Bruk av monoklonale antistoffer - bevacizumab (Avastin ) og cetuximab (Erbitux ) ved metastaserende tykk- og endetarmskreft

Transkript

1 Bruk av monoklonale antistoffer - bevacizumab (Avastin ) og cetuximab (Erbitux ) ved metastaserende tykk- og endetarmskreft Sosial- og helsedirektoratet Avdeling medisink utstyr og legemidler Trude Andreassen, tlf.: Postadresse: Postboks 7000 St. Olavs plass, 0130 Oslo Besøksadresse: Universitetsgata 2, Oslo Tlf.: Faks: Org. nr.: postmottak@shdir.no

2 INNHOLDSFORTEGNELSE INNLEDNING TYKK- OG ENDETARMSKREFT Epidemiologiske data Behandlingsalternativer Kjemoterapi BESKRIVELSE AV PREPARATENE OG DERES VIRKNINGSMEKANISER Bevacizumab (Avastin ) Cetuximab(Erbitux ) RETT TIL NØDVENDIG HELSEHJELP REGIONALE FORSKJELLER I BRUK AV LEGEMIDLENE SOSIALE ULIKHETER KNYTTET TIL BEHANDLING BRUK AV SAMFUNNSØKONOMISKE ANALYSER VURDERING AV BEVACIZUMAB (Avastin ) OG CETUXIMAB (Erbitux ) I DANMARK, SVERIGE OG STORBRITANIA DANMARK SVERIGE STORBRITANNIA OPPSUMMERING REFERANSELISTE

3 INNLEDNING Sosial- og helsedirektoratet har blitt bedt om å lage et saksgrunnlag til Nasjonalt råd for kvalitet og prioritering i helsetjenesten (Rådet) den 26. mars 2008 vedrørende bruk av monoklonale antistoffer, bevacizumab (Avastin ) og cetuximab (Erbitux ) ved metastaserende tykk- og endetarmskreft. Saken vil bli drøftet over to rådsmøter. De første drøftingene vil bli foretatt i Rådet den 26. mars Saksfremlegget til det første møtet vil være en beskrivelse av dagens behandlingspraksis ved tykk- og endetarmskreft. Til rådsmøtet den 26. mai vil saksfremlegget bli mer omfattende samtidig som rapporten fra Nasjonalt Kunnskapssenter for helsetjenesten (Kunnskapssenteret) om den kliniske nytten (effekt og bivirkninger) vil bli ferdigstilt. Detaljerte økonomiske og etiske vurderinger samt en total litteraturgjennomgang vil bli presentert i Rådsmøtet i mai. På dette tidspunkt vil det også foreligge ett første utkast til nasjonale retningslinjer for behandling av pasienter med den aktuelle diagnosen. TYKK- OG ENDETARMSKREFT Epidemiologiske data Tykk- og endetarmskreft er den nest hyppigste kreftformen i Norge. I 2006 fikk 3584 personer diagnosen hvorav 1748 var menn og 1836 var kvinner. Av disse hadde 18 % metastaser til andre organer ved diagnosetidspunktet. Tall fra Dødsårsaksregisteret viser at i overkant av 1600 personer dør av denne kreftformen hvert år. I løpet av de siste fem årene har antall nye tilfeller av tykk- og endetarmskreft holdt seg relativt stabil på ca 3500 nye tilfeller årlig. Det har vært en økning i andelen kvinner som har fått tykk- og endetarmskreft fra 1700 nye tilfeller i 2002 til 1836 tilfeller i 2006 (1). Omkring 50 % av pasienter med tykk- og endetarmskreft vil få metastaser i løpet av ett sykdomsforløp. Fra 2002 til 2006 hadde i gjennomsnitt 21 % av pasientene metastaser ved diagnosetidspunktet. Tykk- og endetarmskreft metastaserer hovedsakelig til lever men kan også spre seg til andre organer (2). I aldersgruppen år vil omkring 25 % ha metastaser ved diagnosetidspunkt mens dette tallet er noe lavere i aldersgruppen år (20 %). Behandlingsalternativer Behandlingsmodalitetene ved denne kreftformen er som ved de fleste andre former for solide tumores, kirurgi, strålebehandling og kjemoterapi. Behandlingsutviklingen er at man i større og større grad tilbyr pasientene multimodal behandling, det vil si en kombinasjon av en eller flere av de overnevnte behandlingsmodalitetene. I 2006 ble ca. 80 % av pasientene operert. De vanligste årsakene til at en pasient er inoperabel er at pasienten har avansert lokoregional sykdom, høy biologiske alder, redusert almenntilstand og eller annen komorbiditet som tilsier at kirurgi er kontraindisert

