KYMRIAH 1,2 x x 10 8 celler dispersjon til i.v. infusjon (tisagenlekleucel)

Transkript

1 KYMRIAH 1,2 x x 10 8 celler dispersjon til i.v. infusjon (tisagenlekleucel) Kymriah opplæringsmateriell for helsepersonell. Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning til sitt regionale legemiddelinformasjonssenter (RELIS). Meldeskjema finnes på og på /18

2 KYMRIAH produktet og indikasjoner Kymriah, også kjent som tisagenlekleucel, eller CTL019, er en immuncellulær behandling som inneholder autologe T-celler som er genetisk modifisert ex vivo ved hjelp av en lentiviral vektor som koder en kimær anti- CD19 antigenreseptor (CAR) Kymriah er indisert til behandling av: Pediatriske og unge voksne pasienter opptil 25 år med akutt lymfoblastisk B-celleleukemi (B-ALL) som er refraktær, i residiv etter transplantasjon eller med to eller flere tilbakefall Voksne med residivert eller refraktært diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL) etter to eller flere systemiske behandlinger 2

3 KYMRIAH risikohåndteringsplan (RMP): målsettinger for opplæringsprogrammet Kymriah må gis på et kvalifisert behandlingssenter Helsepersonell som forskriver, dispenserer eller administrerer Kymriah må ha fått opplæring i håndtering av potensielt livstruende cytokinfrigjøringssyndrom (CRS) og nevrologiske bivirkninger før de behandler pasienter med Kymriah Behandlingsstedet er ansvarlig for å sikre at egnet opplæring er gitt til relevant personell Helsepersonell får opplæring i risikoene ved CRS og nevrologiske bivirkninger, og i hvordan de skal håndtere pasienter, samt hvordan veilede pasienter og omsorgspersoner med hensyn på: Når de må søke øyeblikkelig legehjelp Mulig behov for midlertidig behandling («bridging») og bivirkninger av dette, og risikoen for progredierende sykdom i løpet av produksjonstiden for Kymriah Helsepersonell vil motta preparatomtalen, som må leses i sin helhet CRS, cytokinfrigjøringssyndrom. 3

4 KYMRIAH-assosiert cytokinfrigjørigssyndrom (CRS)

5 Cytokinfrigjøringssyndrom (CRS) CRS, herunder dødelige eller livstruende hendelser, har blitt observert hyppig etter infusjon med Kymriah Hos pediatriske og unge voksne pasienter med r/r B-ALL (ELIANA-studien) utviklet 77 % av pasientene CRS av noen grad (Penn graderingssystem) og 47 % utviklet CRS grad 3 eller 4 Hos voksne pasienter med r/r DLBCL (JULIET-studien) utviklet 58 % av pasientene CRS av noen grad (Penn graderingssystem) og 22 % utviklet CRS grad 3 eller 4 CRS er en «on target»-toksisitet knyttet til virkningsmekanismen til Kymriah I nesten alle tilfeller utviklet CRS seg mellom 1 og 10 dager (mediant 3 dager) etter infusjon av Kymriah Median tid til CRS gikk over var 7 dager Pasienter med CRS kan trenge innleggelse i intensivavdelingen for understøttende behandling 5

6 Tegn og symptomer på CRS Utslett Fatigue Diaforese Kvalme, oppkast, anoreksi, diaré Hodepine Frysninger Høy feber Myalgi, artralgi CRS Hypotensjon Delir, forvirring, endret bevisshet, taleforstyrrelser osv. Dyspné, takypne, hypoksi Diagnose basert på kliniske tegn og symptomer Lee DW, et al. Blood. 2014;124(2): Grupp SA, et al. N Engl J Med. 2013;368(16): Kalos M, et al. Sci Transl Med. 2011;3(95):95ra Porter DL, et al. Blood. 2013;122(21) [abstrakt 873]. 5. Grupp SA, et al. Blood. 2013;122(21) [abstrakt 67]. 6

7 CRS-indusert organtoksisitet og assosierte bivirkninger Lever Nedsatt leverfunksjon: høy aspartat aminotransferase (ASAT), alaninaminotransferase (ALAT) og hyperbilirubinemi Nyre Akutt nyreskade og nyresvikt, kan kreve dialyse Respiratorisk Respirasjonssvikt, lungeødem, kan kreve intubasjon og mekanisk ventilering Hjerte Takykardi Hjertesvikt Kar Kapillærlekkasjesyndrom Hematopoietiske cytopenier > 28 dager etter infusjon med Kymriah Leukopeni, nøytropeni, trombocytopeni og/eller anemi Merk: Myeloide vekstfaktorer, spesielt granulocyttmakrofagkolonistimulerende faktor (GM-CSF), kan potensielt forverre symptomene på CRS og er ikke anbefalt i løpet av de første 3 ukene etter infusjon med Kymriah, eller inntil CRS har gått over 7

