(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A01N 43/90 (06.01) A61K 31/0 (06.01) A61K 31/19 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato (30) Prioritet.08.0, US, P (84) Utpekte stater AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR Utpekte samarbeidende stater BA ME (73) Innehaver Temple University - Of The Commonwealth System of Higher Education, Broad Street and Montgomery Avenue, Philadelphia, PA 19122, US-USA (72) Oppfinner REDDY, E., Premkumar, 47 Atterbury Road, Villanova, PA 1908, US-USA REDDY, M. V., Ramana, 921 Saint Joseph Drive, Upper Darby, PA 19082, US-USA (74) Fullmektig Murgitroyd & Company, Scotland Street, GB-G8PL GLASGOW, Storbritannia (4) Benevnelse 2-SUBSTITUERT 8-ALKYL-7-OKSO-7,8-DIHYDROPYRIDO[2,3-D]PYRIMIDIN-6- KARBONITRILER OG ANVENDELSER DERAV (6) Anførte publikasjoner US-A US-A US-A

2 1 2-SUBSTITUERT 8-ALKYL-7-OKSO-7,8-DIHYDROPYRIDO[2,3-D]PYRIMIDIN-6- KARBONITRILER OG ANVENDELSER DERAV Oppfinnelsen angår forbindelser, fremgangsmåter for deres fremstilling, sammensetninger som innbefatter dem til behandling av cellulære proliferative sykdommer, herunder, men ikke begrenset til, kreft. Cellulære proliferative tilstander 1 slik som kreft, er blant de mest alminnelige dødsårsaker i industriland. For sykdommer som det finnes behandling for, slik som kreft har de eksisterende behandlinger, på tross av vedvarende fremskritt, uønskede bivirkninger og begrenset effektivitet. Identifikasjon av nye effektive legemidler mot cellulære proliferative sykdommer, herunder kreft, er et vedvarende fokus for medisinsk forskning. 1 Det har vist seg at visse forbindelser og sammensetninger er nyttige i behandlingen av kreft og andre cellulære proliferative sykdommer. De biologisk aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen er 2-substituert-8-alkyl-7-okso-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karbonitriler. I visse utførelsesformer tilveiebringes forbindelser ifølge formel I, eller et salt derav. Formel I I en forbindelse ifølge formel I, R 1 er (C 1 -C 6 )alkyl eller (C 3 -C 8 )sykloalkyl; R 2 er 4-(4-metylpiperazin-1-yl)anilinyl, 4-morfolinoanilinyl, eller 2 R 3 er uavhengig ved hver forekomst (C 1 -C 6 )alkoksy; og 1 O.a. Kildetekst orders, skal muligvis være disorders. Oversatt i henhold til kildetekst.

3 2 R 4 er H eller (C 1 -C 6 )alkoksy. I bestemte utførelsesformer er R 2 4-(4-metylpiperazin-1-yl)anilinyl. I noen utførelsesformer er R 1 (C 3 -C 8 )sykloalkyl. I bestemte utførelsesformer er R 1 syklopentyl eller sykloheksyl. I noen utførelsesformer er R 2 I bestemte utførelsesformer er R 1 syklopentyl. 1 I visse utførelsesformer er hver forekomst av R 3 metoksy. I noen utførelsesformer er R 4 hydrogen. I noen utførelsesformer er R 4 metoksy. I noen utførelsesformer er R 2 4-morfolinoanilinyl. I visse utførelsesformer er R 1 syklopentyl I visse utførelsesformer velges forbindelsen ifølge formel I fra gruppen bestående av 8- syklopentyl-2-((4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl)amino)-7-okso-7,8-dihydropyrido[2,3- d]pyrimidin-6-karbonitril; 8-sykloheksyl-2-((4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl)amino)-7-okso-7,8- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karbonitril; 8-syklopentyl-2-((3,-dimetoksyfenyl)amino)-7- okso-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karbonitril; 8-syklopentyl-7-okso-2-((3,4,- trimetoksyfenyl)amino)-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karbonitril; og 8-syklopentyl-2-((4- morfolinofenyl)amino)-7-okso-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karbonitril.

4 3 I bestemte utførelsesformer er forbindelsen ifølge formel I 8-syklopentyl-2-((4-(4- metylpiperazin-1-yl)fenyl)amino)-7-okso-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karbonitril eller et salt derav. Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en farmasøytisk sammensetning som omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer og en forbindelse ifølge formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. 1 I noen utførelsesformer innbefatter den farmasøytiske sammensetning en forbindelse ifølge formel I valgt fra gruppen bestående av 8-syklopentyl-2-((4-(4-metylpiperazin-1- yl)fenyl)amino)-7-okso-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karbonitril; 8-sykloheksyl-2-((4-(4- metylpiperazin-1-yl)fenyl)amino)-7-okso-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karbonitril; 8- syklopentyl-2-((3,-dimetoksyfenyl)amino)-7-okso-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6- karbonitril; 8-syklopentyl-7-okso-2-((3,4,-trimetoksyfenyl)amino)-7,8-dihydropyrido[2,3- d]pyrimidin-6-karbonitril; 8-syklopentyl-2-((4-morfolinofenyl)amino)-7-okso-7,8- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karbonitril; og farmasøytisk akseptable salter derav. 2 I visse utførelsesformer velges den cellulære proliferative sykdom fra gruppen bestående av hemangiomatose hos nyfødte, sekundær progressiv multippel sklerose, aterosklerose, kronisk progressiv myelodegenerativ sykdom, nevrofibromatose, ganglionevromatose, keloiddannelse, Pagets sykdom, fibrosystisk brystsykdom, uterinfibromer, Peyronies sykdom, Dupuytrens sykdom, restenose, benign proliferativ brystsykdom, benign prostatahyperplasi, X-bundet lymfocellulær proliferativ sykdom, lymfocellulær proliferativ sykdom etter transplantasjon, makuladegenerasjon, retinopatier, proliferativ vitreoretinopati og ikkekankrøse lymfocellulære proliferative sykdommer. 30 I bestemte utførelsesformer er den cellulære proliferative sykdom kreft. I noen utførelsesformer velges kreften fra gruppen bestående av eggstokkreft; livmorhalskreft; brystkreft; prostatakreft; testikkelkreft, lungekreft, nyrekreft; kolorektal kreft; hudkreft; hjernekreft; leukemi, herunder akutt myeloid leukemi, kronisk myeloid leukemi, akutt lymfoid leukemi og kronisk lymfoid leukemi. 3 I noen utførelsesformer er kreftcellene tumorceller. I bestemte utførelsesformer velges tumorcellene fra gruppen bestående av ovarieceller, cervikale celler, uterine celler, vaginale celler, brystceller, prostataceller, testikkelceller, lungeceller, nyreceller, kolorektalceller, mageceller, adrenalceller, munnceller, spiserørsceller, hepatiske celler, galleblæreceller, knokkelceller, lymfeceller, øyeceller, hudceller og hjernesvulstceller.