4 Kjemoterapi Alle pasienter under år med metastaserende sykdom vil kunne være aktuelle for kjemoterapi. I de fleste tilfellene vil behandlingsintensjonen være livsforlengende eventuelt med en kombinert symptomlindrende effekt. Dette betyr at hovedeffektmålene i kliniske studier bør være total overlevelse eventuelt kombinert med effekt på gitte symptomer og/eller generell livskvalitet og funksjon. I enkelte studier benytter man seg også av proxy outcome slik som residivfri overlevelse eller tumorrespons. Norsk Gastro Intestinal Cancer Gruppe (NGICG) har utarbeidet behandlingsretningslinjer for metastaserende tykk- og endetarmskreft. Denne gruppen vil i samarbeid med kreftstrategien sette i gang ett arbeid ganske umiddelbart for å utvikle handlingsprogrammer med nasjonale retningslinjer for tykk- og endetarmskreft i sin alminnelighet. 5-FU, kombinert med folinat, har vært hjørnesteinsbehandlingen i de fleste kjemoterapiregimer. I de senere årene har man i flere studier vist at en kombinasjon med 5-FU/folinat med irinotecan eller oxaliplatin har gitt bedre effekt på overlevelse enn 5-FU/folinat alene. Disse kombinasjonene betraktes i dag derfor som førstelinjebehandling hos de fleste pasienter. I de siste årene så har det vært utført flere studier for å vurdere effekten av antistoffer rettet mot epidermal growth factor receptor (EGFR) og antistoffer mot Vascular endothelial growth factor (VEGF) (bevacizumab). I NGICG (3) sine anbefalinger heter det følgende med hensyn til indikasjonstilling ved bevacizumab: En randomisert fase III studie viste at et antistoff mot VEGF, bevacizumab, gav økt overlevelse (4,7 mnd.) når gitt i 1. linje sammen med et irinotecanregime (IFL) hos pasienter i god almenntilstand (WHO 0-1). Responsraten var kun moderat økt. Antistoffet har også vist effekt på responsrate og tid til progresjon i fase II studier når gitt sammen med 5-FU og folinat. Det ble dog ikke funnet signifikant forskjell i overlevelse. Det pågår 1. linje studier der bevacizumab gis sammen med oxaliplatin og nyere irinotecanregimer. Det er også nylig rapportert at bevacizumab kombinert med oxaliplatinkombinasjon gir en beskjeden økt overlevelse (1,8 mnd.) når gitt i 2. linjes behandling. Preparatet er rapportert å gi bivirkninger som hypertensjon og proteinuri. Mest alvorlige bivirkning er tarmperforasjon hos 1-3 % av pasientene. Preparatet er kontraindisert ved hjernemetastaser og ved antikoagulasjonsbehandling (3). Bevacizumab er nå registrert i 1. linje for kombinasjon med 5-FU/folinat eller et irinotecanholdig regime. NGICGs vurdering er at bevacizumab sammen med et irinotecanholdig regime er et behandlingsalternativ som kan vurderes hos yngre pasienter (anslagsvis <70 år) med metastatisk tykk- og endetarmskreft i god almenntilstand (WHO 0-1) uten vesentlig komorbiditet. Aktuelle pasienter må i så fall nøye informeres om effekter og bivirkninger av bevacizumab, hvis det ut fra indikasjoner og kontraindikasjoner (se ovenfor) er aktuelt med slik behandling. (3). NGICG har også gitt anbefalinger med hensyn til bruk av cetuximab (Erbitux ), her heter det som følger: - 4 -

5 Antistoffet cetuximab (Erbitux ) har sammen med irinotecan gitt objektiv remisjon hos 20-25% og i tillegg stabilisering av sykdommen hos ca. 25 % av pasienter som har progresjon på standard irinotecanbehandling. Median tid til progresjon er vel 4 mnd. Antistoffet gir hos de fleste pasientene et aknelignende utslett, men gir for øvrig lite plager. Preparatet er i Norge registrert for pasienter med påvist irinotecanresistens. NGICGs vurdering er at cetuximab (Erbitux ) sammen med irinotecan har begrenset dokumentert effekt, men tilstrekkelig til å kunne anvendes utenfor studier for en begrenset gruppe pasienter. Således kan behandling med cetuximab (Erbitux ) kombinert med irinotecan (irinotecan alene, FLIRI eller FOLFIRI) vurderes som 3. linjes behandling hos pasienter som tidligere er behandlet med oxaliplatin og som har progresjon på irinotecan (alene eller i kombinasjon). Behandlingen forutsetter god almenntilstand (WHO 0-1), alder vanligvis <70 år, akseptabel leverfunksjon og pasienten må være i stand til å kunne gjennomføre ny irinotecanbehandling. Behandlingen evalueres etter 6 ukers behandling og seponeres da hvis progresjon. Preparatet testes nå ut også i 1. og 2. linje sammen med standard kjemoterapi. Cetuximab (Erbitux ) gitt som enkeltstoffbehandling har ikke tilstrekkelig effekt til å kunne anbefales. (3). BESKRIVELSE AV PREPARATENE OG DERES VIRKNINGSMEKANISER Bevacizumab (Avastin ) Bevacizumab (Avastin ) (4) er et rekombinant humanisert monoklonalt antistoff produsert ved hjelp av DNA-teknologi i ovarieceller fra kinesisk hamster. Bevacizumab (Avastin ) finnes som konsentrat til infusjonsvæske 25 mg/ml Indikasjoner Bevacizumab (Avastin ) i kombinasjon med intravenøs 5-fluorouracil/folinsyre eller intravenøs 5-fluorouracil/folinsyre/irinotecan er indisert som førstelinjebehandling av pasienter med metastaserende tykk- og endetarmskreft. Bevacizumab (Avastin ) i kombinasjon med paklitaxel er indisert som førstelinjebehandling ved metastatisk brystkreft. Bevacizumab (Avastin ) som tillegg til platina-basert kjemoterapi, er indisert som førstelinjebehandling av pasienter med ikke-operabel avansert, metastatisk eller residiverende ikke-småcellet lungekreft. Bevacizumab (Avastin ) i kombinasjon med interferon alfa-2a er indisert som førstelinjebehandling hos pasienter med framskreden og/eller metastatisk nyrecellecancer

