Fordøyelse, absorpsjon & metabolisme av lipider (copyright)

Transkript

1 Fordøyelse, absorpsjon & metabolisme av lipider (copyright) Christian A. Drevon professor dr. med. Avdeling for ernæringsvitenskap, UiO groups/molecular-nutrition/intern/ CAD1

2 Mini CV for CAD MD 1970, PhD 1977, professor since 1987 Research since1972: Molecular nutrition, physical activity & health 12 persons in vitamins, fatty acids, antioxidants, cholesterol & physical activity CVD, overweight, diabetes, cancer, inflammatory diseases Supervised ~ 65 master students, 26 PhD & 8 postdoctoral fellows Published ~ 550 articles (290 peer reviewed in English) Teach students in medicine, odontology & nutrition Inform the public & on committees interviews & talks yearly Co/founder of two public biotech companies: Vitas (analyses of nutrients & biomarkers) and DBG (consulting) CAD2

3 Noen viktige tips Jobb aktivt i alle PBL-gruppene Gå dypt & del kunnskapen med andre Du har ikke skjønt temaet før du har forklart det til andre Øv dere på formuleringer - muntlig & skriftlig Studér hele uken, hele semesteret Mat er viktig - vi lever av det, og kan dø av den Mange pasienter vet mye CAD3

4 Gå til kildene CAD4 Kunnskapen er mest presis der den er produsert - originalartikler Bruk oppdaterte bøker - Mat & Medisin, 2012 energi, proteiner, karbohydrater, fettstoffer, hjerte-karsykdommer, alkohol, fett- & vannløselige vitaminer, fedme, diabetes & kreft Hent informasjon fra ulike kilder Sjekk påstander & still spørsmål Formuleringer er avgjørende Tren på presise formuleringer

5 Lipidkurs neste uke Møt fastende kl 08 til blodprøvetaking i biokjemisalen Noen spiser 50 g peanøtter Ny blodprøve tas senere på dagen Dere måler kolesterol- og triglyserider i førog etter prøvene Les igjennom kursheftet på forhånd CAD5

6 Lipider = fettstoffer Uløselige i vann = hydrofobe, apolare Løselige i organiske løsemidler Energirike (37 kj/g = 9 kcal/g) 30 + % av energien i kostholdet Viktige for helse & sykdom Dette må dere kunne mye om CAD6

7 Lipids Physical properties Nonpolar completely insoluble in water Bipolar (hydrophilic-hydrophobic groups) Dietary lipids Ideally < 70 g/d or 30 E% > 90 % TAG 5 % PL (4-6 g) Cholesterol/ CE (< 0.3 g/d) Essential FA Lipid-soluble vitamins (A, D, E & K) Lipid-soluble toxins, carcinogens Endogenous lipids Bile PL (10-15 g) CAD7

8 Nomenklatur for fettsyrer CH 3 - (CH 2 ) n - CH 2 - CH 2 - COOH ω β α CAD8

9 1 2 Classification of fatty acids 3 Carbon chain length position from ω-carbon C16 C18:1,ω-9 C18 C18:2,ω-6 C18:3,ω-3 Number of double bonds CAD9 C18:0 C18:1 C18:2 C18:3 Saturated Monounsaturated Polyunsaturated

10 Fatty acids (FA) building blocks in different lipids Triacylglycerol (TAG) - Dietary fat - Energy storage Phosholipids (PL) Cholesterol esters (CE) - Cell membranes - Lipoproteins CAD10 +/-

11 Structure of different fatty acids ω-characteristic Methyl-end Carboxyl-end Saturation Δ-characteristics Stearic acid 18:0 Oleic acid 18:1n COOH Saturate 18:0 COOH Monoene 18:1Δ 9 Linoleic 18:2n COOH Polyene 18:2Δ 9,12 α-linolenic 18:3n COOH Polyene 18:3Δ 9,12,15 EPA 20:5n-3* COOH Polyene 20:5 Δ 5,8,11,14,17 DHA 22:6n-3** COOH Polyene 22:6 Δ 4, 7, 10,13,16,19 CAD11 * EPA =eicosapentaenoic acid ** DHA=docosahexaenoic acid

