publisert, 3./S.linje: median OS 9.1 mnd, median 3.7 mnd, RR 3.5 %). Ytterligere én pasientserie (møteabstrakt) antyder forlenget overlevelse av bevacizumabholdige behandlingsregimer i andre-/senerelinje der også bevacizumab er gitt i førstelinje (median OS 19.2 mnd), som kan tyde på at kontinuerlig behandling med bevacizumab kan være gunstig. Det foreligger ingen studier som belyser eventuelle effektforskjeller mellom bevacizumab Side 6 av 16

7 tillagt et irinotekanholdig regime versus 5-FU pluss bevacizumab eller bevacizumab monoterapi. Det foreligger ingen studier som belyser eventuelle effektforskjeller mellom bevacizumab tillagt et irinotekanholdig regime versus bevacizumab tillagt et oksaliplatinholdig regime. Ulik dosering av bevacizumab Første- og andre-/senerelinje Konklusjon: Foreliggende dokumentasjon gir ikke grunnlag for å endre dose bevacizumab fra 5 mg/kg til 10 mg/kg. Førstelinje: Én sammenliknende studie (bevacizumab tillagt 5-FU) rapporterer høyere effekt for alle kliniske endepunkter (OS, PFS, RR) av bevacizumab 5 mg/kg enn av bevacizumab 10 mg/kg (signifikans ikke rapportert). Ytterligere én pasientserie belyser bevacizumab i dose 10 mg/kg (bevacizumab tillagt IFL). Indirekte sammenlikning mot øvrige studier med bevacizumab 5 mg/kg tillagt 5-FU eller irinotekanholdige regimer antyder sammenliknbare resultater. All øvrig dokumentasjon på bevacizumab omfatter bevacizumab 5 mg/kg, hvilket gjennomgående har vist effekt i behandlingsregimer som har vært studert. Foreliggende dokumentasjon i førstelinje på effekt av bevacizumab i ulik dose gir således ikke grunnlag for å endre dose bevacizumab fra 5 mg/kg (som anbefalt av produsenten) til 10 mg/kg. Andre-/senerelinje: Én publisert randomisert kontrollert studie har analysert FOLFOX + bevacizumab versus bevacizumab monoterapi, der bevacizumab 10 mg/kg er benyttet i begge behandlingsarmene. Studien rapporterer for FOLFOX + bevacizumab median OS 12.9 mnd, median PFS 7.3 mnd og RR 22.7 %, og for bevacizumab monoterapi median OS 10.2 mnd, median PFS 2.7 mnd og RR 3.3 %. På grunn av det begrensede litteraturgrunnlaget for bruk av bevacizumab i andre-/senerelinje finnes det ikke studier som muliggjør indirekte sammenlikninger som belyser effekt av bevacizumab i ulik dose. Foreliggende dokumentasjon i andre-/senerelinje gir således ikke grunnlag for å endre dose bevacizumab fra 5 mg/kg (som anbefalt av produsenten) til 10 mg/kg. Ulik administrasjonsmåte av 5-FU Første- og andre/senerelinje Konklusjon: Foreliggende dokumentasjon gir ikke grunnlag til å konkludere om hvilken administrasjonsmåte for 5-FU (bolus, infusjon, oral) som gir best effekt i bevacizumabholdige behandlingsregimer. Side 7 av 16

8 Førstelinje: Tre randomiserte kontrollerte studier, alle i form av møteabstrakter, bidrar med sammenliknende data på effekt av ulike administrasjonsmåter av 5-FU, hhv. bolus (<2 timers infusjon), kontinuerlig infusjon (infusjon >2 timer) og oral administrasjon (i form av tabletter), i bevacizumabholdige behandlingsregimer. For bevacizumab tillagt et irinotekanholdig regime foreligger effektdata for sammenlikningen infusjon 5-FU versus bolus 5-FU, og for bevacizumab tillagt et oksaliplatinholdig regime for alle administrasjonsmåter av 5-FU (hhv. bolus, infusjon og oralt). For bevacizumab tillagt 5- FU alene finnes ingen effektdata for ulike administrasjonsmåter av 5-FU. Foreliggende dokumentasjon fra direkte sammenliknende studier er ikke entydig på hvilken administrasjonsmåte for 5-FU (bolus, infusjon, oral) i bevacizumabholdige regimer som er best - vurdert ut fra effekt alene (signifikans ikke rapportert). Ytterligere dokumentasjon fra undergruppeanalyser og øvrig indirekte dokumentasjon gir heller ingen entydig bilde. Samlet vurderes dokumentasjonen