6 Virkningsmekanisme Bevacizumab (Avastin ) binder seg til en vekstfaktor, vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) som har betydning for dannelsen av nye blodkar. På denne måten hemmes bindingen av VEGF til reseptorer på overflaten av endotelceller. En nøytralisering av den biologiske aktiviteten av VEGF reduserer blodgjennomstrømningen til tumorene og hemmer derved tumorvekst. Bivirkninger Den samlede sikkerhetsprofilen til bevacizumab (Avastin ) er basert på data fra mer enn 3500 pasienter med forskjellige maligniteter, hovedsakelig behandlet med bevacizumab (Avastin ) i kombinasjon med kjemoterapi i kliniske studier. De mest alvorlige legemiddelbivirkningene er: Gastrointestinale perforasjoner Blødninger, inkludert lungeblødning Arteriell tromboemboli De vanligste legemiddelbivirkningene hos pasienter som fikk bevacizumab (Avastin ) i de kliniske studiene var hypertensjon, kronisk tretthetssyndrom, kraftløshet, diaré, og magesmerter. Analyser av de kliniske sikkerhetsdataene indikerer at forekomsten av hypertensjon og proteinuri ved behandling med bevacizumab (Avastin ) sannsynligvis er doseavhengig. Cetuximab(Erbitux ) Cetuximab (Erbitux )(5) er et kimært monoklonalt IgG 1 -antistoff fremstilt i en mammalsk cellelinje (Sp2/0) ved rekombinant DNA-teknologi. Cetuximab (Erbitux ) er en infusjonsvæske, det finnes oppløsningsvæske på 2 mg/ml og 5 mg/ml. Indikasjoner I kombinasjon med irinotecan til behandling av pasienter med metastaserende tykk- og endetarmskreft som uttrykker epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR), når cytotoksisk behandling med irinotecan har sviktet. I kombinasjon med stråleterapi til behandling av pasienter med lokalavansert plateepitelkreft i hode- og nakkeregionen. Dosering For alle indikasjoner administreres Cetuximab (Erbitux )én gang i uken. Den aller første dosen er 400 mg cetuximab (Erbitux)/m 2 kroppsoverflate. Alle påfølgende ukentlige doser er hver på 250 mg/ m

7 Virkningsmekanisme Cetuximab (Erbitux ) er et monoklonalt IgG 1 -antistoff, spesifikt rettet mot epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR). EGFR-signalveier er involvert i kontrollen av celleoverlevelse, progresjon av cellesyklus, nydannelse av blodkar, cellemigrasjon og cellulær invasjon/metastasering. Cetuximab (Erbitux )bindes til EGFR med en affinitet som er ca ganger høyere enn den for kroppens egne ligander. Cetuximab (Erbitux )blokkerer dermed binding av EGFRligander, og dette fører til hemming av reseptorfunksjonen. Videre induserer cetuximab (Erbitux ) internaliseringen av EGFR, noe som kan føre til nedregulering av kroppens egen EGFR. Cetuximab (Erbitux )styrer også cytotoksiske immuneffektorceller mot tumorceller som uttrykker EGFR (antistoffavhengig cellemediert cytotoksisitet, ADCC): Farmakodynamiske effekter Cetuximab (Erbitux ) hemmer celledeling og fører til celledød hos humane tumorceller. In vitro hemmer Cetuximab (Erbitux ) produksjon av blodåredannende faktorer i tumorceller og blokkerer endotelcellemigrasjon. In vivo hemmer cetuximab (Erbitux ) uttrykk av angiogene faktorer i tumorceller og forårsaker en reduksjon i tumorens dannelse av nye blodkar og metastasering. Bivirkninger Det er ikke vist at sikkerhetsprofilen til cetuximab (Erbitux ) påvirkes av irinocetan eller omvendt. I kombinasjon med irinotecan ble det i tillegg rapportert bivirkninger som var forventet ved irinotecanbehandling (slik som diaré 72 %, kvalme 55 %, oppkast 41 %, mukositt, f.eks. stomatitt 26 %, feber 33 %, leukopeni 25 %, alopesi 22 %). Det henvises derfor til produktinformasjonen for irinotecan. De vanligste bivirkningene er dyspné og akne liknende hudreaksjoner

