Lipoprotein metabolismen

Transkript

1 Lipoprotein metabolismen Christian A. Drevon Avdeling for ernæringsvitenskap, UiO molecular-nutrition/intern/ CAD1

2 Arv & miljø Helse er styrt av våre gener (DNA/arv) & miljøet omkring oss Vi spiser 1 kg mat og drikker 1,5 l væske/dag Mat & drikke kommer inn i oss & påvirker alle våre celler Dette er selvfølgelig viktig CAD2

3 Mat & drikke Mat & drikke er viktige miljøfaktorer Mat & drikke spiller stor rolle for helse De vanligste sykdommene våre har med mat å gjøre Mat inneholder næringsstoffer Næringsstoffer styrer stoffskiftet sammen med genene. Fingre på tangenter CAD3

4 Lipoproteiner PAG Kolesterol Kolesterol ester TAG Apoprotein CAD4

5 Lipoproteiner Gallesyrer, kolesterol Næringsstoffer LDL Makrofager etc LDL KMR Fibroblaster etc LDL IDL LPL VLDL LPL KM CAD5 HDL

6 CAD6

7 CAD7

8 Metabolism of apolipoprotein B (Apo-B)-containing lipoproteins AK Soutar, 2000, TAG and Apo-B-100 are synthesized in liver and assembled to VLDL by a mechanism requiring microsomal triacylglycerol transfer protein (MTP). In blood TAG is hydrolysed by lipoprotein lipase LPL, requiring Apo-C-II as cofactor, with the formation of IDL. Excess surface components (phospholipid, cholesterol and non-apo-b apoproteins) are transferred to HDL. TAG in IDL is further hydrolysed by LPL and hepatic lipase (HL), to form low-density lipoproteins (LDL), which accumulate in plasma. LDL is removed from the circulation mainly by LDL-receptor (LDL-R)-mediated hepatic uptake and degradation. LDL in the circulation is liable to oxidative modification, thus allowing it to be taken up by macrophage scavenger receptors. CM are synthesized and secreted from the intestine following ingestion of fat and contain Apo-B-48 rather than Apo-B-100. Once in the circulation, they hydrolyzed by LPL. CM-R are cleared rapidly from the circulation by CM-remnant receptors (CMR-R) on the liver. CAD8

9 CAD9 HDL

10 CAD10 Lipoprotein metabolism Lusis et al. Ann Review Genomics & Human Genetics 2004, 5,

11 Familial hyperkolesterolemi (FH) Genetisk arvelig sykdom (AD) 1/300 i Norge Økte nivåer av serum kolesterol Fører til atherosklerose og CHD Skyldes mutasjoner i LDLR Atherosclerosis CAD11 Xanthoma Xanthelasma

12 Uptake of lipoprotein particles by the LDL-receptor. Entry of a receptor ligand complex into cells occurs at clathrin-coated pits. The complex is subsequently delivered to the low-ph environment of the endosome, where dissociation of the complex takes place. The LDL-receptor is recycled to the cell surface. Brown & Goldstein Science 1986, 232: CAD12

13 LDLR og 5 klasser av mutasjoner Class 1 no protein found Class 2A/B Golgi Class 3 Class 2 unsuccessful folding in ER ER Class 1 mrna Class 4 Class 3 reduced affinity for LDL Class 5 Endosomes Class 4 reduced clustering in coated pits Class 5 failure to discharge LDL in the endosomes CAD13 MariAnn Kulseth

14 Normal LDL-reseptor funksjon Endosome Lysosome CAD14 Øystein L. Holla

15 Mutert LDL-reseptor Endosome Lysosome CAD15 Øystein L. Holla

16 Mutasjoner i LDL-reseptorgenet, ApoB-genet og PCSK9-genet gir samme symptomer (økt LDL-kolesterol), og de tre tilstandene behandles på samme måte LDL-partikkel ApoB LDL-reseptor Mutert LDLreseptor Normal celle FH Mutert ApoB Manglende LDLreseptor CAD16 FDB FH3

17 Lipider = fettstoffer Uløselige i vann = hydrofobe, apolare Løselige i organiske løsemidler Energirike (37 kj = 9 kcal/g) 30 + % av energien i kostholdet Viktige for helse og sykdom Dette må dere kunne mye om CAD17

18 Anbefalinger for ernæringsmessig sammensetning av kostholdet Sikrer kroppens behov for vekst/funksjon Grunnlaget for god helse/fravær av sykdom Gjelder for grupper av friske mennesker med lav/moderat fysisk aktivitet Gjelder gjennomsnittskosten over tid Stor variasjon fra dag til dag Annerledes ved sykdom CAD18

19 Anbefalinger II Gjelder det som spises Må ta hensyn til tap under tilberedning/lagring De viktigste anbefalingene angår energigivende næringsstoffer Protein, fett, karbohydrater & alkohol De andre næringsstoffene (vitaminer & mineraler) følger stort sett med CAD19