12 Fettsyrers - funksjoner CAD12 Energi Mest energitette næringsstoffet Transport av energi Plasma lipider (TAG i lipoproteiner) Frie fettsyrer Lagring av energi Isolasjon - termisk, elektrisk & mekanisk støtte Signaler Eikosanoider Ligander for transkripsjonsfaktorer

13 G metabolisme CAD13 ATGL; adipose tissue triglyceride lipase

14 CAD14

15 Plasma lipoproteins Dietary lipids CAD15 Lusis & Pajukanta, Nature Genetics, 2008, 40, )

16 Gastrointestinaltraktus (GI) Munn Tenner, tunge gane spyttkjertler Svelg Spiserør (øsofagus) Magesekken (ventrikkelen) Tynntarmen Tolvfingertarmen (duodenum) Lever Galleblæren Bykspyttkjertelen (pankreas) Jejenum Ileum Tykktarmen (Colon) Endetarm og anus CAD16

17 Sekreter fra GI Spytt (1 L/dag) Magesaft (2 L/dag) Slimhinnen (epitelceller) --> slim Kjertler --> saltsyre & pepsinogen, gastrin & indre faktor Bukspytt (1.5 L/dag) Vann, hydrogenkarbonationer (HCO 3- ), enzymer (lipase, amylase, proteinaser som trypsin & chymotrypsin) Galle (1.5 L/dag) gallesalter, gallefargestoffer, fosfolipider & kolesterol Tynntarmen (1,5 L/d) vann, ioner & slim, enzymer (funksjon i epitelcellenes membraner) Tykktarmen (0,5 L/d slim) CAD17

18 Lingual lipase starter enzymatisk lipolyse Viktig i neonatal periode Frigjøres fra von Ebner glands på tungen Funksjon vedrørende fettsmaking? CAD18 Boron & Boulpaep, Medical Physiology, 2003, Saunders

19 Gastrisk lipase Viktig neonatalt % av fettfordøyelsen i en voksen magesekk Finnes I hovedcellene i funds, samlokalisert med pepsin Resistent til lav ph, pepsin ph 4 optimum Hemmes av pankreas proteaser/ gallesalter Katalyserer: TAG à DAG + FA Hydrolyserer ikke: - CE - Korte FA (< 8 C); passiv transport via gastrisk og jejunal mucosa inn i portablod CAD19 (Boron & Boulpaep, Medical Physiology, 2003, Saunders)

20 Pankreatisk lipolyse Pankreas lipase 1000-gabger overskudd Sekreres i aktiv form fra acinære celler Aktive i olje-vann interfase Aktivering: Colipase Procolipase + trypsin à Colipase Også aktiverende: ph, gallesalter, FA Katalyserer: TAG à 2-MAG + 2 FA Karboksyl ester hydrolase Mange ulike substrater Hydrolyserer kolesterol estere, retinol estersere Fosfolipase A2 (PLA2) Fosfatidyl choline Lysofosfatidyl choline + FA Proenzym, høyt ph optimum, gallesalt aktivert CAD20 (Boron & Boulpaep, Medical Physiology, 2003, Saunders)

21 Aktivering av pankreas lipasen av colipase CAD21 Binding of Colipase to Pancreatic Lipase helps stabilize the open configuration of the flap (in gold), exposing the active site and generating an extensive hydrophobic surface Hermoso, EMBO, 1997,

22 Emulgering CAD22 Mekanisk knusing Tilberedning av mat Tygging Gastrisk finfordeling til 2 mm Delvis lukket pylorus Peristaltisk transport Blanding i antrum Retrograde blanding duodenum à magesekk Tilførsel av HCl (parietalceller) og enzymer (hovedceller) Stabil emulsjon à miceller (4-7 nm) PL, FA Denaturerte proteiner Polysakkarider Galle Kolesterol