8 Kostnader og salgstall Begge de aktuelle medikamenter grupperes som såkalte kostbare nye targeted therapies. Det er derfor nødvendig å gjøre en vurdering av kostnytte i ett nasjonalt helseperspektiv. I 2007 solgte Roche bevacizumab (Avastin ) for totalt 18.2 mill, hvorav ca 16.5 mill var til behandling av tarmkreft. (Apoteket sin innkjøpspris uten mva.). Tall spesifisert på regions- og fylkesnivå tilsier at det er variasjoner både innen hver helseregion og mellom helseregioner. Se tabell 1. Tabell 1 Fylke Salg i kr (apotekets utsalgspris) Antall nye CRC (tykk- og endetarmskreft) 2005 Salg/incidens OESTFOLD AKERSHUS OSLO HEDMARK OPPLAND BUSKERUD VESTFOLD TELEMARK AUST-AGDER VEST-AGDER Helse Sør-Øst ROGALAND HORDALAND SOGN OG FJORDANE Helse Vest MOERE OG ROMSDAL SOER TROENDELAG NORD TROENDELAG Helse Midt Norge NORDLAND TROMS FINNMARK Helse Nord Salgstall; IMS 2007 Incidenstall; Kreftregisteret 2005 (6) Salgstall fra IMS for cetuximab (Erbitux) vil bli fremlagt på neste Rådsmøte

9 RETT TIL NØDVENDIG HELSEHJELP Problemstilling Legemiddelindustrien har utviklet to nyere og kostbare monoklonale antistoffer: bevacizumab (Avastin ) og cetuximab (Erbitux ). Spørsmålet er om behandling med disse monoklonale antistoffer ved metastaserende tykk- og endetarmskreft kan anses som nødvendig helsehjelp hvilket innebærer at pasienten har rett til slik behandling. Rettsgrunnlaget Etter lov nr 63 om pasientrettigheter (pasientrettighetsloven) har pasienten rett til nødvendig helsehjelp fra spesialisthelsetjenesten, jf. 2-1, 2. ledd dersom flere kriterier er oppfylt. For at en behandling i spesialisthelsetjenesten skal anses som nødvendig må 1) pasienten ha forventet nytte av helsehjelpen, 2) kostnadene står i rimelig forhold til tiltakets effekt. Spesialisthelsetjenesten skal videre fastsette en frist for når faglig forsvarlighet krever at en pasient som har en slik rettighet, senest skal få nødvendig helsehjelp. I forskrift ( ) om prioritering av helsetjenester, rett til nødvendig helsehjelp fra spesialisthelsetjenesten, rett til behandling i utlandet og om dispensasjons- og klagenemnd er kravet til nødvendig helsehjelp utdypet: Pasienten har rett til nødvendig helsehjelp fra spesialisthelsetjenesten etter 2-1 annet ledd, når: 1. pasienten har et visst prognosetap med hensyn til livslengde eller ikke ubetydelig nedsatt livskvalitet dersom helsehjelpen utsettes og 2. pasienten, med det unntaket som er nevnt i 3 annet ledd, kan ha forventet nytte av helsehjelpen og 3. de forventede kostnadene står i et rimelig forhold til tiltakets effekt. Nærmere om kriteriene: Alle vilkårene må være oppfylt for at pasienten skal ha rett til nødvendig helsehjelp. Det første vilkåret knytter seg til tilstandens alvorlighet. Det sentrale er hvilken utvikling pasientens tilstand vil ha dersom behandlingen utsettes. For at vilkåret skal være oppfylt må utsettelsen føre til redusert livslengde eller nedsatt livskvalitet. Nedsettelsen av pasientens livskvalitet må være ikke ubetydelig