fra studier i førstelinje for svak til å kunne konkludere om hvilken administrasjonsmåte som gir best effekt bevacizumabholdige behandlingsregimer. Andre-/senerelinje: Ingen data foreligger. Sikkerhet av bevacizumab I rapporteringen av bivirkninger har vi fokusert på følgende grad 3-4 (alvorlige) bivirkninger som tidligere forskning har knyttet til bruk av bevacizumab: gastrointestinale perforasjoner, tromboemboliske hendelser, hypertensjon, blødninger og 60-dagers mortalitet, samt et samlet estimat på alle alvorlige bivirkninger. Bivirkninger - bevacizumab monoterapi Konklusjon: Foreliggende dokumentasjon antyder lavere bivirkningsfrekvens av bevacizumab monoterapi versus bevacizumab kombinasjonsterapi. Bivirkninger ved bevacizumab monoterapi (bevacizumab 10 mg/kg) foreligger fra en studiearm tilhørende en randomisert kontrollert studie. Indirekte sammenlikning mot bevacizumab kombinasjonsterapi antyder lavere og/eller sammenliknbar hyppighet av alvorlige bivirkninger. Bivirkninger - bevacizumab kombinasjonsterapi Konklusjon: Foreliggende dokumentasjon antyder høyere bivirkningsfrekvens i bevacizumabholdige kombinasjonsregimer. Bivirkninger som kan relateres til bruk av bevacizumab omfatter hypertensjon, blødninger, GI perforasjoner og tromboemboliske hendelser. Side 8 av 16

9 Signifikant frekvens er vist for alle alvorlige bivirkninger (3 RCTs, hhv %, % og %), for hypertensjon (2 RCTs, hhv % og +4.4 %) og for blødninger (1 RCT, +3.0 %). Hyppighet av øvrige alvorlige bivirkninger i sammenliknende studier er enten ikke signifikante eller ikke rapporterte. Data viser en generell trend i retning av at bevacizumabholdig regimer har høyere frekvens av alvorlige bivirkninger enn kontrollgruppe uten bevacizumab tillagt. Dette gjelder for alle alvorlige bivirkninger, GI perforasjoner, arterielle tromboemboliske hendelser, hypertensjon og blødninger. Frekvens av alvorlige bivirkninger varierer i inkluderte studier, for alle alvorlige bivirkninger mellom %, for GI perforasjoner mellom %, for tromboemboliske hendelser mellom %, hvorav arterielle tromboemboliske hendelser mellom %, for hypertensjon mellom %, for blødninger mellom %, og for 60 dagers mortalitet mellom %. CETUXIMAB Dokumentasjonsgrunnlaget: 6 studier (1 RCT, 5 pasientserier) publisert i fulltekst og 10 møteabstrakter (ASCO) som rapporterer resultater fra 8 pågående studier (4 RCTs, 1 kohort studie, 3 pasientserier). Alle publiserte studier er studier av middels kvalitet. Førstelinje: Ingen studier publisert i fulltekst og 3 møteabstrakter (ASCO) som rapporterer resultater fra 3 pågående studier (2 RCTs, 1 pasientserie). Andre-/senerelinje: 6 studier publisert i fulltekst (1 RCT, 5 pasientserier) og 7 møteabstrakt (5 fra ASCO og 2 fra AACR) som rapporterer resultater fra 5 pågående studier (2 RCTs, 1 kohortstudie, 2 pasientserier). Alle publiserte studier er rangert til middels kvalitet. Møteabstrakter er ikke kvalitetsvurdert. Effekt av cetuximab Cetuximab i tillegg til standard kjemoterapi Førstelinje Konklusjon: Foreliggende dokumentasjon antyder effekt av cetuximab i kombinasjonsregimer. Effekt av cetuximab tillagt et nyere irinotekanholdig regime (FOLFIRI) er moderat dokumentert, mens effekt i nyere oksaliplatinholdig regime (FOLFOX) er svakt dokumentert. For cetuximab tillagt øvrige irinotekan- og Side 9 av 16