8 CRS-indusert organtoksisitet og assosierte bivirkninger (forts.) Koagulopati med hypofibrinogenemi Disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC) Forlenget protrombintid (PT), forlenget aktivert partiell tromboplastintid (PTT), lav fibrogen og trombocytopeni Kan føre til blødning Merk: Overvåk koagulasjonsparametre (PT/PTT, fibrinogen og blodplatetall) også etter at CRS er overstått. Erstatt etter behov Hemofagocytisk lymfohistiocytose / makrofagaktiveringssyndom (HLH/MAS) Merk: Alvorlig CRS og HLH/MAS kan ha overlappende patologi, kliniske manifestasjoner og laboratorieprofil Merk: Når HLH eller MAS oppstår som et resultat av Kymriah skal det behandles ihht. behandlingsalgoritmen for CRS 8

9 Risikofaktorer for alvorlig CRS Pasienter opptil 25 år med r/r B-ALL Tumorbyrde før infusjon Høy tumorbyrde før infusjon (mer enn 50 % blastceller i benmargen) og/eller betydelig klinisk forverringav tumorbyrde etter lymfodepleterende kjemoterapi ble forbundet med alvorlig CRS Det bør tilstrebes å redusere og kontrollere pasientens tumorbyrde før administrering av Kymriah Infeksjon Aktiv infeksjon kan øke risikoen for alvorlig CRS Infeksjoner kan også oppstå under pågående CRS og kan øke risikoen for fatale hendelser Før administrering av Kymriah må det gis egnet profylaktisk og terapeutisk behandling for infeksjoner og alle eksisterende infeksjoner må være ferdigbehandlet Feberutbrudd Tidlig feberutbrudd kan være forbundet med alvorlig CRS Utbrudd av CRS Hittil ingen kjente Tidlig utbrudd av CRS kan være forbundet med alvorlig CRS Voksne pasienter med r/r DLBCL 9

10 Utsett infusjon med KYMRIAH dersom pasienten har: Pågående alvorlige bivirkninger (spesielt lungebivirkninger, hjertebivirkninger eller hypotensjon) fra foregående kjemoterapi Aktiv ukontrollert infeksjon Aktiv transplantat-mot-vert-sykdom Betydelig klinisk forverring av leukemibyrde eller lymfom etter lymfodepleterende kjemoterapi 10

11 Overvåking av CRS Pasienter skal overvåkes daglig de første 10 dagene etter infusjon for tegn og symptomer på mulig CRS, nevrologiske bivirkninger og andre toksisiteter Legen skal vurdere sykehusinnleggelse de første 10 dagene etter infusjon eller ved første tegn/symptomer på CRS og/eller nevrologiske bivirkninger Etter de 10 første dagene etter infusjonen skal pasienten overvåkes etter legens vurdering Pasientene skal informeres om å oppholde seg i nærheten (dvs. innen 2 timers avstand) av et kvalifisert behandlingssted i minst 4 uker etter infusjonen Overvåking av tegn og symptomer på mulig CRS, nevrologiske bivirkninger og andre toksisiteter må inkludere generelle fysiske og nevrologiske undersøkelser, kroppstemperatur, blodtrykk og puls 11

12 Håndtering av CRS CRS bør håndteres ut fra klinisk presentasjon og i henhold til Kymriah behandlingsalgoritme for CRS som beskrevet i preparatomtalen (som kan søkes opp på og på de påfølgende sidene Sørg for egnet profylaktisk og terapeutisk behandling for infeksjoner Evaluer og behandle andre årsaker til feber, hypoksi og hypotensjon (f.eks. infeksjon) Pasienter med hjertedysfunksjon av medisinsk betydning skal håndteres i henhold til standard akuttmedisin, og tiltak slik som ekkokardiografi bør vurderes 12