10 Med forventet nytte av helsehjelpen menes at det foreligger god dokumentasjon for at aktiv medisinsk behandling kan bedre pasientens livslengde eller livskvalitet med en viss varighet, at tilstanden kan forverres uten behandling eller at behandlingsmuligheter forspilles ved utsettelse av behandlingen. Det siste vilkåret er at det foreligger et rimelig forhold mellom kostnadene ved behandlingen og den forbedring av pasientens helsetilstand behandlingen forventes å gi. Behandlingen må stå i forhold til kostnadene Vilkårene for rett til nødvendig helsehjelp bygger på sammenhengen mellom tilstandens alvorlighet, muligheten for å forbedre den ved helsehjelp og helsehjelpens kostnadseffektivitet. Vilkårene er relative i forhold til hverandre. Er pasientens prognose meget dårlig, vil kravet til behandlingens forventede nytte kunne være lavere enn om prognosen er mer usikker. Tilsvarende vil det kunne kreves mindre med hensyn til tilstandens alvorlighet dersom nytten med høy grad av sikkerhet er stor i forhold til om den er moderat eller mindre sikker. Innenfor samme diagnose vil noen pasienter ha rett til nødvendig helsehjelp og andre ikke. At noen pasienter tilbys kostbar legemiddelbehandling og andre ikke, vil da bero på en individuell helhetsvurdering i trå med det som er anført om forholdet mellom helsegevinsten og kostnaden. Hva vet vi om kostnader og prognose for behandling med monoklonale antistoffer? Det fremgår av rapport fra Kunnskapssenteret (7) at de fleste pasienter som har fått denne kreftform og der det er metastase, får kjemoterapi med eller uten monoklonale antistoffer. Bevacizumab (Avastin ) er et av de nevnte kostbare antistoffer. Problemstillingen i rapporten var om det var kostnadseffektivt å legge bevacizumab (Avastin ) til standard førstelinjebehandling. I en beregning Kunnskapssenteret har foretatt (sammenliknet med analyser foretatt i Danmark og England) viser at leveårsgevinsten er 0,41 år i gjennomsnitt per pasient. Kostnad per leveår per pasient var rundt en halv million norske kroner. Rapporten anfører at kostnaden for gevinsten er høyere enn flere pragmatiske grenser som har vært foreslått og benyttet for kostnadseffektivitet i helsesektoren. Beregningene er dog usikre da de kun er basert på én klinisk studie, med begrenset oppfølgningstid. Dokumentasjonsgrunnlaget som Kunnskapssenteret har basert sin rapport på er relativt spinkelt. Det er derfor vanskelig å vurdere både på generelt og på individuelt grunnlag om kostnytteeffekten er tilstrekkelig til å gi pasienter et krav på slik behandling. REGIONALE FORSKJELLER I BRUK AV LEGEMIDLENE Det er regionale forskjeller i bruken av legemidlene da blant annet Østlandsområdet gir denne behandlingen til noen flere pasienter enn for eksempel Nord-Norge. Det ligger faglige

11 vurderinger til grunn for når det gis og ikke gis slik behandling. På UNN gis denne behandlingen til pasienter som er opptil 70 år (8). St. Olavs hospital HF har i perioder ikke tilbudt denne behandlingen, mens Helse Bergen HF, UUS HF, Rikshospitalet HF og Universitetssykehuset i Nord Norge HF(UNN) stort sett følger samme linje. En del av pasientene som kunne vært aktuelle for bevacizumab (Avastin ) har gått inn i studier, slik at forbruket sannsynlig vil øke ved avslutning av gjeldende studier. Inntrykket er at Tønsberg, Hamar, Drammen og Stavanger bruker mer av medikamentene enn universitetssykehusene (3). Hvem bestemmer bruk av legemidlene Det er den behandlingsansvarlige legen som i samråd med avdelingssjefen bestemmer hvem som skal få behandlingen (3). Behandlingen gis inntil ny undersøkelse viser om sykdommen forverres. Både innlagte og polikliniske pasienter kan få denne behandlingen. SOSIALE ULIKHETER KNYTTET TIL BEHANDLING Det er gjort analyser av dødelighet innen ulike sykdommer relatert til utdanningsforskjeller for henholdsvis menn og kvinner i perioden (9). Analysene redegjør for at menneskers utdanningsgradient kan være sterkt utslagsgivende for dødsårsaker innen ulike sykdommer og tilstander. Når det gjelder forskjellige kreftformer er det lite sammenheng mellom utdanningsnivå og dødelighet, med unntak av lungekreft. Når det gjelder tykk- og endetarmskreft var denne gradienten fraværende. Dette kan tyde på at det ikke er/ i meget liten grad er sosiale ulikheter knyttet til insidens av denne kreftformen. Samme resultat ses i tidligere studier. En australsk studie fra 1990-tallet viste at dødeligheten av andre kreftsykdommer enn lungekreft var lite relatert til sosioøkonomiske forskjeller mellom bostedsområder (10). Fraværet av utdanningsforskjeller for tykk- og endetarmskreft kan peke i retning av at årsakskomplekset bak disse lidelsene er noenlunde jevnt fordelt i det sosioøkonomiske hierarkiet. På den annen side viser det seg ofte at de mest ressurssterke i samfunnet oftere søker kunnskap om sine sykdommer og om ulike behandlingsalternativer. Denne gruppen stiller dermed ofte større krav til egen sykdom og behandling enn de mer ressurssvake. BRUK AV SAMFUNNSØKONOMISKE ANALYSER Sosial- og helsedirektoratet har utgitt en rapport (11) om Helseeffekter i samfunnsøkonomiske analyser. Rapporten konkluderer med ulike prinsipper som bør legges til grunn eller tas med i betraktningen når det utføres ulike helseøkonomiske analyser. Rapporten inneholder også anbefalinger fra Sosial- og helsedirektoratet om hva som bør inngå i en økonomisk analyse av ulike helsetiltak