10 oksaliplatinholdige regimer, samt for cetuximab tillagt 5-FU alene, finnes ikke dokumentasjon fra sammenliknende studier. Signifikant effektgevinst er vist for cetuximab tillagt et irinotekanholdig regime (FOLFIRI, hvor 5-FU administreres som kontinuerlig infusjon) for progresjonsfri overlevelse og respons rate (1 RCT møteabstrakt: median PFS +0.9 mnd, RR +8.2 %). For cetuximab tillagt et oksaliplatinholdige regime (FOLFOX, hvor 5-FU administreres som kontinuerlig infusjon) antyder data (signifikans ikke rapportert) en effektgevinst i respons rate (1 RCT møteabstrakt: RR +9.9 %). I begge studier er cetuximab tillagt dagens standarder for kjemoterapiregimer. Ingen av studiene rapporterer data på overlevelse, og fra studien som analyserer cetuximab tillagt FOLFOX foreligger kun data på respons rate. Det foreligger ingen dokumentasjon fra sammenliknende studier på effekten av cetuximab tillagt 5-FU alene, eller cetuximab tillagt øvrige irinotekanholdige regimer (5- FU pluss irinotekan, 5-FU administrert som bolus eller oralt) eller oksaliplatinholdige regimer (5-FU pluss oksaliplatin, 5-FU administrert som bolus eller oralt). På grunn av begrenset dokumentasjon og relativ beskjeden effektgevinst hva gjelder progresjonsfri overlevelse vurderer vi dokumentasjonen på effekt av cetuximab fra sammenliknende studier som svak, i beste fall moderat. Det er likevel en trend i retning av effekt av cetuximab tillagt standard kjemoterapi i den samlede dokumentasjonen. De europeiske legemiddelmyndigheter har nylig (juli 2008), basert i dokumentasjon fra de to overfor nevnte randomiserte kontrollerte studiene, utvidet indikasjonen av cetuximab til også å gjelde førstelinjebehandling (i kombinasjon med kjemoterapi for pasienter som er EGFRuttrykkende og har vill KRAS-type). Det foreligger ingen dokumentasjon på effekten av cetuximab tillagt de nordiske irinotekan- og oksaliplatinholdige regimene FLIRI og FLOX, hvor 5-FU administreres som bolus, i førstelinje. Det foreligger ingen studier som belyser livskvalitet av cetuximab-holdige behandlingsregimer. For sammenlikning ulike cetuximabholdige regimer og sammenlikning like cetuximabholdige regimer med ulik administrasjon av 5-FU, se eget punkt. Andre-/senerelinje Konklusjon: Foreliggende dokumentasjon antyder effekt av cetuximab i kombinasjonsregimer. Effekt av cetuximab tillagt irinotekan (uten 5-FU) er moderat dokumentert, mens det for cetuximab tillagt øvrige irinotekan- eller oksaliplatinholdige regimer (med og uten 5-FU), samt for cetuximab tillagt 5-FU alene, ikke finnes dokumentasjon fra sammenliknende studier. Side 10 av 16

11 Signifikant effektgevinst er vist for tillegg av cetuximab til irinotekan (uten 5-FU) for progresjonsfri overlevelse og respons rate (1 RCT møteabstrakt, 2.linje: median PFS +1.4 mnd, RR %). Den rapporterte overlevelsesgevinsten (median OS +0.7 mnd) er ikke statistisk signifikant. Signifikante resultater hva gjelder PFS og RR men ikke mht. OS indikerer at cetuximab har effekt, men at effektforskjellen mellom studiearmene er maskert som følge av overkrysning av pasienter fra kontrollgruppen til cetuximabholdig terapi. Det foreligger ingen dokumentasjon fra sammenliknende studier på effekten av cetuximab tillagt irinotekan med 5-FU, oksaliplatin med eller uten 5-FU eller tillagt 5-FU alene. Det foreligger ingen dokumentasjon på effekten av cetuximab tillagt de nordiske irinotekan- og oksaliplatinholdige regimene FLIRI og FLOX, hvor 5-FU administreres som bolus, i andre-/senerelinje. Statistisk høyere livskvalitet i cetuximabholdig behandlingsregimer (cetuximab pluss irinotekan) versus kjemoterapi (irinotekan) alene er rapportert i den randomiserte kontrollerte studien. Foreliggende dokumentasjon på livskvalitet i cetuximab kombinasjonsregimer vurderes som moderat (èn pågående studie). For sammenlikning ulike cetuximabholdige regimer og sammenlikning like cetuximabholdige regimer med ulik administrasjon av 5-FU, se eget punkt. Cetuximab monoterapi Førstelinje Konklusjon: Ingen data foreligger. Andre-/senerelinje Konklusjon: Foreliggende dokumentasjon indikerer effekt av cetuximab når cetuximab benyttes som eneste tumorrettede medikament (monoterapi). Dokumentasjon