23 Fordøyelse Emulgering (varme, mekanisk - tygging & elting) Hydrolyse ved lipaser à fettsyrer & monoacylglyserol Starter i munnen, fortsetter i magesekk & tynntarm Dispergering av FS, MAG, PAG, kolesterol v/ gallesalter i vannfase (miceller) Opptak av lipidene i enterocyttene - gallesaltene absorberes senere CAD23

24 Må emulgere det vannuløselige fettet ved hjelp av: Mekanisk blanding (tygging, elting) Gallesyrer - bipolare (hydrofil/fob) Fosfoasylglyseroler - bipolare (hydrofil/fob) CAD24

25 Gallesyrer er bipolare Hva betyr det? CAD25

26 Fordøyelse - miceller 1 mm emulgerte lipddråper --> stor overflate for lipasen som spalter estere --> Miceller (4-7 nm) Gallesyrer/FAG Korte fettsyrer (< 8 C) er vannløselige - absorberes via v. portae Lange fettsyrer/mag/fettløselige vitaminer - absorberes via lymfe som andre hydrofobe stoffer CAD26

27 Emulgering, micelledannelse & absorpsjon CAD27

28 Enteroheptaisk sirkulasjon CAD28

29 Flere typer lipaser - tar sn1/3 C C C COOH COOH COOH TAG --> MAG + 2 FS CAD29 Må emulgere det vannuløselige fettet ved hjelp av: Mekanisk blanding (tygging, elting) Gallesyrer - bipolare (hydrofil/fob) Fosfoasylglyseroler - bipolare (hydrofil/fob)

30 CAD30 Lipaser (Hamosh M. Biol Neonate 1987;52 Suppl 1:50-64) *Lingual (von Ebners kjertler) - sur ph, gallesyre-uavhengig *Gastrisk - mest i fundus, surt ph-optimum, gallesyre-uavhengig (Abrams CK et al. Gastroenterology 1988;95: ) *Melke-lipase - gallesyrestimulert Pankreatisk - viktig senere i livet, nøytralt ph-optimum. Trenger co-lipase for god interaksjon med det emulgerte fettet *Viktig første måneder etter fødsel og for premature

31 Gastrisk & lingual lipase Meget like, i samme genfamilie (Lohse P et al. J Lipid Res 1997;38: ) Tar esterbindinger i TAG, men ikke CE Hydrolyserer ca. 20 % av TAG i maten hos friske Skilles ut & er aktiv hos pasienter med cystisk fibrose (liten pankreatisk lipaseakt) CAD31

32 Pankreas lipaser Van Gaal et al. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2004,18, CAD32 1. Colipase-dependent lipase or pancreatic lipase 2. Carboxyl ester hydrolase Cholesterol esterase, pancreatic non-specific lipase, human milk lipase, carboxyl ester lipase, monoglyceride lipase, and bile salt stimulated lipase Carboxyl ester hydrolase can hydrolyse cholesterol esters, lipidic vitamin esters, MAG, DAG, TAG & PL 3. Phospholipase A2 4. Colipase increases pancreatic lipase activity with affinity for bile acid micelles and PL-covered emulsions

33 Enterohepatic circulation of bile acids CAD33 (Boron & Boulpaep, Medical Physiology, 2003, Saunders)

34 Micelles transport lipids to the surface of enterocytes CAD34 (Boron & Boulpaep, Medical Physiology, 2003, Saunders)

35 Syntese av TAG i glatt ER i enterocytter CAD35 Yen, J Lipid Res. 2008,

36 Absorptiv slimhinne i tynntarm CAD36

37 Totter i tynntarm CAD37

38 GItraktus CAD38

39 CAD39

40 Gut hormones Gastrointestinal tract releases > 20 different regulatory peptide hormones Most of these hormones are sensitive to gut nutrient content Altered circulating gut hormone levels affect shortterm sense of hunger and satiety CAD40 Murphy Nature 2006, 444,