5 4 Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en fremgangsmåte for fremstillingen av en forbindelse ifølge formel I. I noen utførelsesformer omfatter fremgangsmåten å behandle en forbindelse ifølge formel II med et amin valgt fra gruppen bestående av 4-(4-metylpiperazin-1-yl)anilin, 4-morfolinoanilin, og Formel II hvor R 1 er (C 1 -C 6 )alkyl eller (C 3 -C 8 )sykloalkyl; R 3 er uavhengig ved hver forekomst (C 1 - C 6 )alkoksy; og R 4 er H eller (C 1 -C 6 )alkoksy. Fremgangsmåten innbefatter videre oppnåelse av en forbindelse ifølge formel I. I noen utførelsesformer fremstilles en forbindelse ifølge formel II ved å bringe en forbindelse ifølge formel III Formel III 1 til å reagere med en oksidant. I noen utførelsesformer fremstilles en forbindelse ifølge formel III ved å bringe en forbindelse ifølge formel IV

6 Formel IV til å reagere med 2-cyaneddiksyre i nærvær av benzylamin og eddiksyre. I noen utførelsesformer fremstilles en forbindelse ifølge IV ved selektivt å oksidere en forbindelse ifølge formel V Formel V. I noen utførelsesformer fremstilles en forbindelse ifølge formel V ved å redusere en forbindelse ifølge formel VI Formel VI I ytterligere utførelsesformer fremstilles en forbindelse ifølge formel VI ved å bringe en forbindelse ifølge formel VII Formel VII til å reagere med et amin som har formelen NH 2 R 1.

7 6 Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen Forbindelsene og sammensetningene ifølge oppfinnelsen menes å selektivt inhibere proliferasjon av kreftceller og drepe ulike tumorcelletyper. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen inhiberer ulike proteinkinaser. Selv om det har blitt rapportert at lignende forbindelser inhiberer kinaseaktivitet (se for eksempel U.S. 6,498,163), har forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse en overraskende annerledes kinaseinhibisjonsprofil og inhiberer et bredere område av proteinkinaser. 1 Det menes at forbindelsene ifølge oppfinnelsen inhiberer proliferasjonen av tumorceller og, for noen forbindelser, induserer celledød. Celledød er et resultat av induksjon av apoptose. Det menes at forbindelsene er effektive mot en lang rekke tumortyper, herunder, men ikke begrenset til, følgende: eggstokkreft, brystkreft, prostatakreft, lungekreft, nyrekreft, kolorektal kreft, hjernekreft og leukemi. Det menes også at forbindelsene er nyttige i behandlingen av ikke-kankrøse cellulære proliferative sykdommer, herunder, men ikke begrenset til følgende: hemangiomatose hos nyfødte, sekundær progressiv multippel sklerose, kronisk progressiv myelodegenerativ sykdom, nevrofibromatose, ganglionevromatose, keloiddannelse, Pagets sykdom, fibrocystisk brystsykdom, uterine fibroider, Peyronies sykdom, Dupuytrens sykdom, restenose og cirrhose. Kort beskrivelse av tegningene 2 Den foregående korte beskrivelse så vel som den følgende detaljerte beskrivelse av utførelsesformene, vil fremgå klarere under henvisning til de medfølgende tegninger. Av illustrasjonshensyn vises i tegningene noen utførelsesformer som kan være fordelaktige. 30 Figur 1 er en graf som viser effektiviteten av 8-syklopentyl-2-((4-(4-metylpiperazin-1- yl)fenyl)amino)-7-okso-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karbonitril i å inhibere vekst av Colo--tumorfragmenter implantert i atymiske nakne hunnmus. I. Definisjoner 3 A. Generelt Som anvendt i beskrivelsen og de medfølgende krav, innbefatter entallsformene "en", "et", "det" og "den" entalls- og flertallshenvisninger med mindre annet tydelig fremgår av

8 7 sammenhengen. Som anvendt heri anvendes uttrykkene "behandle" og "behandling" på ensbetydende måte og er ment å indikere en utsettelse av en sykdoms utvikling og/eller en reduksjon i alvorlighetsgraden av symptomer som har utviklet seg eller forventes å utvikle seg. Uttrykkene innbefatter videre forbedring av eksisterende symptomer, forebygging av ytterligere symptomer og forbedring eller forebygging av symptomenes underliggende metabolske årsaker. Som anvendt heri betyr "individ" (som i pasienten i behandlingen) både pattedyr og ikkepattedyr. Pattedyr innbefatter for eksempel mennesker; ikke-humane primater, f.eks. menneskeaper og aper; kveg; hester; får; og geiter. Ikke-pattedyr innbefatter for eksempel fisk og fugler. 1 Uttrykket "effektiv mengde" når det anvendes til å beskrive behandling til et individ som lider av kreft eller en annen cellulær proliferativ sykdom, viser til den mengde av en forbindelse ifølge formel I som inhiberer den abnormale vekst eller proliferasjon, eller alternativt induserer apoptose av kreftceller, hvilket resulterer i en terapeutisk nyttig og selektiv cytotoksisk effekt på proliferative celler. Uttrykket "cellulær proliferativ sykdom" betyr en sykdom hvor uønsket celleproliferasjon av én eller flere delmengder av celler finner sted i en multicellulær organisme. I noen slike sykdommer dannes celler av organismen ved en atypisk, akselerert hastighet. 2 B. Kjemi I de følgende avsnitt innbefatter noen av definisjonene eksempler. Eksemplene er ment å være illustrerende, og ikke begrensende Uttrykket "alkyl", i seg selv eller som del av en annen substituent betyr, med mindre annet fremgår, en rett, forgrenet eller syklisk hydrokarbonkjede (sykloalkyl) der antallet karbonatomer er benevnt (Dvs. C 1 -C 6 betyr ett til seks karbonatomer) og innbefatter rettkjedede, forgrenede eller sykliske grupper. Eksempler innbefatter: metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, heksyl, sykloheksyl og syklopropylmetyl. Foretrukne alkylgrupper er (C 1 -C 3 )alkyl, især metyl, etyl og isopropyl. Foretrukne sykloalkylgrupper innbefatter (C 3 -C 8 )sykloalkyl, idet de mest foretrukne (C 3 - C 8 )sykloalkylgrupper er syklopentyl og sykloheksyl.