fra direkte sammenliknende studie som besvarer den relative effekten av cetuximab gitt som eneste tumorrettede medikament foreligger fra en randomisert kontrollert studie. Studien viser signifikant effekt av cetuximab tillagt BSC (best supportive care) (1 RCT møteabstrakt, 2./S.linje: median OS +1.5 mnd, median PFS +0.1 mnd og RR +6.6 %). Studien er nylig publisert som fulltekstartikkel med tilsvarende effektdata som rapportert i møteabstraktet. Studien indikerer at cetuximab har klinisk effekt (også) når den gis som eneste medikament til metastatisk kolorektalcancer pasienter med kjemoterapiresistent sykdom. De europeiske legemiddelmyndigheter har nylig (juli Side 11 av 16

12 2008), basert i dokumentasjon fra den randomiserte kontrollerte studien, utvidet indikasjonen av cetuximab til også å gjelde monoterapi i andre-/senerelinje til (EGFRuttrykkende og vill KRAS-type) pasienter der irinotekan- og oksaliplatinbasert terapi ikke har lykkes, og som er intolerante for irinotekan. Den randomiserte kontrollert studien rapporterer bedre livskvalitet hos pasienter behandlet med cetuximab monoterapi. Foreliggende dokumentasjon på livskvalitet i behandlingsregimer der cetuximab brukes som eneste tumorrettede medikament vurderes som moderat. Dersom man legger den samlede dokumentasjonen av cetuximab monoterapi til grunn varierer median OS mellom mnd, median PFS mellom mnd og RR mellom %. Ulike cetuximabholdige regimer Førstelinje Konklusjon: Foreliggende dokumentasjon gir ikke grunnlag for å konkludere om cetuximab tillagt et irinotekanholdig regime har bedre effekt enn cetuximab tillagt et oksaliplatinholdig regime. Det foreligger ingen studier som belyser eventuelle effektforskjeller mellom cetuximab tillagt 5-FU alene versus cetuximab tillagt et irinotekan- eller oksaliplatinholdig regime. Det foreligger ingen sammenliknende studier som besvarer eventuelle effektforskjeller mellom ulike cetuximabholdige behandlingsregimer i førstelinje. Problemstillingen belyses kun gjennom indirekte sammenlikning av tre enkeltvise studiearmer fra de tre studiene som utgjør dokumentasjonsgrunnlaget for effekt av cetuximab i førstelinje, hhv. to studiearmer for cetuximab tillagt irinotekan i kombinasjon med 5-FU (FOLFIRI, XELIRI) og en studiearm for bevacizumab tillagt oksaliplatin i kombinasjon med 5-FU (FOLFOX). Dersom man legger den samlede dokumentasjonen til grunn antyder dokumentasjonen sammenliknbar respons rate i behandlingsregimer der cetuximab er tillagt et irinotekanholdig kjemoterapiregime (FOLFIRI, hvor 5-FU administreres som infusjon, eller XELIRI, hvor 5-FU administreres oralt) versus et oksaliplatinholdig kjemoterapiregime (FOLFOX, hvor 5-FU administreres som infusjon): Respons rate for bevacizumab i irinotekanholdige regimer varierer mellom % (2 studier), mens respons rate for bevacizumab i oksaliplatinholdige regimer er rapportert til 45.6 % (1 studie). På grunn av det begrensede tilgangen på effektdata (hvor overlevelsesdata er fraværende) for bruk av cetuximab i førstelinje, gir ikke foreliggende dokumentasjon Side 12 av 16

13 grunnlag til å konkludere om cetuximab tillagt et irinotekanholdig regime har bedre effekt enn cetuximab tillagt et oksaliplatinholdig regime. Det finnes ingen studier som muliggjør indirekte sammenlikninger av cetuximab tillagt 5-FU alene versus cetuximab tillagt 5-FU kombinert med irinotekan eller oksaliplatin. Andre-/senerelinje Konklusjon: Foreliggende dokumentasjon indikerer lavere effekt av cetuximab monoterapi enn cetuximab kombinasjonsterapi. Effekt av cetuximab pluss irinotekan versus cetuximab alene er moderat dokumentert. Foreliggende dokumentasjon gir ikke grunnlag for å konkludere om cetuximab pluss irinotekan har bedre effekt enn cetuximab i et