13 Håndtering av CRS (forts.) Behandling med anti-il-6 slik som tocilizumab* er blitt administrert ved moderat eller alvorlig CRS relatert til Kymriah og det skal finnes minst 4 doser tocilizumab tilgjengelig på sykehuset før infusjon med Kymriah På grunn av den kjente lymfolytiske effekten av kortikosteroider*: Ikke bruk kortikosteroider som premedisinering bortsett fra ved en livstruende situasjon Unngå bruk av kortikosteroider etter infusjon bortsett fra i livstruende situasjoner eller ihht. CRS behandlingsalgoritmen Fysiologiske erstatningsdoser ved binyreinsuffisiens er tillatt Tumornekrosefaktor (TNF)-antagonister anbefales ikke ved håndtering av CRS relatert til Kymriah *Kymriah fortsetter å ekspandere og persistere til tross for administrering av tocilizumab og kortikosteroider. 13

14 KYMRIAH algoritme for håndtering av CRS Alvorlighetsgrad CRS Prodromalsyndrom: Lavgradig feber, fatigue, anoreksi Håndtering Observer, utelukk infeksjon, gi antibiotika i henhold til lokale retningslinjer ved nøytropeni, gi symptomatisk behandling CRS som krever mild intervensjon - én eller flere av følgende: Høy feber Hypoksi Lett hypotensjon Gi antipyretika, oksygen, intravenøs væske og/eller lavdose vasopressorer etter behov 14

15 KYMRIAH algoritme for håndtering av CRS (forts.) Alvorlighetsgrad CRS CRS som krever moderat til høygradig intervensjon - én eller flere av følgende: Hemodynamisk instabilitet til tross for intravenøs væske og vasopressorer Tiltagende pustevansker, herunder lungeinfiltrater, økende oksygenbehov inkludert høyflowoksygen og/eller behov for mekanisk ventilering Rask klinisk forverring Håndtering Gi høydose eller flere vasopressorer, oksygen, mekanisk ventilering og/eller andre støttende tiltak etter behov Gi tocilizumab: Pasientvekt under 30 kg: 12 mg/kg intravenøst over 1 time Pasientvekt 30 kg: 8 mg/kg intravenøst over 1 time (maksimal dose 800 mg) Gjenta tocilizumab etter behov med et minste intervall på 8 timer hvis det ikke ses klinisk forbedring Hvis pasienten ikke responderer på andre dose med tocilizumab, vurder en tredje dose med tocilizumab eller fortsett med andre alternative tiltak for behandling av CRS Begrens til maksimalt 4 doser med tocilizumab Administrer tocilizumab kun som intravenøs infusjon (subkutan administrering er ikke godkjent for CRS) Ved manglende klinisk forbedring innen 12 til 18 timer etter første dose med tocilizumab, eller forverring på et hvilket som helst tidspunkt, gi 2 mg/kg metylprednisolon som startdose, deretter 2 mg/kg daglig helt til vasopressorer og høyflow-oksygen ikke lenger er nødvendig, trapp deretter ned 15

16 Bruk av vasopressorer ved KYMRIAH Definisjon av høydose vasopressorer 1,2 Vasopressor Noradrenalin monoterapi Dopamin monoterapi Fenylefrin monoterapi Adrenalin monoterapi Hvis pasienten behandles med antidiuretisk hormon (vasopressin) Hvis pasienten står på på kombinasjon av vasopressorer (ikke antidiuretisk hormon) Dose for 3 timer 20 µg/min 10 μg/kg/min 200 µg/min 10 µg/min Antidiuretisk hormon + noradrenalin tilsvarende 10 μg/min (ved bruk av VASST-formelen*) Noradrenalin tilsvarende 20 μg/min (ved bruk av VASST-formelen*) *Vasopressin and Septic Shock Trial (VASST) vasopressor ekvivalent ligning: Noradrenalin ekvivalent dose = [noradrenalin (µg/min)] + [dopamin (µg/kg/min) 2] + [adrenalin (µg/min)] + [fenylefrin (µg/min) 10] 1. Lee DW, et al. Blood. 2014;124(2): Lee DW et al. Blood. 2015;126(8):

17 Opplæring av pasienter/omsorgspersoner i CRS Del ut Kymriah pakningsvedlegg, Kymriah pasientbrosjyre og Kymriah pasientkort Pasienter/omsorgspersoner må lese og ta vare på pakningsvedlegget Pasienter/omsorgspersoner må lese og ta vare på Kymriah pasientbrosjyren for å minne dem på tegn og symptomer på CRS som krever øyeblikkelig hjelp Pasienter/omsorgspersoner må lese hele Kymriah pasientkortet, alltid ha det med seg og vise det til alt helsepersonell de behandles av Pasienter/omsorgspersoner skal informeres om å oppholde seg i nærheten (dvs. ikke mer enn 2 timers reise) av et kvalifisert behandingssted i minst 4 uker etter infusjonen Informer pasienter/omsorgspersoner om at de må komme tilbake til sykehuset hver dag i minst 10 dager for overvåking av CRS, nevrologiske bivirkninger og andre toksisiteter Informer pasienter/omsorgspersoner om å søke øyeblikkelig legehjelp dersom de opplever tegn eller symptomer på CRS, nevrologiske bivirkninger eller andre toksisiteter på et hvilket som helst tidspunkt Informer pasienter/omsorgspersoner om at de skal måle temperaturen to ganger daglig i 3 4 uker etter de har fått Kymriah, og at de ved feber skal oppsøke legehjelp øyeblikkelig 17