9 8 Uttrykket "alkoksy" anvendt alene eller i kombinasjon med andre uttrykk betyr, med mindre annet er angitt, en alkylgruppe som har det benevnte antall karbonatomer, som definert ovenfor, forbundet med resten av molekylet via et oksygenatom, slik som for eksempel metoksy, etoksy, 1-propoksy, 2-propoksy (isopropoksy) og de andre høyere homologer og isomerer. Foretrukne er (C 1 -C 3 )alkoksy, især etoksy og metoksy. Uttrykket "cyano" viser til en -C N-gruppe. Uttrykkene "halo" eller "halogen" i seg selv eller som en del av en annen substituent betyr, med mindre annet er angitt, et monovalent fluor-, klor-, brom-, eller jodatom, fortrinnsvis fluor, klor eller brom, mer foretrukket fluor eller klor. 1 Uttrykket "aromatisk" viser generelt til en karbosyklus eller heterosyklus som har én eller flere flerumettede ringer med aromatisk karakter (dvs. som har (4n + 2) delokaliserte π (pi)- elektroner, hvor n er et heltall). II. Forbindelser ifølge oppfinnelsen Forbindelser ifølge oppfinnelsen innbefatter forbindelsene ifølge formel I så vel som salter derav: Formel I. I formel I er R 1 (C 1 -C 6 )alkyl eller (C 3 -C 8 )sykloalkyl. I foretrukne utførelsesformer kan R 1 være syklopentyl eller sykloheksyl, mest foretrukket syklopentyl. 2 R 2 er 4-(4-metylpiperazin-1-yl)anilinyl, 4-morfolinoanilinyl eller R 3 er uavhengig ved hver forekomst (C 1 -C 6 )alkoksy, fortrinnsvis metoksy eller etoksy, mest

10 9 foretrukket metoksy. R 4 er H eller (C 1 -C 6 )alkoksy. Når R 4 er (C 1 -C 6 )alkoksy, er det fortrinnsvis enten etoksy eller metoksy, mest foretrukket metoksy. I noen utførelsesformer er hver forekomst av R 3 metoksy, og R 4 er hydrogen. I andre utførelsesformer er hver forekomst av R 3 så vel som R 4 metoksy. 1 De følgende forbindelser ifølge oppfinnelsen ble fremstilt: 8-syklopentyl-2-((4-(4- metylpiperazin-1-yl)fenyl)amino)-7-okso-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karbonitril, 8- syklopentyl-2-((4-morfolinofenyl)amino)-7-okso-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karbonitril, 8-syklopentyl-2-((3,-dimetoksyfenyl)amino)-7-okso-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6- karbonitril, 8-syklopentyl-2-((3,-dimetoksyfenyl)amino)-7-okso-7,8-dihydropyrido[2,3- d]pyrimidin-6-karbonitril 2 og 8-sykloheksyl-2-((4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl)amino)-7-okso- 7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karbonitril Andre eksempler på forbindelser innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelse innbefatter de følgende, og salter derav: 8-sykloheksyl-2-((4-morfolinofenyl)amino)-7-okso- 7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karbonitril, 8-sykloheksyl-2-((3,-dimetoksyfenyl)amino)-7- okso-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karbonitril, 8-sykloheksyl-7-okso-2-((3,4,- trimetoksyfenyl)amino)-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karbonitril, 8-syklopropyl-7-okso-2- ((3,4,-trimetoksyfenyl)amino)-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karbonitril, 8-syklobutyl-7- okso-2-((3,4,-trimetoksyfenyl)amino)-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karbonitril, 8- syklobutyl-2-((3,-dimetoksyfenyl)amino)-7-okso-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6- karbonitril, 8-syklopropyl-2-((3,-dimetoksyfenyl)amino)-7-okso-7,8-dihydropyrido[2,3- d]pyrimidin-6-karbonitril, 8-syklopropyl-2-((4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl)amino)-7-okso-7,8- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karbonitril, 8-syklobutyl-2-((4-(4-metylpiperazin-1- yl)fenyl)amino)-7-okso-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karbonitril, 8-syklobutyl-2-((4- morfolinofenyl)amino)-7-okso-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karbonitril og 8-syklopropyl- 2-((4-morfolinofenyl)amino)-7-okso-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karbonitril. 3 Det er klart at andre bestemte og foretrukne utførelsesformer av forbindelsene ifølge oppfinnelsen vil kombinere de ovenfor uttrykkelig beskrevne trekk av de bestemte og foretrukne utførelsesformer ifølge oppfinnelsen. Utførelsesformer som defineres av slike kombinasjoner, betraktes som bestemte utførelsesformer ifølge oppfinnelsen. I andre foretrukne utførelsesformer er forbindelsen ifølge formel I eller en hvilken som helst 2 O.a. To forekomster av samme forbindelse.

11 utførelsesform derav, en isolert forbindelse. I andre foretrukne utførelsesformer er forbindelsen ifølge formel I og sammensetninger som inneholder forbindelsene, herunder farmasøytiske sammensetninger, i det vesentlige fri for farmasøytisk uakseptable kontaminanter. En farmasøytisk uakseptabel kontaminant er en substans som, dersom den er til stede i mer enn en ubetydelig mengde, vil gjøre forbindelsen eller sammensetningen uegnet for anvendelse som et farmasøytisk legemiddel for terapeutisk administrasjon. Eksempler innbefatter toksiske materialer slik som halogeniserte løsemidler og tungmetaller, og potensielt infeksiøse materialer slik som bakterier, fungi, virus og bakteriesporer og soppsporer. III. Fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen og mellomprodukter som er nyttige i syntesen av forbindelser ifølge oppfinnelsen 1 Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser ifølge formel I, mellomprodukter som er nyttige i fremstillingen av slike forbindelser, og fremgangsmåter for fremstilling av slike mellomprodukter. 2 Forbindelsene kan fremstilles ved et mangfold av syntetiske veier. Representative prosedyrer er vist i skjema 1-. Det vil være åpenbart at forbindelsene kan syntetiseres ved substitusjon av de formålstjenlige utgangsmaterialer, reaktanter og reagenser i de nedenfor viste synteser, hvor R 1, R 2, R 3 og R 4 er som definert som tidligere anført heri. Det vil også være klart at rekkefølgen av selve trinnene kan endres avhengig av reaksjonenes art. Prekursorforbindelser, mellomprodukter og reagenser er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles fra kommersielt tilgjengelige utgangsmaterialer. De følgende skjemaer er representative, og er på ingen måte begrenset til omfanget av forbindelsene i utførelsesformene ifølge den foreliggende oppfinnelse. Skjema 1 30 En syntese av forbindelser ifølge formel (2) er vist i skjema 1. Forbindelser ifølge formel (2) kan fremstilles ved å bringe et kommersielt tilgjengelig 4-halopyrimidinkarboksylat slik som en forbindelse ifølge formel (1), til å reagere med et amin, R 1 -NH 2, i nærvær av en base i et polart eller protonfritt løsemiddel. Nyttige baser innbefatter organiske baser, for eksempel

