(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61K 9/ (06.01) A61K 31/1 (06.01) A61K 4/06 (06.01) C07D 213/42 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato (30) Prioritet , US, P (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR (73) Innehaver Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland, Neuhofstrasse 6, 6340 Baar, CH-Sveits (72) Oppfinner KOO, Otilia, May, Yue, c/o Bristol-Myers Squibb Company1 Squibb Drive, New Brunswick, New Jersey 08903, US-USA NIKFAR, Faranak, c/o Bristol-Myers Squibb Company1 Squibb Drive, New Brunswick, New Jersey 08903, US-USA DIAZ, Steven, 07 Laurel Trail, Martinsville, New Jersey 08836, US-USA (74) Fullmektig Tandbergs Patentkontor AS, Postboks 170 Vika, 0118 OSLO, Norge (4) Benevnelse TABLETTSAMMENSETNINGER INNEHOLDENDE ATAZANAVIR (6) Anførte publikasjoner EP-A US-A US-A US-A GIANOTTI N ET AL: "Atazanavir/ritonavir: A valuable once-daily HIV protease inhibitor with little impact on lipid profile" FUTURE VIROLOGY, FUTURE MEDICINE LTD, UK, vol. 2, no. 2, 1 January 07 ( ), pages , XP ISSN:

2 1 Beskrivelse OPPFINNELSENS OMRÅDE [0001] Den foreliggende oppfinnelsen vedrører farmasøytiske sammensetninger, prosesser og behandlingsmetoder. OPPFINNELSENS BAKGRUNN [0002] Humant immunsviktvirus (HIV) er blitt identifisert som det etiologiske midlet som er ansvarlig for ervervet immunsviktsyndrom (AIDS), en alvorlig sykdom karakterisert ved ødeleggelse av immunsystemet, og manglende evne til å bekjempe livstruende opportunistiske infeksjoner. [0003] U.S til Fässler et al. beskriver en serie av azapeptid-hivproteaseinhibitorer (som inkluderer atazanavir) som har strukturen der R 1 er lavere alkoksykarbonyl, R 2 er en sekundær eller tertiær lavere alkyl eller lavere alkyltio-lavere alkyl, R 3 er fenyl som er usubstituert eller substituert med én eller flere lavere alkoksyradikaler, eller C 2 -C 8 -sykloalkyl, R 4 er fenyl eller sykloheksyl hver substituert i 4-stillingen med umettet heterosyklyl som er bundet ved hjelp av et ringkarbonatom, har fra -8 ringatomer, inneholder fra 1 til 4 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen, svovel, sulfinyl (-SO-) og sulfonyl (-SO 2 -), og er usubstituert eller substituert med lavere alkyl eller med fenyl-lavere alkyl, R, uavhengig av R 2, har én av betydningene nevnt for R 2, og R 6, uavhengig av R 1, er lavere alkoksykarbonyl, eller et salt derav, forutsatt at minst én saltdannende gruppe er til stede som inkluderer forskjellige farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav. [0004] U.S til Singh et al. beskriver biulfatsaltet av azapeptid- HIVproteaseinhibitoren kjent som atazanavir som har strukturen 3 (referert til i dette dokumentet som "atazanavirbisulfat" eller "atazanavirsulfat").