18 KYMRIAH-assosierte nevrologiske bivirkninger

19 Overvåking av nevrologiske bivirkninger Nevrologiske hendelser, spesielt encefalopati, forvirringstilstander eller delir, inntreffer hyppig med Kymriah og kan være alvorlige eller livstruende. Andre manifestasjoner inkluderer krampeanfall, afasi og taleforstyrrelser Hos barn og unge voksne pasienter med r/r B-ALL (ELIANA-studien) inntraff manifestasjoner som encefalopati og/eller delir av noen grad hos 40 % av pasientene, og grad 3 og 4 ble observert hos 13 % av pasientene i løpet av de første 8 ukene etter infusjon Hos voksne pasienter med r/r DLBCL (JULIET-studien) inntraff manifestasjoner som encefalopati og/eller delir av en noen grad hos 21 % av pasientene, og grad 3 og 4 ble observert hos 12 % av pasientene De fleste nevrologiske bivirkningene inntraff de første 8 ukene etter infusjon med Kymriah og var forbigående Median tid til de oppstod: 7 dager ved B- ALL og DLBCL Median tid til de gikk over: 7 dager for B-ALL og 12 dager for DLBCL Nevrologiske bivirkninger kan inntreffe samtidig med cytokinfrigjøringsyndrom, etter cytokinfrigjøringssyndrom eller i fravær av cytokinfrigjøringssyndrom 19

20 Overvåking av nevrologiske bivirkninger (forts.) Pasienter bør overvåkes daglig de første 10 dagene etter infusjon for tegn og symptomer på mulig CRS, nevrologiske bivirkninger og andre toksisiteter Legen bør vurdere sykehusinnleggelse i de første 10 dagene etter infusjon eller ved første tegn/symptomer på CRS og/eller nevrologiske bivirkninger Etter de 10 første dagene etter infusjon skal pasienten overvåkes i henhold til legens vurdering Pasienter/omsorgspersoner skal informeres om å oppholde seg i nærheten av et kvalifisert behandlingssted i minst 4 uker etter infusjon Overvåking av tegn og symptomer på mulig CRS, nevrologiske bivirkninger og andre toksisiteter må inkludere generelle fysiske og nevrologiske undersøkelser, kroppstemperatur, blodtrykk og puls. 20

21 Vurdering og overvåking av nevrologiske bivirkninger Pasientene skal diagnostiseres og håndteres avhengig av den underliggende patofysiologien og i henhold til lokale retningslinjer Vurdering kan inkludere: Grundig nevrologisk undersøkelse, med hyppig overvåking Diagnostisk undersøkelse for å vurdere potensielle sekundære årsaker: Bildeundersøkelse av hjernen (CT og/eller MR): for å ekskludere intrakraniell blødning, tilbakefall av sykdommen, tegn på infeksjon eller hjerneødem Lumbalpunksjon for vurdering av CSF hvis aktuelt Laboratorietester EEG CSF, cerebrospinalvæske; CT, computertomografi; EEG, elektroencefalogram; MR, magnetresonansundersøkelse 21

22 Vurdering og overvåking av nevrologiske bivirkninger (forts.) Dersom den nevrologiske bivirkningen inntreffer samtidig med CRS, vennligst se CRS håndteringsalgoritmen for behandlingsanbefalinger Nevrologiske bivirkninger bør overvåkes i henhold til underliggende patofysiologi og i henhold til lokale retningslinjer Vurder legemidler mot krampeanfall (f.eks. levetiracetam) for høyrisikopasienter (tidligere tilfeller av krampeanfall) eller administrer ved krampeanfall For encefalopati, delir eller assosierte bivirkninger: gi egnet behandling og understøttende behandling i henhold til lokale retningslinjer. Ved forverring, vurder kortvarig behandling med steroider 22