oksaliplatinholdig regime. Det foreligger ingen studier som belyser eventuelle effektforskjeller mellom cetuximab tillagt 5-FU alene versus cetuximab tillagt et irinotekan- eller oksaliplatinholdig regime. Signifikant effektforskjell er vist for sammenlikningen cetuximab pluss irinotekan versus cetuximab alene for progresjonsfri overlevelse og respons rate (1 RCT publisert, 2./S.linje: median PFS +1.7 mnd, RR %). Signifikante resultater hva gjelder PFS og RR, men ikke for OS indikerer effekt av cetuximab, men at effektforskjellen mellom studiearmene er maskert som følge av overkrysning av pasienter fra kontrollgruppen til cetuximabholdig terapi. Det foreligger ingen dokumentasjon fra sammenliknende studier for øvrige irinotekan- eller oksaliplatinholdige regimer (med og uten 5-FU) eller mot 5- FU alene. Dersom man legger den samlede dokumentasjonen til grunn antyder dokumentasjonen sammenliknbar effekter mellom cetuximab tillagt irinotekan versus cetuximab tillagt oksaliplatin pluss 5-FU (CAPOX). Data for hhv. cetuximab pluss irinotekan (7 studier) versus CAPOX (1 studie): median OS versus 10.7 mnd, median PFS mnd versus 2.9 mnd, og RR % versus 20 %. For øvrige varianter av irinotekanholdige regimer (med 5-FU, ulike administrasjonsmåter) og varianter av oksaliplatinholdige regimer (5-FU administrert som bolus eller infusjon) finnes det ingen studier som belyser eventuelle effektforskjeller mellom irinotekanholdige og oksaliplatinholdige regimer der cetuximab er tillagt. Samlet vurderes dokumentasjonen for svak til å kunne konkludere om cetuximab tillagt et irinotekanbasert regime (med eller uten 5-FU) har bedre effekt enn cetuximab tillagt et oksaliplatinbasert regime (med eller uten 5-FU), eller vice versa. For sammenlikningen cetuximab tillagt 5-FU alene versus tillagt irinotekan- eller oksaliplatinholdige regimer finnes det ingen dokumentasjon. Side 13 av 16

14 Ulik dosering av cetuximab Første- og andre/senerelinje Konklusjon: Foreliggende dokumentasjon gir ikke grunnlag for å endre praksis fra ukentlig administrasjon av cetuximab til cetuximab administrert annenhver uke. Førstelinje: Ingen data foreligger. Andre- /senerelinje: Én kontrollert studie (kohortstudie) i form av møteabstrakt rapporterer for alle kliniske endepunkter sammenliknbar effekt (signifikans ikke rapportert) av cetuximab administrert hver uke versus annenhver uke (lik totaldose). All øvrig dokumentasjon på cetuximab omfatter ukentlig administrert cetuximab. Foreliggende dokumentasjon gir således ikke grunnlag for å endre etablert praksis fra ukentlig cetuximab (som anbefalt av produsenten) til cetuximab dosert hver andre uke. Ulik administrasjonsmåte av 5-FU Første- og andre-/senerelinje Konklusjon: Foreliggende dokumentasjon gir ikke grunnlag til å konkludere om hvilken administrasjonsmåte for 5-FU (bolus, infusjon, oral) som gir best effekt i cetuximabholdige behandlingsregimer. Førstelinje: 5-FU inngår som medikament i behandlingsregimet for alle tre studier inkludert i dokumentasjonsgrunnlaget for cetuximab i førstelinje. Effektdata foreligger fra enkeltvise studiearmer for 5-FU administrert som infusjon, hhv. fra et irinotekanholdig regime (FOLFIRI) og et oksaliplatinholdig regime (FOLFOX), og for 5-FU administrert oralt i et irinotekanholdig regime (XELIRI). Tilgjengelig dokumentasjon hva gjelder effekten av ulike administrasjonsmåter av 5-FU, hhv. bolus (<2 timers infusjon), kontinuerlig infusjon (infusjon >2 timer) og oral administrasjon (i form av kapecitabin tabletter), i ellers like cetuximabholdige behandlingsregimer i førstelinje er således begrenset, og kvaliteten på dokumentasjonen svak grunnet fravær av direkte sammenliknende studier. Indirekte dokumentasjon antyder sammenliknbar effekt der 5-FU administreres som infusjon eller oralt i ellers like irinotekanbaserte behandlingsregimer. Det finnes ingen studier som muliggjør indirekte sammenlikninger av cetuximab tillagt Side 14 av 16