3 [000] U.S. nr. US00262A1, publisert 17. November 0 offentliggjør prosesser for fremstilling av HIV-proteaseinhibitoren atazanavirbisulfat og nye former derav. [0006] Atazanavir er kommersielt tilgjengelig i form av en foreskrevet medisin fra Bristol-Myers Squibb Company, New York, under varenavnet REYATAZ (atazanavirsulfat) for behandling av HIV. Godkjent i 03 av U.S. Food and Drug Administration, er REYATAZ (atazanavirsulfat) for tiden tilgjengelig i form av 0 milligram ("mg"), mg, 0 mg, og 300 mg kapsler. Pasientetterspørselen etter REYATAZ (atazanavirsulfat) har vært betydelig, og fortsetter å øke. [0007] Foreløpig er atazanavirsulfat ikke kommersielt tilgjengelig i tablettform. Selv om overføring av medisiner i kapselform ofte er ønskelig, kan overføring i tablettform være en fordel. F.eks. kan tabletter tilveiebringe: redusert mottakelighet for manipulering; at de er lette å svelge; lett delbare doser; og evnen til å kombinere medikamenter i fiksert dosekombinasjon tabletter med enkeltlag eller flere lag, f.eks. tolagstabletter. OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN [0008] Oppfinnelsen omfatter komprimerte tabletter som inneholder atazanavirsulfat, eventuelt med andre aktive midler, f.eks. anti-hiv-midler. Det offentliggjøres også granuler som inneholder atazanavirsulfat og et intragranulært smøremiddel som kan anvendes til å fremstille tablettene, sammensetninger omfattende flere granuler, prosesser for fremstilling av granulene og tablettene, og fremgangsmåter for behandling av HIV. [0009] Med foreliggende oppfinnelse ifølge krav 1, er det nå mulig å tilveiebringe atazanavirtabletter i en tablettform. I samsvar med den foreliggende oppfinnelsen kombineres et smøremiddel med atazanavirsulfat under fremstillingen av granulene. Ganske overraskende kan tablettene dannet fra granulene ha ønskelige tablettoppløsningsegenskaper og ønskelige prosesseringsegenskaper under fremstilling. DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN [00] I henhold til den foreliggende oppfinnelsen er fremgangsmåten der atazanavirsulfatet fremstilles ikke avgjørende. Typisk er atazanavirsulfatet til stede som form A, form E3 eller mønster C, fortrinnsvis særlig i farmasøytisk akseptabel form. Ofte er de krystallinske formene av atazanavir og salter derav i i det vesentlige ren form. Disse formene er beskrevet i U.S.-patentpublikasjon nr. US00262A1, publisert 17. november 0. Begrepet "farmasøytisk akseptabel", som anvendt i dette dokumentet, refererer til de forbindelsene, materialene, sammensetningene og/eller doseformene som er innenfor rammen av sunn medisinsk vurdering, egnet for kontakt med vevene til

4 3 mennesker og dyr uten overdreven toksisitet, irritasjon, allergisk reaksjon eller andre problemkomplikasjoner i samsvar med et rimelig nytte/risikoforhold. Begrepet "i det vesentlige ren" betyr en forbindelse som har en kjemisk renhet på minst omtrent 90 vekt-%, fortrinnsvis minst omtrent 9 vekt-%, mer foretrukket minst 98 vekt-% av forbindelsen og mindre enn omtrent vekt-%, fortrinnsvis mindre enn omtrent vekt- %, og mer foretrukket mindre enn omtrent 2 vekt-% av andre forbindelser som har en annen kjemisk struktur enn forbindelsen. [0011] I en egnet fremgangsmåte kan atazanavir i form av dens frie base fremstilles ved behandling av en oppløsning av et beskyttet triaminsalt med strukturen 1 (der PG representerer en beskyttelsesgruppe, slik som t-butyloksykarbonyl (Boc) eller trifluoracetyl, fortrinnsvis Boc, med en syre, fortrinnsvis saltsyre (der Boc anvendes), eller en base (der trifluoracetyl anvendes) i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel, slik som metylenklorid, tetrahydrofuran eller metanol, der oppløsningsmidlet fortrinnsvis er metylenklorid, ved en temperatur innenfor området fra omtrent 2 til omtrent 0 C, fortrinnsvis fra omtrent 30 til omtrent 40 C, for å danne triaminsyresaltet, fortrinnsvis hydrogenkloridsaltet med strukturen 2 og uten å isolere triaminsyresaltet, omsetning av triaminsyresaltet med en aktiv ester av en syre med strukturen