12 Rapporten sier bl.a. følgende: Samfunnsøkonomiske analyser som en del av beslutningsgrunnlaget for prioritering av ressursbruk i helsesektoren må ta forbehold om at verdsetting av liv og helse kun har relevans som et grunnlag for overordnede samfunnsøkonomiske vurderinger av ulike behandlingstilbud. Slike vurderinger gir ikke grunnlag for vurdering av behandling eller ulike tiltak på individnivå. En kostnadseffektivitetsanalyse som viser at et behandlingstiltak kommer under en fastsatt terskelverdi for kostnad per vunne (kvalitetsjusterte) leveår er ikke en konklusjon om at behandlingstiltaket skal iverksettes. Det vil forutsette at relevante alternative tiltak også er vurdert. Et statistisk leveår med full helse kan ligge i intervallet fra kr. til 1 mill. kr, men at det mangler gode norske empiriske studier for å komme med sikre anslag. Videre sier rapporten at som midlertidig beste anslag vil vi primært foreslå å anvende kr for et statistisk leveår med full helse. I rapporten anbefaler Sosial- og helsedirektoratet bl.a. at helse- og trivselseffekter skal inngå i samfunnsøkonomiske analyser statistiske leveår med full helse brukes som enhet i nyttekostnadsanalyser fordi den tar hensyn til endring i livslengde og livskvalitet å bruke samme økonomiske verdsetting av helse- og trivselseffekter for ulike sosioøkonomiske grupper fordelingseffekter eksplisitt synliggjøres og inngår som en del av den samfunnsøkonomiske analysen. det brukes en inntektsjustert økonomisk verdsetting av helse og trivsel i samfunnsøkonomiske analyser fordi mye tyder på at økende velstand tilsier økende vektlegging av helse- og trivselsforhold over tid. det brukes samme verdsetting av helse- og trivselsforhold uavhengig av sektor og kontekst fordi preferanser for helse- og trivselsforhold kan variere og det kan være vanskelig å argumentere for ulik verdsetting i ulike sektorer. synliggjøring av fordelingseffekter eksplisitt inngår som en del av den samfunnsøkonomiske analysen det i samfunnsøkonomiske analyser brukes statistiske leveår med full helse (QALYs = quality adjusted life years) som enhet i nyttekostnadsanalyser fordi vil ta hensyn til hvor mange leveår som tapes eller vinnes og/eller hvilken livskvalitetsendring som finner sted. bruke samme verdsetting av liv og helse uavhengig av sektor/kontekst

13 samme økonomiske verdsetting av statistiske leveår for ulike sosioøkonomiske grupper brukes i sektorovergripende samfunnsøkonomiske analyser (11). VURDERING AV BEVACIZUMAB (Avastin ) OG CETUXIMAB (Erbitux ) I DANMARK, SVERIGE OG STORBRITANNIA DANMARK Den primære behandlingen er kirurgi hvor 75 % av pasientene kan opereres på diagnosetidspunktet. Den samlede 5-års overlevelse er 50 %. Ca. 30 % av pasientene har metastaser på diagnosetidspunktet. Halvparten av pasientene med tykk- og endetarmskreft i Danmark er mer enn 70 år på diagnosetidspunktet (12). Forekomst Tykk- og endetarmskreft er den tredje hyppigste kreftformen i Danmark, etter bryst- og lungekreft. Årlig diagnostiseres ca nye tilfeller tykktarmskreft og insidensen er stigende. Endetarmskreft diagnostiseres hos ca nye tilfeller årlig, men her er insidensen fallende. Tykktarmskreft var årsak til ca årlige dødsfall i 2001 (12). Bevacizumab (Avastin ) Fra Sundhetsstyrelsen Center for evaluering og Medicinsk Teknologivurdering er det gjort en vurdering av bevacizumab (Avastin ) til behandling av pasienter med metastaserende tarmkreft (12). I vurderingen datert november 2005, står det at bevacizumab (Avastin ) er undersøkt i èn placebo-kontrollert studie. Behandlingseffekten i studien gav gjennomsnittelig 5 måneders lengre overlevelse. Behandlingen av pasienter med metastaserende tarmkreft er palliativ med henblikk på å lindre og utsette utviklingen av sykdommen og dermed forlenge livet. Pasienter i fase II og III tilbys adjuvant behandling i tillegg til kjemoterapi. Bevacizumac (Avastin ) gis intravenøst i doser av 5 mg/kg en gang hver 14. dag i kombinasjon med kjemoterapi, inntil det konstateres at sykdommen har progrediert. I Danmark er det beregnet at 850 pasienter årlig som kan utvelges til behandlingen. I en økonomisk analyse foretatt av Sundhetsstyrelsen deler de pasienter med kreft i tykk eller endetarmen inn i 4 grupper: A) Pasienter, hvor hele kreftknuten er bortoperert og hvor det ikke er behov for etterbehandling B) Pasienter, hvor det er en viss innvekst av tumoren gjennom tarmen til omgivelsene C) Pasienter, hvor det er metastaser i de regionale lymfeknuter D) Pasienter, hvor det er metastaser for eksempel i lunger og lever Det er kategori D pasientene (også kalt stadium 4), som bevacizumab (Avastin ) behandling kan komme på tale. I tillegg til pasienter med residiv