15 oksaliplatinholdige regimer der 5-FU er administrert ulikt, eller av cetuximab med 5-FU alene der 5-FU er administrert ulikt. Andre-/senerelinje: Kun én publisert pasientserie analyserer cetuximab i behandlingsregimer hvor 5-FU inngår. I den aktuelle studien er 5-FU administrert oralt (i form av kapecitabin tabletter). All øvrig dokumentasjon på cetuximab i andre-/senerelinje omfatter cetuximab alene eller cetuximab i kombinasjon med irinotekan (uten tillagt 5-FU). Det foreligger således ingen studier som muliggjør indirekte sammenlikninger hva gjelder effekten av ulike administrasjonsmåter av 5-FU (bolus, infusjon, oralt) i ellers like cetuximabholdige behandlingsregimer i andre-/senerelinje. Sikkerhet av cetuximab I rapporteringen av bivirkninger har vi fokusert på følgende grad 3-4 (alvorlige) bivirkninger som tidligere forskning har knyttet til bruk av cetuximab: allergiske reaksjoner, hudreaksjoner, fatigue, diaré, neutropeni og hypomagnesemi, samt et samlet estimat på alle alvorlige bivirkninger. Bivirkninger - cetuximab monoterapi Konklusjon: Foreliggende dokumentasjon antyder høyere bivirkningsfrekvens i terapi med cetuximab alene versus ingen medikamentell tumorrettet behandling (BSC). Bivirkninger som kan relateres til bruk av cetuximab omfatter allergiske reaksjoner, hudreaksjoner, hypomagnesemi og fatigue. Bivirkninger ved cetuximab monoterapi ved sammenlikning mot BSC foreligger fra en randomisert kontrollert studie. Ytterligere to enkeltarmstudier bidrar med data på bivirkninger hva gjelder cetuximab monoterapi. Signifikant frekvens er i den randomiserte kontrollerte studien vist for alle alvorlige bivirkninger (+19.4 %), for allergiske reaksjoner (+4.5 %), for hudreaksjoner (+12.0 %) og for hypomagnesemi (+6.0 %). Hyppighet av øvrige alvorlige bivirkninger er enten ikke signifikant (fatigue) eller ikke rapportert. Frekvens av alvorlige bivirkninger varierer i inkluderte studier, for alle alvorlige bivirkninger 78.5 % (1 studie), for allergiske reaksjoner mellom %, for hudreaksjoner mellom %, for fatigue mellom %, for diaré mellom %, for neutropeni 0 % (1 studie), og for hypomagnesemi 6.0 % (1 studie). Bivirkninger - cetuximab kombinasjonsterapi Konklusjon: Foreliggende dokumentasjon antyder høyere bivirkningsfrekvens i cetuximab kombinasjonsregimer versus cetuximab monoterapi, samt versus Side 15 av 16

16 kontrollgruppe uten cetuximab tillagt. Bivirkninger som kan relateres til bruk av cetuximab omfatter hudreaksjoner, hypomagnesemi og diaré. Signifikant frekvens er vist for alle alvorlige bivirkninger (1 RCTs, %), for allergiske reaksjoner (1 RCTs, -3.5 %), for diaré (1 RCT, +3.0 %) og for neutropeni (1 RCT +9.4 mnd) der cetuximab kombinasjonsterapi (cetuximab pluss irinotekan) er sammenliknet med cetuximab monoterapi. Hyppighet av øvrige grad alvorlige bivirkninger i sammenliknende studier er enten ikke signifikante eller ikke rapporterte. Data viser en generell trend i retning av at cetuximabholdig regime har høyere frekvens av hudreaksjoner, hypomagnesemi og diaré enn kontrollgruppe uten cetuximab tillagt. Frekvens av alvorlige bivirkninger varierer i inkluderte studier, for alle grad alvorlige bivirkninger mellom 65.1 % (1 studie), for allergiske reaksjoner mellom %, for hudreaksjoner mellom %, for fatigue mellom %, for diaré mellom %, for neutropeni mellom %, og for hypomagnesemi mellom %. Sammenlikning mot cetuximab monoterapi antyder høyere bivirkningsfrekvens i cetuximab kombinasjonsregimer. Vennlig hilsen Gro Jamtvedt (sign.) Avdelingsdirektør Marianne Klemp Gjertsen (sign.) Seksjonsleder Side 16 av 16