12 11 tertiære aminer slik som diisopropyletylamin (DIPEA) eller trietylamin (TEA). Nyttige løsemidler kan innbefatte tetrahydrofuran (THF), acetonitril, p-dioksan eller N,N,- dimetylformamid 3 (DMF). Reaksjonen kan varmebehandles i den grad det er nødvendig, ved en temperatur som er passende for et gitt løsemiddel. Skjema 2 1 En syntese av forbindelser ifølge formel (3) er vist i skjema 2. Ester (2) kan reduseres under anvendelse av et reduksjonsmiddel, slik som litiumaluminiumhydrid (LAH) i et polart løsemiddel for å tilveiebringe et alkoholmellomprodukt. Andre nyttige reduksjonsmidler innbefatter diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H, 2 ekvivalenter), boran-thf-kompleks og lignende. Nyttige løsemidler innbefatter tetrahydrofuran (THF), dietyleter og lignende. Mellomproduktalkoholen kan oksideres til aldehyd (3) under anvendelse av et oksidasjonsmiddel slik som mangandioksid i et halogenisert løsemiddel. Andre nyttige oksidasjonsmidler som er i stand til å oksidere en alkohol til et aldehyd, slik som kun som eksempel Dess-Martin periodinan, er velkjente innenfor teknikken. Nyttige halogeniserte løsemidler innbefatter diklormetan, kloroform og lignende. I en alternativ utførelsesform kan esteren (2) omdannes direkte til aldehyd (3) ved behandling med 1 ekvivalent DIBAL-H ved en passende temperatur i et løsemiddel slik som diklormetan, THF eller toluen. Skjema 3 3 O.a. N,N,-dimetylformamid oversatt i henhold til kildetekst.

13 12 En syntese av forbindelser ifølge formel (4) er tilveiebrakt i skjema 3. Ifølge skjema 3 kan forbindelser ifølge formel (3) kondenseres med cyaneddiksyre i eddiksyre for å tilveiebringe en forbindelse ifølge formel (4). En katalytisk mengde benzylamin kan anvendes i kondenseringsreaksjonen. Temperaturer for kondenseringsreaksjonen kan være i området fra cirka 0 C til cirka 1 C (reflux). Skjema 4 1 En syntese av forbindelser ifølge formel () er vist i skjema 4. Forbindelsen ifølge formel (4) kan oksideres til et sulfoksid ved å behandle (4) med et oksidasjonsmiddel. Nyttige oksidasjonsmidler kan innbefatte, men er ikke begrenset til, meta-klorperoksybenzosyre (m- CPBA), hydrogenperoksid, natriumhypokloritt, natriumperiodat, tert-butylhypokloritt og persyrer slik som pereddiksyre. Støkiometrisk anvendelse av oksidasjonsmiddelet kan benyttes ved behov for å kontrollere oksidasjonstilstanden av svovel. Nyttige løsemidler innbefatter eddiksyre og halogeniserte løsemidler slik som kloroform eller diklormetan, og lignende. Et foretrukket oksidasjonsmiddel er m-cpba i diklormetan. Skjema Syntese av en forbindelse ifølge formel I er vist i skjema. Forbindelsen ifølge formel () kan behandles med en aminforbindelse som har formelen R 2 -NH 2 for å tilveiebringe en forbindelse ifølge formel I. R 2 kan være som definert tidligere heri. Eksempler på løsemidler som er egnet for denne reaksjon, innbefatter benzenoidløsemidler slik som toluen, o-xylen, m-xylen, p-xylen, xylenblandinger, anisol og blandinger derav. Andre nyttige løsemidler innbefatter p-dioksan, 1,2-dimetoksyetan (DME), THF og lignende. Nyttige temperaturer til å

14 13 fremkalle reaksjon kan være i området fra cirka 6 C til cirka C, avhengig av løsemiddelet som anvendes. Et molart overskudd av aminet R 2 -NH 2 kan anvendes, herunder hvor som helst fra cirka 1,0 til cirka 2,0 ekvivalenter. De ovenfor beskrevne reaksjoner utføres, med mindre annet er anført, vanligvis ved et trykk på cirka én til cirka tre atmosfære, fortrinnsvis ved omgivelsestrykk (cirka én atmosfære). 1 Den foreliggende oppfinnelse omslutter videre isolerte forbindelser ifølge formel I. Uttrykket "isolert forbindelse" viser til et preparat av en forbindelse ifølge formel I, eller en blanding av forbindelser ifølge formel I, hvor den isolerte forbindelse har blitt separert fra de anvendte reagenser og/eller dannede biprodukter under syntesen av forbindelsen eller forbindelsene. "Isolert" betyr ikke at preparatet er teknisk rent (homogent), men det er tilstrekkelig rent til å blandes i en form hvori det kan anvendes terapeutisk. En "isolert forbindelse" viser til et preparat av en forbindelse ifølge formel I eller en blanding av forbindelser ifølge formel I som inneholder den benevnte forbindelse eller blanding av forbindelser ifølge formel I i en mengde på i det minste vektprosent av den totale vekt. Det foretrekkes at preparatet inneholder den benevnte forbindelse eller blanding av forbindelser i en mengde på i det minste 0 vektprosent av den totale vekt; mer foretrukket i det minste 80 vektprosent av den totale vekt; og mest foretrukket i det minste 90 prosent, i det minste 9 prosent eller i det minste 98 vektprosent av preparatets totale vekt Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og mellomprodukter kan isoleres fra deres reaksjonsblandinger og renses ved hjelp av standardteknikker slik som filtrering, væskevæske-ekstraksjon, fastfaseekstraksjon, destillasjon, rekrystallisering eller kromatografi, herunder flash-kolonnekromatografi og HPLC. Den foretrukne fremgangsmåte for rensning av forbindelsene ifølge formel I eller salter derav, omfatter å krystallisere forbindelsen eller salt fra et løsemiddel til å danne, fortrinnsvis, en krystallform av forbindelsene eller salter derav. Etter krystallisering fjernes krystalliseringsløsemiddelet ved en fremgangsmåte annet enn fordampning, for eksempel filtrering eller dekantering, og deretter vaskes krystallene fortrinnsvis under anvendelse av rent løsemiddel (eller en blanding av rene løsemidler). Foretrukne løsemidler til krystallisering innbefatter vann, alkoholer, især alkoholer som inneholder opptil fire karbonatomer, slik som metanol, etanol, isopropanol og butan-1-ol, butan-2-ol, og 2-metyl-2-propanol, etere, for eksempel dietyleter, diisopropyleter, t- butylmetyleter, 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran og 1,4-dioksan, karboksylsyrer, for eksempel maursyre og eddiksyre, og hydrokarbonløsemidler, for eksempel pentan, heksan, toluen, og blandinger derav, især vandige blandinger slik som vandig etanol. Rene løsemidler, fortrinnsvis i det minste analytisk kvalitet, og mer foretrukket farmasøytisk kvalitet, anvendes. I en foretrukket utførelsesform av fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen, isoleres