41 Lipids induce release of CCK from duodenum Lipids stimulate CCK (cholecystokinin) release from I cells in duodenum and jejunum During meals plasma levels increase 5-10 fold within min To stimulate CCK secretion triglycerides must be hydrolyzed to fatty acids CCK effects - relax sphincter Oddi - contract gallbladder - satiety signal via vagal CCK1R CAD41 Karhunen, Regul Pept. 2008

42 Intestinal transporters & cholesterol absorption Approx. 60 % dietary cholesterol Niemann-Pick C1-like 1 protein: - sterol-sensing domain - translocated to surface under cholesterol-deprived conditions Scavenger receptor B-I FA translocase CD36 ABC Transporters apical efflux to limit absorption ABCG5 ABCG8 CAD42 Hui, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2008, G839

43 små fettdråper lipaser miceller mikrovilli monoglyserider frie fettsyrer triglycerider kolesterol kolesterolestere ENTEROCYTT kylomikroner protein eksocytose CAD43 lymfekar

44 Kylomikroner i tarmmukosa og plasma CAD44

45 CAD45 Lipid transport i tarmlymfe LN= lymfeknute,

46 Ductus thoracicus Drenerer v. side av hode, hals, bryst, v.lunge, og litt av v.lunge Starter som cysterna chyli Krysser over til v. baktil i mediastinum Kommer opp på halsen bak a.carotis communis Tømmer seg i venevinkelen mellom v.subclavia og v.jugularis interna, med betydelig varisasjon CAD46

47 Hemme lipaser (Guerciolini R. Int J Obes Relat Metab Disord 1997;21 Suppl 3:S12-S23) Orlistat (Xenical ) hemmer pankreas & gastrisk lipase Bindes til serin-residue i det aktive setet Konkurrende & spesifikk hemmer 120 mg x 3-4/dag à 30 % malabsorpsjon g fett tapes i avføringen/dag Fettdiaré à vektreduksjon. Sjøstrom L et al. Lancet. 1998;352: Cystisk fibrose - lipase, kan få tilført lipase CAD47

48 Ezetimibe inhibits cholesterol absorption Ezetimibe selectively inhibits absorption of cholesterol at the brush border membrane in the intestinal lumen Probably via Niemann-Pick C1-like 1 protein Interruption of cholesterol absorption stimulates LDL-receptor expression in the liver and thereby increases LDL clearance from the circulation Controversial clinical effects CAD48 Gotto, Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine, 2006,

49 Energy-reduced lipids Salatrim contains 18:0 & SCFAs (acetic, propionic, and butyric acids) Low absorption of 18:0 --> 6 kcal/g compared with the 9 kcal/g of typical fats Sucrose polyester (Olestra R ) Poorly absorbed Limited weight reduction (Brayet al. Am J Clin Nutr 2002, 76, ) CAD49

50 Premature barn (< 2. 5 kg) CAD50 Er små og umodne, særlig CNS galleproduksjon pankreatisk lipase Prematur morsmelk inneholder relativt mer MCT og PUFA enn fullbåren morsmelk Har gastrisk lipase fra uke 11 i fosterlivet, når max 3 mndr gml, varer ut livet (Sarles J et al. Acta Paediatr 1992;81: )

51 CAD51 Bacteria in the GI tractus

52 Normal functions of gut microbiome Produce or modify molecules Fermentation of undigested carbohydrates Fermentation of undigested proteins Modify bile acids Immune system Involved in development of innate and aquired immune system CAD52

53 Gut microbiota in lean and obese mice CAD53 Murphy et al, Gut, 2010

54 Effects of weight loss CAD54 Ley et al, Nature, 2006

55 Infusion of donor feces was significantly more effective for treatment of recurrent C. difficile infection than the use of vancomycin van Nood et al. N Engl J Med 2013, 368, CAD55