5 4 fortrinnsvis den aktive esteren av strukturen 1 i nærvær av en base, slik som K 2 HPO 4, diisopropyletylamin, N-metylmorfolin, natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, fortrinnsvis K 2 HPO 4, i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel, slik som metylenklorid, en blanding av etylacetat og butylacetat, acetonitril eller etylacetat, fortrinnsvis metylenklorid, ved en temperatur innen området fra omtrent 2 til omtrent 0 C, fortrinnsvis fra omtrent 30 til omtrent 40 C for å danne atazanavir fri base. [0012] Det beskyttede triaminutgangsmaterialet kan fremstilles ved å omsette epoksidet der PG er fortrinnsvis Boc, slik som N-(tert-butyloksykarbonyl)-2(S)-amino-1-fenyl- 3(R)-3,4-epoksy-butan, med hydrazinkarbamatet 2 der PG er fortrinnsvis Boc i nærvær av isopropyl-alkohol eller en annen alkohol, slik som etanol eller butanol [0013] En egnet fremgangsmåte for fremstilling av form-a-krystaller av atazanavirsulfatsalt, der det benyttes en modifisert kubisk krystalliseringsmetode der den frie atazanavirbasen oppløses i et organisk oppløsningsmiddel der atazanavirsulfatsaltet er i det vesentlige uoppløselig og inneholder aceton, en blanding av aceton og N-metylpyrrolidon, etanol, en blanding av etanol og aceton og lignende, for å gi en oppløsning som har en konsentrasjon av fri atazanavirbase i området fra omtrent 6, til omtrent 9,7 vekt-%, fortrinnsvis fra omtrent 6,9 til omtrent 8,1 vekt-% fri atazanavirbase. [0014] Oppløsningen av fri atazanavirbase oppvarmes ved en temperatur i området fra omtrent 3 til omtrent C, fortrinnsvis fra omtrent 40 til omtrent 0 C, og omsettes med en mengde konsentrert svovelsyre (inneholdende fra omtrent 9 til omtrent 0 %

6 H 2 SO 4 ) for å reagere med mindre enn omtrent 1 %, fortrinnsvis fra omtrent til mindre enn omtrent 12 %, mer foretrukket fra omtrent 8 til omtrent vekt-% av den totale frie atazanavirbasen. Således vil utgangsoppløsningen av fri atazanavirbase først omsettes med mindre enn omtrent 1 %, fortrinnsvis fra omtrent til omtrent 12 %, med hensyn til vekt av den totale mengden av svovelsyre som skal benyttes. I løpet av reaksjonen opprettholdes reaksjonsblandingen ved en temperatur i området fra omtrent 3 til omtrent C, fortrinnsvis fra omtrent 40 til omtrent 0 C. [001] Denne reaksjonen får fortsette i et tidsrom fra omtrent 12 til omtrent 60 minutter, fortrinnsvis fra omtrent 1 til omtrent 30 minutter. [0016] Reaksjonsblandingen podes med krystaller med form A atazanavirsulfat under anvendelse av en mengde frø innen området fra omtrent 0,1 til omtrent 80 vekt-%, fortrinnsvis fra omtrent 3 til omtrent 8 vekt-%, basert på vekten av fri atazanavirbase som er igjen i reaksjonsblandingen mens reaksjonsblandingen opprettholdes ved en temperatur i området fra omtrent 3 til omtrent C, fortrinnsvis fra omtrent 40 til omtrent 0 C. [0017] Reaksjonen får lov til å fortsette inntil krystallisering starter. Deretter tilsettes svovelsyre i flere trinn i en økende hastighet i overensstemmelse med den kubiske ligningen som er beskrevet i US-patentpublikasjon US00262A1, publisert den 17. november 0 for å danne atazanavirsulfat som etter tørking gir krystaller med form A. [0018] Krystallpartikkelstørrelsen og morfologien til det dannede atazanavirsulfatet er avhengig av tilsetningsraten av svovelsyren, som bestemmer krystalliseringsraten. Det er funnet at en modifisert "kubisk" krystalliseringsmetode (syre tilsettes i en økende rate i henhold til en kubisk ligning) gir relativt større, mer veldefinerte atazanavirsulfatkrystaller, sammen med et mindre partikkelstørrelsesområde og færre