15 14 produktene således. I forbindelsene ifølge oppfinnelsen ifølge formel I eller salt derav, og farmasøytiske sammensetninger derav, foretrekkes det at forbindelsen ifølge formel I eller salt derav er i eller fremstilt ut fra en krystallform, fortrinnsvis fremstilt i overensstemmelse med en slik fremgangsmåte. De syntetiske fremgangsmåter som beskrives ovenfor, reflekterer en konvergent syntesestrategi. Således kan to komponenter syntetiseres og utarbeides separat forut for kondensering eller kobling av de to komponenter for å danne målforbindelsene. Disse konvergente syntetiske systemer tillater anordning av sammenstillingstrinnene for målforbindelsenes backbone og derivatiseringen av derivatiserbare funksjonaliteter for å legge til rette for funksjonell gruppe-sensitivitet og/eller for å muliggjøre at funksjonelle grupper eller elementer kan introduseres enten før eller etter sammenstillingen av målforbindelsenes backbone via de beskrevne kondenserings- eller koblingsreaksjoner Det vil være klart for fagmannen at visse aromatiske substituenter i forbindelsene ifølge oppfinnelsen, mellomprodukter som anvendes i de ovenfor beskrevne fremgangsmåter, eller prekursorer for disse, kan introduseres ved å benytte aromatiske substitusjonsreaksjoner til å introdusere eller skifte ut en substituent, eller ved å anvende funksjonell gruppetransformasjoner til å modifisere en eksisterende substituent, eller en kombinasjon derav. Slike reaksjoner kan utføres enten forut for eller umiddelbart etter de ovenfor nevnte fremgangsmåter, og er inkludert som en del av fremgangsmåteaspektet ifølge oppfinnelsen. Reagensene og reaksjonsbetingelsene for slike prosedyrer er kjente innenfor teknikken. Spesifikke eksempler på prosedyrer som kan benyttes, innbefatter, men er ikke begrenset til, elektrofil funksjonalisering av en aromatisk ring, for eksempel via nitrering, halogenisering eller acylering; transformasjon av en nitrogruppe til en aminogruppe, for eksempel ved hjelp av reduksjon, slik som ved hjelp av katalytisk hydrogenering; acylering, alkylering eller sulfonylisering av en amino- eller hydroksylgruppe; utskifting av en aminogruppe med en annen funksjonell gruppe via overføring til et mellom-diazoniumsalt etterfulgt av nukleofil eller fri radikal-substituering av diazoniumsaltet; eller utskifting av et halogen med en annen gruppe, for eksempel via nukleofil eller organometallisk katalyserte substitusjonsreaksjoner. 3 I tillegg kan i de ovennevnte fremgangsmåter visse funksjonelle grupper som ville være sensitive overfor reaksjonsbetingelsene, beskyttes ved hjelp av beskyttende grupper. En beskyttende gruppe er et derivat av en kjemisk funksjonell gruppe som ellers ville være ikkekompatibel med de betingelser som er nødvendige for å utføre en reaksjon, som etter at reaksjonen har blitt gjennomført, kan fjernes for å regenerere den originale funksjonelle gruppe, som derved betraktes som å ha blitt "beskyttet". En hvilken som helst kjemisk funksjonalitet som er en strukturell komponent av en hvilken som helst av reagensene som

16 1 anvendes til å syntetisere forbindelser ifølge denne oppfinnelsen, kan valgfritt beskyttes med en kjemisk beskyttelsesgruppe dersom en slik beskyttende gruppe er nyttig i syntesen av forbindelser ifølge denne oppfinnelse. Fagmannen vet når beskyttende grupper er nødvendig, hvordan slike grupper velges, og fremgangsmåter som kan anvendes for selektivt å introdusere og selektivt fjerne dem, ettersom fremgangsmåter for selektering og anvendelse av beskyttende grupper er grundig dokumentert i den kjemiske litteratur. Teknikker for selektering, inkorporering og fjerning av kjemiske beskyttende grupper finnes for eksempel i Protective Groups in Organic Synthesis av Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts (John Wiley & Sons, Inc. 1999), som det hermed henvises til, og som i sin helhet skal betraktes som værende en del av den foreliggende søknad. 1 I tillegg til å anvende en beskyttende gruppe, kan sensitive funksjonelle grupper introduseres som syntetiske prekursorer til den funksjonelle gruppe som ønskes i mellomproduktet eller sluttproduktet. Et eksempel på dette er en aromatisk nitro (-NO 2 )-gruppe. Den aromatiske nitrogruppe gjennomgår ikke noen av en aromatisk aminogruppes nukleofile reaksjoner. Nitrogruppen kan imidlertid tjene som ekvivalenten av en beskyttende aminogruppe, fordi den enkelt reduseres til aminogruppen under milde betingelser som er selektive for nitrogruppen i forhold til de fleste andre funksjonelle grupper Det vil være klart for fagmannen at de beskrevne fremgangsmåter ikke vil være de eneste midler ved hjelp av hvilke forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan syntetiseres, og at et svært bredt utvalg av syntetiske organiske reaksjoner er tilgjengelig som potensielt kan benyttes til å syntetisere forbindelser ifølge oppfinnelsen. Fagmannen vet hvordan slike egnede syntetiske veier selekteres og implementeres. Egnede syntetiske fremgangsmåter kan identifiseres under henvisning til litteraturen, herunder referansekilder slik som Comprehensive Organic Synthesis, Ed. B. M. Trost og I. Fleming (Pergamon Press, 1991), Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Ed. A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn, and C. W. Rees (Pergamon Press, 1996), Comprehensive Organic Functional Group Transformations II, Ed. A. R. Katritzky og R. J. K. Taylor (Editor) (Elsevier, 2. utgave, 04), Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Ed. A. R. Katritzky og C. W. Rees (Pergamon Press, 1984), Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Ed. A. R. Katritzky, C. W. Rees og E. F. V. Scriven (Pergamon Press, 1996), og Advanced Organic Chemistry, 4th Ed., J. March (John Wiley & Sons, 1992). 3 IV. Behandling av cellulære proliferative sykdommer under anvendelse av forbindelser ifølge oppfinnelsen Oppfinnelsen er også rettet mot anvendelsen i medisin av en forbindelse ifølge formel I, eller