14 I rapporten er medisinomkostninger og behandlingsavledete omkostninger vurdert, samtidig som eventuelle besparelser er kommentert. I pasientperspektivet er det kommentert at fordelen for pasienten ved denne behandlingen er muligheten for en lengre overlevelse. Ulempene er risiko for både lette og fatale bivirkninger. Eksempelvis vil en del pasienter ha behov for hypertensjonsbehandling. I den helseøkonomiske evalueringen av bevacizumab (Avastin ) ved metastatisk tykk- og endetarmskreft fra Kunnskapssenteret (7) kommenteres det at størstedelen av merkostnadene er knyttet til prisen for legemiddelet. I 2007 var salget av bevacizumab (Avastin ) mer enn 3 ganger høyere enn i Norge ved tarmkreft, målt i salg/innsidens tykk og endetarmskreft. Alle danske sykehus tilbyr nå bevacizumab (Avastin ) behandling, ifølge danske kollegaer. Bruken har særlig økt etter at danske myndigheter har gitt sykehusene økonomiske ressurser til anbefalt bevacizumab (Avastin ) behandling (13). Bevacizumab (Avastin ) er i Danmark godkjent til 1. linjebehandling av tykk- og endetarmskreft (12). MTVen for bevacizumab (Avastin ) beregnet at 850 pasienter var aktuelle for behandlingen og at omkostningen pr. vunnet leveår ble ca. DKR (12). Cetuximab (Erbitux ) Fra Sundhetsstyrelsen i Danmark Center for evaluering og Medicinsk Teknologivurdering er det gjort en vurdering av Cetuximab (Erbitux ) til behandling av pasienter med metastaserende tarmkreft (14). I vurderingen, som er datert februar 2006, står det at cetuximab (Erbitux ) gis i kombinasjon med irinotecan, også hvor et annet irinotecanbasert behandlingsregime har sviktet. Det er en fase II studie som ligger til grunn for markedsføringstillatelsen. Det er ikke påvist signifikant lengre overlevelse. Men danske leger med erfaringer fra behandling via second opinion ordningen, vurderer at behandlingen medfører økt livskvalitet. I Danmark gis behandlingen som 2. eller 3. linjebehandling, avhengig av 1. linjebehandlingen. Den relevante pasientgruppen utgjør ca 150 pasienter. I vurderingen står det at cetuximab (Erbitux ) gis ukentlig og irinotecan gis annenhver uke. Behandlingen gis inntil det konstateres forverring av sykdommen. I rapporten er medisinomkostninger og behandlingsavledete omkostninger vurdert, samtidig som eventuelle besparelser er kommentert

15 Danmark har gjennomført MTVer av bevacizumab (Avastin ) og cetuximab (Erbitux ) i 2005 og MTVer er vurdering av et legemiddels effektivitet og sikkerhet samt pasientrelatert, helseøkonomiske og organisatoriske konsekvenser (8,14). Cetuximab (Erbitux ) er godkjent for metastaserende tykk- og endetarmskreft som uttrykker EGFR etter virkningsløs behandling med bl.a. legemiddelet irinotecan (14). MTVen for cetuximab (Erbitux ) beregner at ca 150 pasienter var aktuelle for behandlingen og at omkostningen pr. vunnet leveår ble ca DKR 1,2 millioner (14). SVERIGE Sverige har utarbeidet Nationella riktlinjer för kolrectalcancersjukvård. Medicinskt och hälsoekonomiskt faktadokument i 2007 (15). Av de som får sykdommen er 75 prosent over 65 år og fem prosent er under 50 år (16). Forekomst Tykk- og endetarmskreft er den tredje vanligste kreftformen i Sverige. Det diagnostiseres årlig nær 5500 nye tilfeller av tykk- og endetarmskreft. Av dette er ca 3600 tykktarmskreft og 1650 endetarmskreft (15). Dødeligheten er % i løpet av 5 år (15). Behandling Kombinasjonen av cellegift med antistoffer bevacizumab (Avastin ) og cetuximab (Erbitux ) ved tykktarms- og endetarmskreft gir en økt overlevelse til en svært høy kostnad. Disse rangeres lavt og bør bare brukes unntaksvis. Spesielt gjelder dette behandling med cetuximab (Erbitux ) der det hittil er gjennomført få studier (16). Kostnad Med bevacizumab (Avastin ) som 1. linjebehandling er kostnad pr. QALY beregnet til SKR 1,072 millioner (når det legges til grunn antatt livskvalitet på 0,75 frem til progresjon og 0,5 etter progresjon frem til død) Med bevacizumab (Avastin ) som 2. linjebehandling er kostnaden pr. QALY beregnet til SKR 3,1 millioner (15). Med Cetuximab (Erbitux ) som 3. og 4. linjebehandling (sammen med irinotecan) er kost/nytteeffektkvoten beregnet til SKR 1,28 millioner (15). STORBRITANNIA NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) har sagt følgende: Bevacizumab (Avastin ) i kombinasjon med 5-fluorouracil og folinsyre, med eller uten irinotecan, er ikke anbefalt til personer med metastatisk tykk- og endetarmskreft som ikke har brukt legemiddelet tidligere(17)