finfordelte partikler, enn en krystallisering med konstant tilsetningsrate. Den langsomme innledningsvise syreraten har vist seg å favorisere krystallvekst sammenlignet med sekundær nukleering. Således, ettersom overflateområdet øker med partikkelstørrelsen er frøsengen i stand til å akseptere den økende syrestrømningsraten uten å indusere sekundær nukleering. Den langsomme innledningsvise tilsetningsraten tillater tid for at krystallene skal vokse seg større, og øker gjennomsnittsstørrelsen. Den kubiske krystalliseringen gir en mindre komprimerbar filterkake, som avhjelper en effektiv kakeavfukting og vasking, i tillegg til å gi et lettere tørket produkt med færre harde klumper enn det krystalliserte produktet med den konstante tilsetningsraten. [0019] Materialet med mønster C kan fremstilles, f.eks. ved å utsette krystaller med form A til vann etterfulgt av tørking. Materialet med mønster C kan også dannes ved å utsette krystallene med form A for høy relativ fuktighet på mer enn omtrent 9 % RH, fortrinnsvis fra omtrent 9 til omtrent 0 % RH (vanndamp), i minst 24 timer, fortrinnsvis fra omtrent 24 til omtrent 48 timer. Materialet med mønster C kan også

7 fremstilles ved våt granulering av atazanavirsulfat form A for å produsere granuler av atazanavirsulfat og deretter tørke granulene. [00] Form E3 kan fremstilles f.eks. ved å oppslemme fri atazanavirbase i etanol, behandling av oppslemmingen med konsentrert svovelsyre ved anvendelse av et molforhold syre:fri base i i området fra omtrent 1:1 til omtrent 1.1:1, varme opp den resulterende oppløsningen ved fra omtrent 30 til omtrent 40 C, så oppløsningen med etanol med våte E3-krystaller av atazanavirsulfat, behandle blandingen med heptan (eller annet oppløsningsmiddel, slik som heksan eller toluen), og filtrere og tørke for å gi atazanavirsulfat form E3 (trietanolaminsolvat). Såingstrinnet vil anvende en mengde av frø for å bevirke dannelsen av E3-krystaller, f.eks. et molforhold av atazanavirsulfat E-3-krystaller: fri base i området fra omtrent 0,02:1 til omtrent 0,04:1. [0021] Ytterligere detaljer angående fremstillingen av atazanavirsulfat egnet for anvendelse i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelsen er beskrevet i USpatentpublikasjon nr. US00262A1, publisert den 17. november 0. [0022] Den foreliggende oppfinnelsen omfatter anvendelse av enhver farmasøytisk akseptabel bestanddel, slik som f.eks. smøremidler, desintegrerende midler, bindemidler, fyllstoffer (også referert til som "kompresjonshjelpemidler"), overflateaktive midler, filmbelegg, og oppløsningsmidler. Eksempler på noen av disse bestanddelene er angitt nedenfor, og disse er beskrevet i mer detalj i Handbook of Pharmaceutical Excipients, andre utgave, utg. A. Wade and P. J. Weller, 1994, The Pharmaceutical Press, London, England. Valget og mengdene av slike bestanddeler som skal anvendes i samsvar med foreliggende oppfinnelse er ikke viktig og kan bestemmes av en fagperson på området. [0023] Smøremidler egnet for anvendelse i overensstemmelse med oppfinnelsen er magnesiumstearat, sinkstearat, kalsiumstearat, stearinsyre, palmitinsyre, natriumstearylfumarat, natriumbenzoat, natriumlaurylsulfat, glycerylmonostearat, glycerylpalmitostearat, hydrogenert ricinusolje, hydrogenert vegetabilsk olje, mineralolje, karnaubavoks, og polyetylenglykol. Glidemidler er silisiumdioksid, kalsiumsilikat, kalsiumfosfat og talkum. [0024] Eksempler på desintegranter som egner seg for anvendelse i samsvar med oppfinnelsen omfatter, men er ikke begrenset til, kroskarmellosenatrium, krysspovidon, potetstivelse, pregelatinert stivelse, maisstivelse, natriumstivelsesglykolat, mikrokrystallinsk cellulose, pulverisert cellulose, metylcellulose, kalsiumkarboksymetylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, alginsyre, kolloid silikondioksid, guargummi, magnesiumaluminiumsilikat, polyakrilinkalium og natriumalginat. [002] Eksempler på bindemidler egnet for anvendelse i overensstemmelse med oppfinnelsen omfatter, men er ikke begrenset til, akasie, karbomer, dekstrin, gelatin, guargummi, hydrogenert vegetabilsk olje, metylcellulose, etylcellulose, celluloseacetat, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose,