17 16 et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Oppfinnelsen er også rettet mot forbindelser ifølge formel I og farmasøytisk akseptable salter derav med henblikk på behandling av en proliferativ sykdom, eller med henblikk på å indusere apoptose av tumorceller. 1 Oppfinnelsen er også rettet mot et medikament som omfatter en forbindelse ifølge formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav til anvendelse i behandling av en proliferativ sykdom, eller med henblikk på å indusere apoptose av tumorceller. Oppfinnelsen er også rettet mot anvendelsen av en forbindelse ifølge formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i fremstillingen av et medikament for behandling av en cellulær proliferativ sykdom, især kreft, eller med henblikk på å indusere apoptose av tumorceller i et individ som er rammet av kreft. Særlige og foretrukne utførelsesformer av dette aspekt ifølge oppfinnelsen er de hvor forbindelsen ifølge formel I som anvendes i fremgangsmåten av behandling, enten alene eller som en del av en sammensetning, er en særlig eller foretrukket utførelsesform av forbindelsen ifølge formel I i beskrivelsen av forbindelsene og sammensetningene ifølge oppfinnelsen som tilveiebrakt heri. 2 Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres til individer (pattedyr, herunder dyr og mennesker) som lider av en cellulær proliferativ sykdom, slik som kreft, maligne og benigne tumorer, proliferative sykdommer i blodkar, autoimmune sykdommer og fibrotiske sykdommer. I en bestemt utførelsesform ifølge oppfinnelsen er individet som behandles, et menneske. 30 Forbindelsene menes å være effektive mot en lang rekke tumortyper, herunder, men ikke begrenset til de følgende: eggstokkreft; livmorhalskreft; brystkreft; prostatakreft; testikkelkreft, lungekreft, nyrekreft; kolorektal kreft; hudkreft; hjernekreft; leukemi, herunder akutt myeloid leukemi, kronisk myeloid leukemi, akutt lymfoid leukemi og kronisk lymfoid leukemi. 3 Kreft som kan behandles ved hjelp av forbindelsene, sammensetningene og ifølge oppfinnelsen, innbefatter nærmere bestemt, men er ikke begrenset til, de følgende: hjertekreft, herunder for eksempel sarkom, f.eks. angiosarkom, fibrosarkom, rabdomyosarkom og liposarkom; myksom; rabdomyom; fibrom; lipom og teratom; lungekreft, herunder for eksempel bronkogent karsinom, f.eks. plateepitelkarsinom, udifferensiert småcellet karsinom, udifferensiert storcellet karsinom og adenokarsinom; alveolært og bronkiolært karsinom; bronkialt adenom; sarkom; lymfom; kondromatost

18 hamartom; og mesoteliom; gastrointestinal kreft, herunder for eksempel kreft i spiserøret, f.eks. plateepitelkarsinom, adenokarsinom, leiomyosarkom og lymfom; kreft i magen, f.eks. karsinom, lymfom og leiomyosarkom; kreft i pankreas, f.eks. duktalt adenokarsinom, insulinom, glukagonom, gastrinom, karsinoide tumorer og vipom; kreft i tynntarmen, f.eks. adenokarsinom, lymfom, karsinoide tumorer, Kaposis sarkom, leiomyom, hemangiom, lipom, nevrofibrom og fibrom; kreft i tykktarmen, f.eks. adenokarsinom, tubulært adenom, villøst adenom, hamartom og leiomyom; kreft i det urogenitale system, herunder for eksempel nyrekreft, f.eks. adenokarsinom, Wilms' tumor (nefroblastom), lymfom og leukemi; kreft i blære og urinrør, f.eks. plateepitelkarsinom, overgangsepitelkarsinom og adenokarsinom; kreft i prostata, f.eks. adenokarsinom og sarkom; kreft i testis, f.eks. seminom, teratom, embryonalt karsinom, teratokarsinom, choriokarsinom, sarkom, interstitielt cellekarsinom, fibrom, fibroadenom, adenomatoide tumorer og lipom; former for leverkreft, herunder for eksempel hepatom, f.eks. hepatocellulært karsinom; kolangiokarsinom; hepatoblastom; angiosarkom; hepatocellulært adenom; og hemangiom; knokkelkreft, herunder for eksempel osteogent sarkom (osteosarkom), fibrosarkom, malignt fibrøst histiocytom, kondrosarkom, Ewings sarkom, malignt lymfom (retikulumcellesarkom), multiple myelomer, malign kjempecelletumorkordom, osteokondrom (osteokartilaginære eksostoser), benignt kondrom, kondroblastom, kondromyksofibrom, osteoid osteom og kjempecelletumorer; kreft i nervesystemet, herunder for eksempel kreft i hjerneskallen, f.eks. osteom, hemangiom, granulom, xantom og osteitis deformans; kreft i meningene, f.eks. meningiom, meningiosarkom og gliomatose; kreft i hjernen, f.eks. astrocytom, medulloblastom, gliom, ependymom, germinom (pinealom), glioblastom multiforme, oligodendrogliom, schwannom, retinoblastom og kongenitale tumorer; og kreft i ryggmargen, f.eks. nevrofibrom, meningiom, gliom og sarkom; gynekologisk kreft, herunder for eksempel kreft i livmoren, f.eks. endometriekarsinom; kreft i livmorhalsen, f.eks. cervikalt karsinom og pre-tumor cervikal dysplasi; kreft i eggstokkene, f.eks. ovariekarsinom, herunder serøst cystadenokarsinom, mucinøst cystadenokarcinom, ikke-klassifisert karsinom, konus-thekale celletumorer, Sertoli-Leydig celletumorer, dysgerminom og malignt teratom; kreft i vulva, f.eks. plateepitelkarsinom, intraepitelialt karsinom, adenokarsinom, fibrosarkom og melanom; kreft i vagina, f.eks. klarcellet karsinom, plateepitelkarsinom, botryoid sarkom og embryonalt rabdomyosarkom; og kreft i egglederne, f.eks. karsinom; hematologisk kreft, herunder for eksempel blodkreft, f.eks. akutt myeloid leukemi, kronisk myeloid leukemi, akutt lymfoblastisk leukemi, kronisk lymfocytisk leukemi, myeloproliferative sykdommer, multiple myelomer og myelodysplastisk syndrom, Hodgkins lymfom, ikke-

19 18 Hodgkins lymfom (malignt lymfom) og Waldenstrøms makroglobulinemi; hudkreft, herunder for eksempel malignt melanom, basalcellekarsinom, plateepitelkarsinom, Kaposis sarkom, moles dysplastiske nevi, lipom, angiom, dermatofibrom, keloider, psoriasis; og kreft i binyrene, herunder for eksempel nevroblastom. 1 Kreft kan være solide tumorer som kan eller ikke kan være metastatiske. Kreft kan også opptre i diffust vev, slik som i leukemi. Uttrykket "tumorcelle" som anvendt heri, innbefatter en celle som er rammet av en hvilken som helst av de ovenfor identifiserte sykdommer. Det menes også at forbindelsene er nyttige i behandlingen av ikke-kankrøse cellulære proliferative sykdommer, det vil si cellulære proliferative sykdommer som er karakterisert av benigne indikasjoner. Slike sykdommer kan også være kjent som "cytoproliferative" eller "hyperproliferative" ved at celler dannes av kroppen ved en atypisk, forhøyet hastighet. Ikkekankrøse cellulære proliferative sykdommer som det menes kan behandles av forbindelser ifølge oppfinnelsen, innbefatter for eksempel: hemangiomatose hos nyfødte, sekundær progressiv multippel sklerose, aterosklerose, kronisk progressiv myelodegenerativ sykdom, nevrofibromatose, ganglionevromatose, keloiddannelse, Pagets sykdom, fibrocystisk brystsykdom, uterine fibroider, Peyronies sykdom, Dupuytrens sykdom, restenose, benign proliferativ brystsykdom, benign prostatahyperplasi, X-bundet lymfocellulær proliferativ sykdom (Duncans sykdom), lymfocellulær proliferativ sykdom etter transplantasjon (PTLD), makuladegenerasjon, og retinopatier slik som diabetiske retinopatier og proliferativ vitreoretinopati (PVR) Andre ikke-kankrøse proliferative sykdommer som menes å kunne behandles ved hjelp av forbindelser ifølge oppfinnelsen, innbefatter tilstedeværelsen av pre-kankrøse lymfoproliferative celler assosiert med en forhøyet risiko for progresjon til en kankrøs sykdom. Mange ikke-kankrøse lymfocellulære proliferative sykdommer er assosiert med latente virusinfeksjoner, slik som Epstein-Barr-virus (EBV) og hepatitt-c. Disse sykdommene begynner ofte som en benign patologi, og videreutvikler seg til lymfoid neoplasi som en funksjon av tid. V. Salter av forbindelser ifølge oppfinnelsen 3 Forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse kan anta form av salter. Uttrykket "salter" omslutter addisjonssalter av frie syrer eller frie baser som er forbindelser ifølge oppfinnelsen. Uttrykket "farmasøytisk akseptabelt salt" viser til salter som innehar toksisitetsprofiler innenfor et område som frembyr egnethet i farmasøytiske applikasjoner. Farmasøytisk uakseptable

