Bivirkninger og langtidseffekter ved bruk av vanedannende legemidler. Overlege Phd JP Bernard Senter for Psykofarmakologi

Transkript

1 Bivirkninger og langtidseffekter ved bruk av vanedannende legemidler Overlege Phd JP Bernard Senter for Psykofarmakologi

2 Vanedannende: definisjon Benzodiazepiner & z-hypnotika Virkningmekanisme GABA-systemet Bivirkninger Anterograd amnesi Somnambulisme Psykomotor Toksisitet Langtidseffekter Hva vi vet Toleranse Avhengighet Seponeringsreaksjoner Nyere forskning Kognitive effekter Alzheimers & demens Mortalitet Anbefalinger ved bruk av benzodiazepiner Linker Disposisjon

3 Vanedannende legemidler: en definisjon Vanedannende legemidler: «Legemidler som kan gi a) rusopplevelse eller eufori og b) avhengighet» Nasjonal faglig veileder vanedannende legemidler rekvirering og forsvarlighet (IS-2014) Legemiddelgrupper Benzodiazepiner og Z-hypnotika Opioider Andre? (pregabalin) Zopiklon Zolpidem Zaleplon*

4 Benzodiazepiner/Z-hypnotika (ca 6% av befolkningen) per år får minst 1 resept Kvinner > menn, men menn bruker ofte høyere doser Øker med økende alder Ofte «pseudoterapeutisk» langtidsbruk Sjelden dose-økning og stor forbruk (ca 1%)

5 Et sentralt punkt «Behandlere må vise respekt for pasientens symptomer og opplevde plager. Angst, søvnbesvær og smerter er subjektive plager, og pasientens opplevelse av hvor vanskelig en situasjon er står sentralt.» Nytte/risikovurdering

6 POSITIVT Anxiolytisk effekt akutt behandling av sosial, generalisert og panikkangst Hypnotisk effekt Antiepileptisk effekt Lav akutt toksisitet NEGATIVT Toleranse + rebound Avhengighet Farlig i kombinasjon Psykomotor påvirkning Kjøring, fall Anterograd amnesi Kognitiv påvirkning

7 Hvordan virker benzodiazepiner i hjernen? Binder til GABA A reseptoren og forsterker GABA effekten > flere åpner klor-kanaler > klor innstrømning i nevronene + hyperpolarisering > hemmende effekt i sentralnervesystemet Sedasjon > psykomotor påvirkning Anxiolytisk effekt Antiepileptisk effekt Muskelslapphet > fall Amnesi og kognitive problemer

8 Relevans av GABA A -reseptor varianter α1 sedasjon, amnesi og antiepileptisk effekt (klassiske benzodiazepin er) TOLERANSE AVHENGIGHET α2 (muligens α3) muskelavslappende og anxiolytisk effekt α5 læring og hukommelse TOLERANSE

9 Bivirkninger Sedasjon Redusert kognisjon Nedsatt oppmerksomhet, læringsevne og hukommelse Nedsatt psykomotoriske funksjoner økt risiko for trafikkulykker Fall (spesielt hos eldre) Misbrukspotensiale Paradoksale reaksjoner Eksitasjoner, aggressivitet, hallusinasjoner og forvirring Spesielt ved bruk av høy potente / rask effekt (alprazolam + klonazepam) hos barn og eldre, alkoholavhengige og pasienter med PF GABA reseptorer i hypofysen og HPA-akse hemmer HPA-akse og påvirker utskillelse av GH, gonadotrofiner (modulerer LH sekresjon) og prolaktin

10 Eldre pasienter Eldre generelt mer utsatt for bivirkninger Økt sykelighet, redusert ernæringstilstand, bruk av flere andre legemidler (interaksjoner) Mer utsatt for kognitive bivirkninger (demensutvikling) Økt risiko for fall og brudd Oppvåkninger om natten (høye konsentrasjoner og høyere risiko for fall) Paradoksale effekter Obs. lavere doser

11 Anterograd amnesi Korttidsminne Langtidsminne Doseavhengig Eksperimentelle studier viser at hukommelsestapet skyldes forstyrret minne tilegnelse / konsolidasjon Vanligvis forbigående Obs. Bruk som daterape midler