8 natriumkarboksymetylcellulose, glukose, laktose, magnesiumaluminiumsilikat, maltodekstrin, polymetakrylater, povidon, polyvinylpyrrolidon, maisstivelse, pregelatinert stivelse, alginsyre, natriumalginat, zein, karnaubavoks, parafin, spermaceti, polyetylener og mikrokrystallinsk voks. [0026] Eksempler på fyllstoffer er egnet for anvendelse i overensstemmelse med oppfinnelsen, men er ikke begrenset til, mikrokrystallinsk cellulose, laktose, sukrose, stivelse, pregelatinert stivelse, dekstrose, dekstrater, dekstrin, mannitol, fruktose, xylitol, sorbitol, maisstivelse, modifisert maisstivelse, uorganiske salter, slik som kalsiumkarbonat, magnesiumkarbonat, magnesiumoksid, kalsiumfosfat, dikalsiumfosfat, trebasisk kalsiumfosfat, kalsiumsulfat, dekstrin/dekstrater, maltodekstrin, kompresserbare sukkere, melis, glycerylpalmitostearat, hydrogenert vegetabilsk olje, kaolin, maltodekstrin, polymetakrylater, kaliumklorid, natriumklorid, sukrose, sukkersfærer og talkum. [0027] I overensstemmelse med oppfinnelsen, når bestanddelene er innarbeidet før granuleringen, blir de referert til som "intragranulære", dvs. innenfor granulen. Når bestanddelene innarbeides etter granuleringen blir de referert til som "ekstragranulære". [0028] Det er offentliggjort en granule som omfatter atazanavirsulfat og et intragranulært smøremiddel, granulen har en indre del og en ytre overflate, og der minst én del av det intragranulære smøremidlet er til stede i den indre delen av granulen, dvs. inne i granulen. Den indre delen av granulen er definert av et område som har et volum inne i granulen. Vanligvis er volumet av rommet minste % av det totale volumet av granulen, mer typisk minst 0 % av det totale volumet av granulen, og enda mer typisk minst 80 % av det totale volumet av granulet. For formålet med klargjøring (eng.: clarification) må rommet som okkuperes av den indre delen av granulen ikke forveksles med tomrom. Dette okkuperes av atazanavirsulfat, intragranulært smøremiddel og eventuelt andre bestanddeler. [0029] Vanligvis omfatter granulen fra omtrent 0,1 til 1 % av det intragranulære smøremidlet, mer vanlig fra omtrent 1 til % av det intragranulære smøremidlet basert på den samlede vekten til granulen. [0030] Vanligvis omfatter granulen fra omtrent til 99,9 % av atazanavirsulfat, mer vanlig fra omtrent 30 til 90 % av atazanavirsulfatet basert på den totale vekten av granulen. [0031] Granulen kan videre omfatte, f.eks. fra omtrent 1 til %, basert på den totale vekten av granulen, av et desintegreringsmiddel. [0032] Granulen kan eventuelt ytterligere omfatte, f.eks. fra omtrent 0 til %, basert på den totale vekten av granulen, av et bindemiddel. [0033] Granulen kan videre omfatte, f.eks. fra omtrent 1 til %, basert på den totale vekten av granulen, av et fyllstoff. [0034] Ytterligere offentliggjort et en sammensetning omfattende flere granuler. En

9 slik sammensetning kan foreligge i beholdere, f.eks. når granulene fremstilles i en fremstillingslokasjon og tabletteres i en annen lokasjon. [003] I ett aspekt av oppfinnelsen er det tilveiebrakt en komprimert tablett omfattende granuler inneholdende atazanavirsulfat og et intragranulært smøremiddel, granulene har en indre del og en ytre overflate, og der minst én del av den intragranulære smøremidlet er til stede i indre delen av granulene. [0036] Den komprimerte tabletten omfatter fra omtrent 0,1 til % av det intragranulære smøremidlet, mer vanlig fra omtrent 0, til 