20 Anbefalinger III CAD20 Omfattende arbeid Befolkningsstudier, kliniske forsøk, dyreforsøk, celledyrking, molekylærbiologi Dokumentert, nåværende kunnskap Stadige revisjoner når ny kunnskap kommer Innebygd sikkerhetsmargin opp & ned Behov - minste mengde næringsstoff som hindrer funksjonssvikt - glidende overgang mellom kliniske tegn & markører

21 Anbefalinger IV CAD21 Fett E% Mettet/trans < 10 E% Cis enumettet E% Flerumettet 5-10 E% Essensielle (n-6 + n-3) > 3 E%; n-3 > 0.5 E% Karbohydrater E% m/25-30 g fiber/d Raffinert KH < 10 E% Protein E%

22 Hvilke krav ligger til grunn for anbefalinger? 1. Sterke samvariasjoner 2. Tilsvarende funn i mange studier 3. Dose-respons 4. Tidsrelasjon eksponering & sykdom 5. Biologisk sammenheng 6. Tilsvarende funn med ulike metoder 7. Intervensjon virker CAD22

23 Forskningsfront & anbefalinger Forskningsfront Nye spørsmål Nye metoder Gamle sannheter? Ulike tilnærminger Livet er sammensatt Forbehold Atter nye spørsmål Forskerdialoger Stadig endring Anbefalinger Sterke samvariasjoner Like funn i mange studier Dose-respons Tidsrelasjon Biologisk sammenheng Like funn m/ulike metoder Intervensjon virker Holder seg i mange år CAD23

24 Hva er vi laget for å spise? Samlere & jegere Mest røtter, frukt, planter Stor variasjon Litt fisk & kjøtt Ca. 20 % av energien fra fett Svært lite sukker & melkeprodukter Mye fysisk aktivitet Ble ikke gamle, døde av infeksjoner & ulykker CAD24

25 Fettsyre struktur ω-beskrivelse Metyl-end Syre-ende Metning Stearinsyre 18:0 COOH Mettet Oljesyre 18:1n COOH Enumettet Linolsyre 18:2n COOH Flerumettet α-linolensyre 18:3n COOH Flerumettet EPA 20:5n-3* COOH Flerumettet DHA 22:6n-3** COOH Flerumettet CAD25 * EPA =eikosapentaensyre ** DHA=dokosaheksaensyre

26 Fett syrer & plasma kolesterol (Müller et al. Lipids 2001, 36, ) Δkolesterol mm = " 12:0 " "+ 0.01" 14:0!!+ 0.12" 16:0 " " " TransMarin " " TransVeg " " 18:1 " " " 18:2/3" " " ΔLDL-kolesterol mm =" ! ! " " " " " CAD26

27 CAD27 Fettsyrers effekt på plasma LDL Fatty acid FactorLDL Soya olje! mm Melkefett! mm TransF TransV , ,2/ SUM

28 Risikofaktorer & hjerte-karsykdommer Arv (DNA) Tilstand Miljø Kjønn Kolesterol Kosthold Alder LDL, HDL Fettsyrer Mutasjoner Homocystein Kolesterol Blodtrykk Vitaminer BMI Infeksjoner Fysisk aktivitet Røyking CAD28

29 Stages of atherosclerotic development Lusis et al. Ann Review Genomics & Human Genetics 2004, 5, CAD29

30 CAD30

31 CAD31

32 CAD32

33 CAD33

34 CAD34

35 Development of atherosclerosis Monocytes Blood 13 LDL HDL Platelets Rupture 10 Intima CAD35 Macrophages with cholesterol (foam cells) Smooth muscle cells

36 Molecular and cellular interactions in early stages of atherosclerosis Lusis et al. Ann Review Genomics & Human Genetics 2004, 5, CAD36

37 Molecular and cellular interactions in early stages of atherosclerosis Lusis et al. Ann Review Genomics & Human Genetics 2004, 5, CAD37

38 CAD38

39 CAD39

40 CAD40

41 Metabolsk syndrom Meget vanlig & økende Overvekt/fedme BT Dyslipidemi Hyperglykemi/hyperinsulinemi Endoteldysfunksjon/inflammasjon Ikke optimal livsstil Fet kost, lite frukt & grønt Lav fysisk aktivitet Røyking CAD41

42 CAD42

43 CAD43

44 Utviklingen av norsk kosthold Fett (E%) Hjerte/kar/overvekt/diabetes/cancer Fettsyremønster PUFA/Mettet+trans PUFA Endringene skyldes særlig forbruk av margarin, helmelk, smør over mange år CAD44

45 Fett i kosten! Mettede fettsyrer melk- & kjøtt-produkter, hard margarin Spar på energien/fettet n-3 fettsyrer fet fisk, tran, fiskeolje Vitamin D fet fisk, tran CAD45