23 Opplæring av pasienter/omsorgspersoner i nevrologiske bivirkninger Del ut Kymriah pakningsvedlegg, Kymriah pasientbrosjyre og Kymriah pasientkort Pasienter/omsorgspersoner må lese og ta vare på pakningsvedlegget Pasienter/omsorgspersoner må lese og ta vare på Kymriah pasientbrosjyren for å minne dem på tegn og symptomer på nevrologiske hendelser som krever øyeblikkelig hjelp Pasienter/omsorgspersoner må lese hele Kymriah pasientkortet, alltid ha det med seg og vise det til alt helsepersonell de behandles av Pasienter/omsorgspersoner skal informeres om å oppholde seg i nærheten (dvs. ikke mer enn 2 timers reise unna) av et kvalifisert behandlingssted i minst 4 uker etter infusjonen Informer pasienter/omsorgspersoner om at de må komme tilbake til sykehuset hver dag i 10 dager for overvåking av CRS, nevrologiske bivirkninger og andre toksisiteter Informer pasienter/omsorgspersoner om risikoene for og symptomene på nevrologiske bivirkninger de kan oppleve Oppfordre pasienter/omsorgspersoner til å kontakte helsepersonell ved tegn og symptomer på nevrologiske bivirkninger Informer pasienter/pårørende om at de ikke skal kjøre bil, bruke maskiner, eller gjøre aktiviteter som krever årvåkenhet, i 8 uker etter infusjon på grunn av risikoen for nevrologiske bivirkninger Fortell pasienter/omsorgspersoner om den mulige risikoen for endret eller redusert bevissthet, forvirring eller krampeanfall i løpet av 8 uker etter infusjon. 23

24 Legen skal lære opp pasient/omsorgsperson

25 Opplæring av pasienter/omsorgspersoner Informer pasienter/omsorgspersoner om risikoen for CRS og nevrologiske bivirkninger, og at de må kontakte behandlende helsepersonell dersom de opplever tegn eller symptomer assosiert med CRS og nevrologiske bivirkninger Pasienter/omsorgspersoner må planlegge å oppholde seg i nærheten av (dvs. innen 2 timer unna) det kvalifiserte behandlingsstedet i minst 4 uker etter at de har fått Kymriah, med mindre legen har bestemt noe annet Pasienter/omsorgspersoner skal bes om å måle temperaturen to ganger daglig i 3 4 uker etter administrering med Kymriah Hvis temperaturen er forhøyet skal de kontakte legen umiddelbart Legen skal dele ut 3 stk materiell: Kymriah pakningsvedlegg, Kymriah pasientbrosjyre og Kymriah pasientkort Pasienter/omsorgspersoner må lese og ta vare på pakningsvedlegget Pasienter/omsorgspersoner må lese og ta vare på Kymriah pasientbrosjyre for å minne dem på tegn og symptomer på CRS og nevrologiske bivirkninger som krever øyeblikkelig legehjelp Pasienter/omsorgspersoner må lese hele Kymriah pasientkortet, alltid ha kortet på seg og vise det til alt helsepersonell de behandles av 25

26 Opplæring av pasient/omsorgsperson (forts.) Fortell pasienter/omsorgspersoner om mulig behov for midlertidig behandling («bridging») i påvente av produksjon og assosierte legemiddelbivirkninger Fortell pasienter/omsorgspersoner om risikoen for progredierende sykdom i løpet av produksjonstiden av Kymriah Pasienter/omsorgspersoner må avstå fra å kjøre bil, bruke maskiner, eller gjøre aktiviteter som krever årvåkenhet i 8 uker etter infusjon på grunn av risikoen for nevrologiske bivirkninger Pasienter/omsorgspersoner må være oppmerksomme på potensiell risiko for endret eller nedsatt bevissthet, forvirring, eller krampeanfall i løpet av 8 uker etter infusjon Pasienter/omsorgspersoner skal informeres om at pasienten ikke må gi blod, organer, vev eller celler til transplantasjon 26

27 27 KYMRIAH: Register og melding av bivirkninger

28 Register og melding av bivirkninger Helsepersonell bør tilby pasientene å inkluderes i CAR-T registrene til henholdsvis CIBMTR eller EBMT etter behandling med Kymriah for oppfølging for sikkerhet og effekt i opptil 15 år etter infusjon Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning til sitt regionale legemiddelinformasjonssenter (RELIS). Meldeskjema finnes på og på Bivirkninger kan i tillegg meldes til Novartis (på eller ved å ringe ). CIBMTR, Center for International Blood and Marrow Transplant Research EBMT, European Group for Blood and Marrow Transplantation 28

29 Takk

30 Novartis Norge AS Postboks 4284 Nydalen, 0401 Oslo, Tlf: , 10/18