12 Somnambulisme Søvngjengeri og assosiert atferd Zolpidem utpeker seg (enkelte rapporter på zopiklon) Oppgis i preparatomtalene til begge virkestoffene Kasuistikker som beskriver bl.a. spising (SRED) og kjøring i søvnen «som å kjøre i søvne, lage mat, spise, telefonere eller ha sex i søvne, spesielt dersom dette har skjedd» Høyere risiko ved samtidig inntak av alkohol/andre CNS-dempende midler, inntak av høye ZOP/ZOLP-doser, tidligere parasomnier (kvinner > menn?), kombinasjon med SSRI Mekanisme? Oppvåkning med amnesi? Ikke fullstendig oppvåkning (slow wave sleep>eeg verifiable sleep) Skyldes det en serotonerg effekt? Desensitisering av GABA A reseptorer > nedsatt hemming > økt serotonerg aktivitet > redusert serotonin utskillelse (autoregulation)

13 Psykomotor effekt og bilkjøring Kan nedsette oppmerksomhet, reaksjonsevne og kritisk sans Gjelder også etter bruk av z-hypnotika Økt risiko for trafikkulykker Veileder for førerkortsaker oppgir doser som kommer i konflikt med helsekrav, evt der man kan søke dispensasjon (se helsedirektoratet.no) Dersom pasient ikke oppfyller helsekrav OG antas å ikke være kortvarig (< 6 mnd.) Obs. dispensasjonsadgang trang ved bruk av bl.a. klonazepam

14 CNS-dempende effekt og toksisitet Relativt trygge alene GABA-avhengig CNS-dempende effekt ingen egen hemmende effekt, i motsetning til barbiturater Farlig i kombinasjon med andre CNS-dempende stoffer og alkohol Påvises ofte sammen med opioider og andre CNSdempende midler i forgiftningsdødsfall Additiv effekt på respirasjonshemming Flumazenil: antagonist Obs. risiko for krampeanfall

15 Toleranse Avhengighet Abstinens/Rebound LANGTIDSEFFEKTER: HVA VI VET

16 Toleranse og avhengighet Avhengighetssyndrom («dependence syndrome», ICD-10) Vanligvis har brukeren: sterkt ønske om å ta stoffet vansker med å kontrollere bruken fortsatt bruk til tross for skadelige konsekvenser stoffbruken får høyere prioritet enn andre aktiviteter og forpliktelser økt toleranse og noen ganger en fysisk abstinenstilstand Høyere risiko for avhengighet ved insomni, bruk av antidepressiva og alkoholavhengighet

17 Toleranse Mekanisme: - endringer i GABA reseptorer, intracellulære endringer, økt aktivitet i glutamatsystemet Sedativ og hypnotisk effekt først Total tap av hypnotisk effekt uansett halveringstid innen 2-4 uker Etterfulgt av antiepileptisk effekt (1-2 måneder) Begrenser derfor bruk i epilepsibehandling Periodisk bruk > mindre toleranse Amnesi usikkert; hukommelsestapet kan vedvare etter seponering Anxiolytisk effekt partiell toleranse (?) Psykomotoriske effekter (aldri fullstendig) Kognitive effekter (aldri fullstendig) Psykoterapi og benzodiazepiner: Så langt har ikke studier bekreftet negativ effekt av BZD-bruk under pågående psykoterapi, men dårligere vedlikeholdseffekt etter avsluttet behandling

18 Avhengighet Rask innsettende effekt > større mulighet for avhengighet (alprazolam, flunitrazepam, klonazepam, diazepam) Også større misbrukspotensial I likhet med opioider, cannabinoider øker benzodiazepiner og z-hypnotika dopaminnivåer i hjernen via disinhibering. Avhengig av alfa-1 GABA A reseptorer i VTA-området Siden alfa-1 reseptorer utenfor VTA medierer andre BZDeffekter (antiepileptisk, sedasjon, amnesi) vil evt nye preparater uten alfa-1 aktivitet ikke være egnet for alle indikasjoner det er imidlertid en teoretisk mulighet for å dissosiere anxiolytisk effekt og avhengighet Mistanke om avhengighet: sjekklister / verktøy (bl.a. DUDIT og BENDEP-SRQ-SV)

19 Seponeringsreaksjoner Høyere forekomst / mer alvorlig ved bruk av Høye doser av Mer potente preparater med Korte halveringstider og færre aktive metabolitter Over lengre tid Jo større dosereduksjon som foretas Inntrer raskere ved bruk av preparater med kort halveringstid (2-3 v 7-10 dager) Overlapp med tilbakefallssymptomer og reboundsymptomer Varer normalt opptil 6 uker, men ofte lengre (måneder?)