46 Kostråd CAD46 Hold vekten Mer av grønnsaker frukt grovt korn poteter fisk vann

47 Hvor mye dyrefett spises i Norge (Forbruksundersøkelene 2009)? Totalt energiinntak 2260 kcal (9.4 MJ) Protein Fett Fettsyrer 78 g (14 E%) 90 g (36 E%) 84 g Kolesterol 290 mg Karbohydrat Alkohol 260 g (46 E%) 2 g (0,6 E%) CAD47

48 Fettsyremønsteret i kosten Fett 90 g (36--> < 35 E%) Fettsyrer 84 g Mettet37+trans g (15 --> < 10 E%) n-3 2 g (0.7 --> 1 E%) Mett/trans & n-3 CAD48

49 Hvor mye bør man endre kostholdet får å nå anbefalt nivå når man har et energiinntak på 10 MJ/d? Reduksjon i inntaket av det mettede fettet vil sannsynligvis redusere antall hjerteinfarkt med 300 per år < 70 år CAD49

50 Ukontroversielle råd faglig sett, men ikke samfunnsmessig CAD50 Fettinnholdet begrenses ved minsket inntak av hardt fett & kolesterol (følges ad) Stort potensiale for helsegevinst Senker kolesterol-nivået markert Ved erstatning m/grønnsaker & frukt oppnås ekstra helsegevinst Maten kan fremdeles nytes Maten kan være god & sunn!!

51 Hva støtter hypotesen om hardt fett & CVD? Utviklingen i mange land, også Norge Miettinen et al. Lancet 1972 Oct 21;2(7782): Effect of cholesterol-lowering diet on mortality from CHD & other causes. A 12-year clinical trial Oslo undersøkelsen. Hjermann et al. Lancet Dec 12; 2(8259): Effect of diet and smoking intervention on the incidence of coronary heart disease. 1% = 4-5% Statin-studier. 4S studien etc. 1 % = 1% CAD51

52 Behandling av hyperlipidemier n-3 fettsyrer - TAG 20-30% VLDL-sekresjon, TAG-clearance Fibrater - TAG 20-40%/LDL 20%, HDL VLDL-sekresjon, LPL Resiner binder gallesyrer i tarmen --> LDL-r aktivitet - LDL 20% Statiner - HMG-CoA-reduktasehemmere - kolsyntese --> LDL-r --> LDL 35-45% CAD52

53 Kaffe & plasma kolesterol 1 I mange år - spredte data 1983 Thelle et al. - antall kaffe kopper --> plasma kolesterol blant personer i Tromsø Hva tror du om dette? sant? nytt? Hvordan finne ut av dette? Type studie? CAD53

54 Kaffe & plasma kolesterol 2 CAD54 Klinisk kontrollert studie + kaffe Alt annet konstant Drikker kaffe --> plasma kolesterol +++ Nye spørsmål? Hva i kaffeen virker? Forslag? Koffein? Nei

55 Kaffe & plasma kolesterol 3 CAD55 Tilberedelsemåte? Filtrert - Pulver - Koke +++ Espresso ++ Katan et al kokte 1500 l kaffe det som flyter opp inneholder fett - blålig ga forsøkspersoner --> pl kolesterol +++

56 Kaffe & plasma kolesterol 4 CAD56 Noe i kaffefettet Hvilke nye spørsmål? Har dyr samme respons? Hva i kaffe-fettet? Tenk & les 1.5 g fett/liter kokekaffe Ikke fettsyrer Noe annet

57 Kaffe & plasma kolesterol 5 Hvilke andre fettstoffer enn fettsyrer i kaffefett? Diterpener Cafestol/kahweol Samarbeid med Nestlé Klinisk forsøk Cafestol/kahweol --> pl kolesterol +++ CAD57

58 Kaffe & plasma kolesterol 6 Neste spørsmål? Virkningsmekanisme? Hvordan undersøke det? Hos mennesker? Hos dyr? I vev? I celler? Hvilke celler? Hvordan? CAD58

59 Kaffe & plasma kolesterol 7 LDL binding, opptak & nedbrytning - med cafestol i fibroblaster & lever celler --> mrna of LDL-reseptor (LDLr) Post-transkriptionell modifikasjon av LDLr Fosforylering, acylering, cafestol? CAD59

60 Iskemisk hjertesykdom (hjerteinfarkt og angina pectoris), Europeiske land, menn 0-64 år, dødsfall per CAD60

61 Metabolsk syndrom Meget vanlig & økende Overvekt/fedme BT Dyslipidemi Hyperglykemi/hyperinsulinemi Endoteldysfunksjon/inflammasjon Ikke optimal livsstil Fet kost, lite frukt & grønt Lav fysisk aktivitet Røyking CAD61

62 Lipoprotein metabolismen Christian A. Drevon Avdeling for ernæringsvitenskap, UiO molecular-nutrition/intern/ CAD62