8 % av det intragranulære smøremidlet, basert på den totale vekten av den komprimerte tabletten. [0037] Vanligvis omfatter den komprimerte tabletten omtrent til 99,9 % av atazanavirsulfatet, mer vanlig fra omtrent 30 til 90 % av atazanavirsulfatet, basert på den totale vekten av den komprimerte tabletten. Den komprimerte tabletten omfatter en terapeutisk effektiv mengde av atazanavir, til stede som atazanavirsulfat. Begrepet "terapeutisk effektiv mengde" betyr den totale mengden av hver aktive komponent som er tilstrekkelig til å vise en meningsfull pasientfordel, f.eks. en vedvarende reduksjon i viral belastning. Generelt er målene med behandlingen undertrykkelse av virusbelastning, restaurering og bevaring av immunologisk funksjon, økt livskvalitet, og reduksjon av HIV-relatert sykelighet og dødelighet. Når tilført til et individ av aktiv bestanddel, administrert alene, refererer begrepet til denne bestanddelen alene. Når anvendt i kombinasjon refererer begrepet til kombinerte mengder av de aktive bestanddelene som fører til den terapeutiske effekten, enten administrert i kombinasjon, serielt eller samtidig. Begrepet "pasient" omfatter både mennesker og andre pattedyr. Den typiske dosen av atazanavir som administreres til pasienter, f.eks. mennesker på omtrent 70 kg ("kg") kroppsvekt er fra omtrent 3 milligram ("mg") til omtrent 1, gram ("g"), fortrinnsvis fra omtrent mg til omtrent 1,2 g, f.eks. fra omtrent 0 mg til omtrent 600 mg per person per dag, fortrinnsvis oppdelt i 1 til 4 enkeltdoser, som kan, f.eks., være av samme størrelse. Vanligvis mottar barn halvparten av den voksne dosen. Den foreliggende oppfinnelsen omfatter også behandling av en HIV-infeksjon hos en pasient, omfattende administrering til pasienten av en terapeutisk effektiv mengde av en komprimert tablett ifølge oppfinnelsen. [0038] Vanligvis omfatter den komprimerte tabletten fra omtrent 1 til %, mer vanlig fra omtrent 2 til 12 %, basert på den totale vekten av den komprimerte tabletten, av et desintegreringsmiddel. [0039] Vanligvis omfatter den komprimerte tabletten fra omtrent 0 til %, mer vanlig fra omtrent 0,2 til 6 %, basert på den totale vekten av den komprimerte tabletten, av et bindemiddel. [0040] Vanligvis omfatter den komprimerte tabletten fra omtrent til 90 %, mer vanlig fra omtrent 1 til 40 %, basert på den totale vekten av den komprimerte tabletten, av et fyllstoff.

10 9 [0041] Vanligvis omfatter den komprimerte tabletten fra omtrent 0,1 til 3 %, mer vanlig fra omtrent 0,2 til 1, %, basert på den totale vekten av den komprimerte tabletten, av et ekstragranulært smøremiddel. [0042] Det offentliggjøres også en komprimert tablett som omfatter: 1 (a) fra omtrent til 98,9 % atazanavirsulfat; (b) fra omtrent 0,1 til % av det intragranulære smøremidlet; og (c) fra omtrent 1 til % av et desintegreringsmiddel; basert på den totale vekten av den komprimerte tabletten. [0043] Det offentliggjøres også en komprimert tablett som omfatter: atazanavirsulfat, et intragranulært smøremiddel, og et ekstragranulært smøremiddel der tabletten fremstilles via våtgranulering der atazanavirsulfatet og det intragranulære smøremidlet blandes intragranulært og det ekstragranulære smøremidlet tilsettes ekstragranulært. En typisk komprimert tablett i dette aspektet omfatter: (a) fra omtrent til 98,9 % atazanavirsulfat; (b) fra omtrent 0,1 til % av det intragranulære smøremidlet; (c) fra omtrent 0,1 til 3,0 % av det ekstragranulære smøremidlet, og (d) fra omtrent 1 til % av et desintegreringsmiddel; basert på den totale vekten av den komprimerte tabletten. 2 [0044] Eksempler på det intragranulære smøremidlet i dette aspektet er valgt fra stearinsyre, silisiumdioksid og blandinger derav. Et eksempel på ekstragranulært smøremiddel er magnesiumstearat. [004] Eksempler på komprimerte tablettsammensetninger overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelsen inkluderer de følgende, prosentandelene er basert på totalvekten av den komprimerte tabletten: Bestanddel % Atazanavir (som salt) Blandet intragranulært 6,9 Stearinsyre 2,8 Mikrokrystallinsk cellulose 7,4 Natriumstivelsesglykolat 1,4 Krysspovidon 1,4 HPC 0,7 Mikrokrystallinsk cellulose Tilsatt ekstragranulært 23,6 Natriumstivelsesglykolat 3 Krysspovidon 2 Magnesiumstearat 0,7