16 Cetuximab (Erbitux) i kombinasjon med irinotecan er ikke anbefalt for personer med metastatisk tykk- og endetarmskreft som tidligere har hatt behandling for kreft med bruk av irinotecan. Forskrivning av bevacizumab (Avastin ) og cetuximab (Erbitux) skal ikke stoppe til de som allerede mottok legemidlene når retningslinjene ble utgitt. Disse pasientene skal fortsette å bruke bevacizumab (Avastin ) eller cetuximab (Erbitux) inntil de eller legen bestemmer at behandlingen bør stoppe. Det gis ikke noen nærmere vurdering av tykk- og endetarmskreft i Storbritannia siden de så tydelig har gitt en anbefaling om ikke å bruke legemidlene ved metastatisk tykk- og endetarmskreft. OPPSUMMERING Effekten av de aktuelle medikamentene er dokumentert i randomiserte studier. Flere studier er på gang og noen er presentert i abstract form på konferanser. Sosial- og helsedirektoratet vil i samarbeid med Kunnskapssenteret vurdere eksisterende litteratur i samarbeid med det norske fagmiljøet. Man vil gjøre en oppsummering av den til neste møte i Nasjonalt råd. Monoklonale antistoffer har blitt ett nytt behandlingsalternativ for en rekke kreftformer, både solide tumores, lymfomer og leukemier. Det er av stor betydning for den aktuelle pasientgruppen at man tilbyr norske pasienter riktig behandling til rett tid. Introduksjonen av nye behandlingsregimer i tillegg til annen behandling slik utviklingen nå er for tykk- og endetarmskreft, gjør at ikke bare kostnadene til medikamentene vil være kostnadsdrivende for helsevesenet men også et økt behov for generell infrastruktur og personell vil bidra til økte kostnader. Dette bør tas med i beregningen når ny behandling innføres. Ny behandling er undersøkt i klinisk kontrollerte studier med gitte forutsetninger. Pasientgruppene er godt definert og det samme er effektmål. Det er viktig at legene er godt kjent med aktuelle indikasjonsstillinger, inklusiv hvilken pasientpopulasjon som medikamentene har dokumentert effekt for. Derfor vil nasjonale retningslinjer være ett viktig redskap i så henseende. Det er viktig å kartlegge hvorvidt det er noen nasjonale ulikheter i bruk av diagnostiske metoder og behandlinger i sin alminnelighet og spesielt er dette viktig når det gjelder kostbar ny behandling. Det er også viktig å få oversikt over om det foregår en utstrakt indikasjonsutglidning. For å kunne svare på det overnevnte 2 spørsmål er man i gang med å etablere nasjonale kliniske Kvalitetsregistere i samarbeid med kreftregisteret. Siden tykk- og endetarmskreft er den nest hyppigste kreftformen i Norge i dag er det viktig å ta standpunkt til hvorvidt man nasjonalt ønsker å gi standardiserte retningslinjer å tilby pasientene monoklonale antistoffer. 50 % av den aktuelle diagnosegruppen har metastaser ved diagnosetidspunkt eller vil få det i løpet av ett sykdomsforløp og vil være kandidater for den aktuelle behandlingsformen. Monoklonale antistoffer er godkjent på det norske markedet, og det er dokumentert at de

17 forlenger den totale levetiden for den aktuelle pasientgruppen. Det pågår studier der effekt på subjektive symptomer, generell funksjon og livskvalitet undersøkes. Detaljer med hensyn til disse studiene vil bli fremlagt i detalj til neste rådsmøte. Det foreligger i dag inter-regionale og intra-regionale forskjeller i bruken av de aktuelle monoklonale antistoffer

18 REFERANSELISTE 1. Kreftregisteret Kreftregisteret. Sykehusrapporten. Behandling av pasienter med endetarmskreft i Norge. Resultater fra perioden SPC Avastin. 5. SPC Erbitux. 6. Info fra Roche. 7. Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten (2007). Helseøkonomisk evaluering av bevacizumab ved metastatisk kolorectalvanser. Rapport fra Kunnskapssenteret Nr Tone Nordøy ved UNN HF. Personlig meddelelse 21. januar Elstad J.I, et al. (2007). Hva betyr de enkelte dødsårsaksgrupper for utdanningsforskjelle i dødelighet? Norsk Epidemiologi. 17 (1) Mathers T, (2001). Socioeconomic inequalities in all-cause and specific-cause mortality in Australia: and International Journal of Epidemiol, 30. p Sosial- og helsedirektoratet (2007). Helseeffekter i samfunnsøkonomiske analyser. Rapport IS Sundhetsstyrelsen (2005) Bevacixumab (Avastin) til behandling af patienter med metastaserende tarmkræft.. Center for Evaluering og Medicinsk Teknologivurdering, ISBN (online). 13. Sosial- og helsedirektoratet (2007). Kvalitetsregistre over kreftsykdommer. Rapport IS Sundhetsstyrelsen (2006).Cetuximab (Erbitux) i kombinationsbehandling til patienter med metastatisk tarmkræft.. Center for Evaluering og Medicinsk Teknologivurdering, ISBN (online). 15. Nationella riktlinjer för koloretcalcancersjukvård. Medisinsk och hälsoekonomiskt faktadokument, Socialstyrelsen, Sveirge Nationella riktlinjer för tjocktarmsändtarmscancer, Socialstyrelsen, Sveirge Information about NICE technology apparaisal guidance 118. Storbritannia