20 Seponeringsreaksjoner Psykisk: Angst/angstanfall, agitasjon & rastløshet, nedsatt konsentrasjonsevne, mareritt, søvnvansker, hallusinasjoner, depresjon, uvirkelighetsfølelse Fysisk: muskelrykninger, tåkesyn, svimmelhet, munntørrhet, smaksforstyrrelser, overfølsomhet for berøring og lyder, hyppig vannlating, hetetokter, kaldsvette, hodepine, tretthet, lysskyhet, kvalme, oppkast, hypertensjon, hurtig puls Ved brå avslutning (spesielt hos de som har brukt større doser): kramper, katatoni, koma, selvmord/forsøk, selvskading, økt kroppstemp, vrangforestillinger, utagerende atferd, posttraumatisk stresslidelse, psykose, forvirring & delir Varselsymptomer: angst, søvnforstyrrelser, mareritt, forvirring, irritabilitet, skjelvinger, depersonalisering, derealisering, hallusinasjoner, rastløshet & svetting

21 Kognitive effekter Alzheimers/demens LANGTIDSEFFEKTER: NYERE FORSKNING

22 Kognitive langtidseffekter Noen studier tyder på fortsatt kognitiv svekkelse etter seponering av benzodiazepiner Hukommelse Oppmerksomhet/konsentrasjon «Visuospatial» skills Ingen signifikant effekt på kognitiv funksjon av benzodiazepinbruk (sammenlignet med ikke-brukere) hos alderspsykiatriske pasienter (Høiseth G et al. 2013) Svak bedring hos eldre pasienter etter seponering, kun signifikant for 1 hukommelsestest (Tveito M et al. 2014)

23 Risiko for demens/alzheimers BZD-bruk økt risiko av Alzheimer (OR 1.51 (95% CI 1.36 to 1.69)) Usannsynlig ved korttidsbruk (<90 doser) Sterkere effekt med lang halveringstid Dose-avhengig effekt i flere studier Imidlertid flere studier uten tydelig assosiasjon (bl.a. Gray et al og Imfeld et al) «Confounding by indication»?

24 Økt mortalitet? Studie av Weich S et al BMJ Bruk av BZD og sovemedisiner assosiert med høyere mortalitet Pasienter som var foreskrevet BZD/sovemedisin sammenlignet med kontroller og fulgt over ca 7 år Dødsårsak ikke-spesifisert Korrigert for kjønn, alder, somatisk og psykiatrisk sykdom, røyking, alkoholbruk og bruk av andre legemidler Ikke sosioøkonomisk status Konfunderende faktorer?

25 Benzovett-reglene (jfr Bramness JG, SERAF) 1. Begynn ikke med benzodiazepiner hvis du ikke vet at pasienten kan slutte 2. Tenk alltid på grunnleggende sykdommer og behandlingsalternativer 3. Verken angst eller søvnløshet er farlig 4. Diskuter alltid benzobruk med pasienten 5. Unngå telefonforskrivning. Resepter bør utstedes ved konsultasjon 6. Vær oppmerksom på mistede resepter og andre unnskyldninger 7. Unngå kombinasjon med andre mulige misbruksmedikamenter 8. Resepten er personlig og kan ikke deles med andre 9. Selv for langtidsbrukere er en liten reduksjon i forbruk bra 10. Informer pasienten om toleranse og abstinenser ved benzobruk 11. Bare skriv ut til egne pasienter. Ellers kun minstepakninger 12. Lær ett eller to medikamenter å kjenne (nye benzodiazepiner løser ikke problemene med de gamle)

26 Linker Nasjonal faglig veileder vanedannende legemidler rekvirering og forsvarlighet (IS-2014), Helsedirektoratet. Benzodiazepinekvivalens tabell. Veileder for behandling av førerkortssaker (IS-2070), Helsedirektoratet. Reseptregisteret (FHI).