20 19 salter kan ikke desto mindre inneha egenskaper slik som høy krystallinitet, som er egnet i utførelsen av den foreliggende oppfinnelse, slik som for eksempel egnethet i fremgangsmåten av syntese, rensning eller formulering av forbindelser ifølge oppfinnelsen. 1 Egnede farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter kan fremstilles fra en uorganisk syre eller fra en organisk syre. Eksempler på uorganiske syrer innbefatter salt-, brom-, hydrogenjodid-, salpeter-, karbon-, svovel- og fosforsyre. Egnede organiske syrer kan velges blant alifatisk, sykloalifatisk, aromatisk, aralifatisk, heterosyklisk, karboksyl- og sulfonklasser av organiske syrer, eksempler på hvilke innbefatter maur-, eddik-, propion-, rav-, glykol-, glukon-, melke-, eple-, tartar-, sitron-, askorbin-, glukoron-, malein-, fumar-, pyrodrue-, asparagin-, glutamin-, benzo-, antranil-, 4-hydroksybenzo-, fenyleddik-, mandel-, embon- (pamo-), metansulfon-, etansulfon-, benzensulfon-, pantoten-, trifluoreddik-, trifluormetansulfon-, 2-hydroksyetansulfon-, p-toluensulfon-, sulfanil-, sykloheksylaminosulfon-, stearin-, algin-, β-hydroksysmør-, salisyl-, galaktar- og galakturonsyre. Eksempler på farmasøytisk uakseptable syreaddisjonssalter innbefatter for eksempel perklorater og tetrafluorborater. Alle disse salter kan fremstilles ved hjelp av konvensjonelle midler fra den tilsvarende forbindelse ifølge formel I og den formålstjenlige syre. Det foretrekkes at saltene er i krystallform, og fortrinnsvis fremstilt ved krystallisering av saltet fra et egnet løsemiddel. Fagmannen vil vite hvordan egnede saltformer fremstilles og selekteres, for eksempel som beskrevet i Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use av P. H. Stahl og C. G. Wermuth (Wiley-VCH 02). 2 VI. Farmasøytiske sammensetninger 30 Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres i form av en farmasøytisk sammensetning i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer. Den aktive ingrediens i slike formuleringer kan omfatte fra 0,1 til 99,99 vektprosent. "Farmasøytisk akseptabel bærer" betyr en hvilken som helst bærer, tynner eller eksipiens som er kompatibel med formuleringens øvrige ingredienser og som ikke er deletære for mottakeren. 3 Det aktive stoff administreres fortrinnsvis med en farmasøytisk akseptabel bærer som velges på bakgrunn av den valgte administrasjonsvei og standard farmasøytisk praksis. Det aktive stoff kan formuleres i doseringsformer i overensstemmelse med standard praksis på området for farmasøytiske preparater. Se Alphonso Gennaro, ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990), Mack Publishing Co., Easton, PA. Egnede doseringsformer kan for eksempel omfatte tabletter, kapsler, løsninger, parenterale løsninger, pastiller,

21 stikkpiller eller suspensjoner. Til parenteral administrasjon kan det aktive stoff blandes med en passende bærer eller et passende fortynningsmiddel, slik som vann, en olje (fortrinnsvis en vegetabilsk olje), etanol, saltløsning, vandig dekstrose (glukose) og relaterte sukkerløsninger, glyserol eller en glykol, slik som propylenglykol eller polyetylenglykol. Løsninger til parenteral administrasjon inneholder fortrinnsvis et vannløselig salt av det aktive stoff. Stabiliseringsmidler, antioksiderende midler og preserveringsmidler kan også tilsettes. Egnede antioksiderende midler innbefatter sulfitt, askorbinsyre, sitronsyre og dets salter, og natrium EDTA. Egnede preserveringsmidler innbefatter benzalkonklorid, metyl- eller propyl-paraben, og klorbutanol. Sammensetningen for parenteral administrasjon kan anta form av en vandig eller ikke-vandig løsning, dispersjon, suspensjon eller emulsjon. 1 Til oral administrasjon kan det aktive stoff kombineres med én eller flere faste inaktive ingredienser med henblikk på tillaging av tabletter, kapsler, piller, pulvere, granula eller andre egnede orale doseringsformer. Eksempelvis kan det aktive stoff kombineres med i det minste én eksipiens, slik som fyllstoffer, bindemidler, fuktighetsbevarende midler, desintegrerende midler, oppløsningsforsinkende midler, absorpsjonsakseleratorer, fuktemidler, absorbenter eller smøremidler. Ifølge i det minste én tablettutførelsesform kan det aktive stoff kombineres med karboksymetylcellulosekalsium, magnesiumstearat, mannitol og stivelse, og deretter formes til tabletter ved hjelp av tradisjonelle tabletteringsmetoder. 2 Den spesifikke dose av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for å oppnå terapeutisk gagn med henblikk på behandling av en cellulær proliferativ sykdom vil naturligvis bestemmes på bakgrunn av den enkelte pasients bestemte omstendigheter, herunder pasientens størrelse, vekt, alder og kjønn, den cellulære proliferative sykdoms art og stadium, den cellulære proliferative sykdoms aggressivitet og forbindelsens administrasjonvei Eksempelvis kan en daglig dose på fra cirka 0,0 til cirka 0 mg/kg/dag anvendes, mer foretrukket fra cirka 0,1 til cirka mg/kg/dag. Høyere eller lavere doser betraktes også, da det i noen tilfeller kan være nødvendig å anvende doseringer utenfor disse områdene. Den daglige doseringen kan deles opp, slik som delt i like store deler i to til fire ganger per daglige dosering per dag. Det foretrekkes at sammensetningene formuleres i en enhetsdoseform, idet hver dose inneholder fra cirka 1 til cirka 00 mg, mer typisk cirka til cirka 0 mg av aktivt stoff per enhetsdose. Uttrykket "enhetsdoseform" viser til fysisk avgrensede enheter som passer som enhetlige doseringer til mennesker og andre pattedyr, idet hver enhet inneholder en forhåndsbestemt mengde aktivt materiale som er beregnet til å frembringe den ønskede terapeutiske effekt i forbindelse med en passende farmasøytisk eksipiens.

22 21 De farmasøytiske sammensetninger ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også formuleres slik at de tilveiebringer langsom eller kontrollert frigivelse av den aktive ingrediens deri under anvendelse av for eksempel hydropropylmetylcellulose i varierende mengder for å tilveiebringe den ønskede frigivelsesprofil, øvrige polymermatriser, geler, permeable membraner, osmotiske systemer, flerlagsbelegg, mikropartikler, liposomer og/eller mikrosfærer. Generelt er et preparat med kontrollert frigivelse en farmasøytisk sammensetning som er i stand til å frigi den aktive ingrediens i den ønskede hastighet for å bibeholde konstant farmakologisk aktivitet i en ønsket tidsperiode. Slike doseringsformer tilveiebringer en tilførsel av legemiddel til kroppen i løpet av en forutbestemt tidsperiode, og opprettholder således legemiddelnivåer i det terapeutiske område i lengre tidsperioder enn konvensjonelle ikkekontrollerte formuleringer I US-patent nr.,674,33 beskrives farmasøytiske sammensetninger med kontrollert frigivelse i flytende doseringsformer med henblikk på administrasjon av moguisteine, et potent perifert antitussiv. I US-patent nr.,09,9 beskrives den kontrollerte frigivelse av aktive stoffer under anvendelse av en gastroresistent tablett for behandlingen av organiske mentale forstyrrelser. I US-patent nr.,91,767 beskrives et transdermalt plaster med væskereservoar for den kontrollerte administrasjon av ketorolac, et ikke-steroid anti-inflammatorisk middel med potente smertestillende egenskaper. I US-patent nr.,1,48 beskrives en legemiddelavgivelsesanordning med kontrollert frigivelse bestående av svellbare polymerer. I US-patent nr.,073,43 beskrives formuleringer med kontrollert frigivelse inneholdende en tropisk faktor omsluttet av en gangliosid-liposom-vehikkel. I US-patent nr.,639,476 beskrives en stabil solid formulering med kontrollert frigivelse som har et belegg avledet fra en vandig dispersjon av en hydrofob akrylpolymer. Biologisk nedbrytbare mikropartikler er kjente for anvendelse i formuleringer med kontrollert frigivelse. I US-patent nr.,34,66 beskrives et pulver med kontrollert frigivelse som inneholder den aktive ingrediens. I USpatent nr.,733,66 beskrives anvendelsen av polymere mikropartikler som frigir antiparasitære sammensetninger. 3 Den kontrollerte frigivelse av den aktive ingrediens kan stimuleres ved hjelp av ulike inducere, for eksempel ph, temperatur, enzymer, vann eller andre fysiologiske betingelser eller forbindelser. Det finnes ulike mekanismer for frigivelse av legemiddel. Eksempelvis i én utførelsesform kan kontrollert frigivelse-komponenten svelle og danne porøse åpninger som er store nok til å frigi den aktive ingrediens etter administrasjon til en pasient. Uttrykket "kontrollert frigivelse-komponent" i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse, defineres heri som en forbindelse eller forbindelser, slik som polymerer, polymermatriser, geler,

23 22 permeable membraner, liposomer og/eller mikrosfærer, som muliggjør den kontrollerte frigivelse av den aktive ingrediens i den farmasøytiske sammensetning. I en annen utførelsesform er kontrollert frigivelse-komponenten biologiske nedbrytbar, fremkalt ved eksponering for det vandige miljø, ph-en, temperaturen eller enzymene i kroppen. I en annen utførelsesform kan sol-geler anvendes, hvor den aktive ingrediens er inkorporert i en sol-gelmatrise som er et fast stoff ved romtemperatur. Denne matrisen implanteres i en pasient, fortrinnsvis et pattedyr, som har en kroppstemperatur som er høy nok til å fremkalle geldannelse av sol-gel-matrisen, idet den aktive ingrediens derved frigis i pasienten. 1 Komponentene som anvendes til å formulere de farmasøytiske sammensetninger, er av høy renhet og er i det vesentlige fri for potensielt skadelige kontaminanter (f.eks. i det minste av National Food-kvalitet, generelt i det minste analytisk kvalitet, og mer typisk i det minste av farmasøytisk kvalitet). Især for inntak av mennesker foretrekkes det at sammensetningen er fremstilt eller formulert under Good Manufacturing Practice-standarder, som definert i de gjeldende bestemmelser fra det amerikanske Food and Drug Administration. Egnede formuleringer kan for eksempel være i det vesentlige sterile og/eller i det vesentlige isotoniske og/eller i full overensstemmelse med alle Good Manufacturing Practice-bestemmelser fra det amerikanske Food and Drug Administration. VII. Administrasjonsveier for forbindelser og sammensetninger ifølge oppfinnelsen 2 30 Forbindelsene kan administreres via en hvilken som helst vei, herunder, men ikke begrenset til, oral, rektal, sublingval, buckal, okular, pulmonal og parenteral administrasjon eller som en munn- eller nesespray (f.eks. inhalering av forstøvet damp, dråper eller faste partikler). Parenteral administrasjon innbefatter for eksempel intravenøs, intramuskulær, intraarteriell, intraperitoneal, intranasal, intravaginal, intravesikal (f.eks. til blæren), intradermal, transdermal, topisk eller subkutan administrasjon. Det betraktes også som innenfor oppfinnelsens område instillasjonen av et legemiddel i pasientens kropp i en kontrollert formulering, idet systemisk eller lokal frigivelse av legemidlet finner sted på et senere tidspunkt. Eksempelvis kan legemidlet befinne seg i et depot med henblikk på kontrollert frigivelse til omløpet, eller med henblikk på frigivelse til et lokalt sted med tumorvekst. 3 Én eller flere forbindelser som er nyttige i utførelsen av den foreliggende oppfinnelse kan administreres simultant, via den samme eller forskjellige veier, eller ved forskjellige tidspunkter under behandling. Forbindelsene kan administreres før, sammen med, eller etter andre medikasjoner, herunder andre antiproliferative forbindelser. Behandlingen kan utføres så lenge det er nødvendig, enten i et enkelt, uavbrutt forløp, eller i