11 Bestanddel % Atazanavir (som salt) Blandet intragranulært 7,0 Stearinsyre 2,8 Mikrokrystallinsk cellulose 7,3 Natriumstivelsesglykolat 1,4 Krysspovidon 2,1 Povidon 0,2 Mikrokrystallinsk cellulose Tilsatt ekstragranulært 2,2 Krysspovidon 3,0 Magnesiumstearat 1,0 Bestanddel % Atazanavir (som salt) Blandet intragranulært 48,8 Stearinsyre 2,4 Mikrokrystallinsk cellulose 6,4 Natriumstivelsesglykolat 1,2 Krysspovidon 1,2 HPC 0,6 Mikrokrystallinsk cellulose Tilsatt ekstragranulært 33,6 Natriumstivelsesglykolat 3 Krysspovidon 2 Magnesiumstearat 0,7 Bestanddel % Atazanavir (som salt) Blandet intragranulært 68,3 Stearinsyre 3,4 Mikrokrystallinsk cellulose 8,7 Natriumstivelsesglykolat 1,7 Krysspovidon 2, Povidon 0,2 Mikrokrystallinsk cellulose Tilsatt ekstragranulært 11,2 Krysspovidon 3,0 Magnesiumstearat 1,0

12 11 Ikke i henhold til oppfinnelsen: Bestanddel % Atazanavir (som salt) Blandet intragranulært 6,9 Silisiumdioksid 1,8 Mikrokrystallinsk cellulose 8,8 Natriumstivelsesglykolat 1,4 Krysspovidon 1,4 HPC 0,4 Mikrokrystallinsk cellulose Tilsatt ekstragranulært 23,3 Natriumstivelsesglykolat 3 Krysspovidon 2 Magnesiumstearat [0046] De komprimerte tablettene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan også filmbelegges. Filmbelegningskonsentrasjonen kan varieres opp til omtrent % for å komplettere medikamentmengden, og fortrinnsvis omtrent 2, til omtrent 3, %. Vanlige filmbeleggingssuspensjoner omfatter kombinasjoner av én to eller tre av de følgende komponentene: natriumkarboksymetylcellulose, karnaubavoks, celluloseacetatftalat, cetylalkohol, melis, etylcellulose, gelatin, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, flytende glukose, maltodekstrin, metylcellulose, mikrokrystallinsk voks, Opadry og Opadry II, polymetakrylater, polyvinylalkohol, skjellakk, sukrose, talkum, titandioksid og zein. [0047] I et annet aspekt av oppfinnelsen er ett eller flere andre midler som har anti- HIV-aktivitet inkludert i den komprimerte tabletten. Slik det anvendes i dette dokumentet betyr begrepet "anti-hiv-aktivitet" at midlet har effekt mot HIVviruset. Andre midler kan velges fra f.eks. gruppen bestående av nukleosid-hivreverstranskriptaseinhibitorer, ikke-nukleosid-hiv-reverstranskriptaseinhibitorer, HIVproteaseinhibitorer, HIV-fusjonsinhibitorer, HIV-festeinhibitorer, CCR-inhibitorer, CXCR4-inhibitorer, HIV-spirende- eller modningsinhibitorer (eng.: HIV budding or maturation inhibitors), og HIV-integraseinhibitorer. [0048] Et annet aspekt ved oppfinnelsen er den komprimerte tabletten, der det andre midlet er en nukleosid-hiv-reverstranskriptaseinhibitor valgt fra gruppen bestående av abakavir, didanosin, emtricitabin, lamivudin, stavudin, tenofovir, zalcitabin og zidovudin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. En foretrukket kombinasjon med atazanavir er der de andre midlene er tenofovirdisoproksilfumarat og emtricitabin. En typisk dose for medikamentet Truvada (emtricitabin - tenofovirdisoproksilfumarat) er emtricitabin 0 mg pluss tenofovir 300 mg én tablett én gang per dag. En typisk dose av medikamentet Epzicom (abakavir - lamivudin) er

13 abakavirsulfat 600 mg og lamivudin 300 mg. Egnede doser for kombinasjonsterapi med atazanavir kan bestemmes av fagpersoner innen teknikken. [0049] Et annet aspekt ved oppfinnelsen er den komprimerte tabletten, der det andre midlet er en ikke-nukleosid-hiv-reverstranskriptaseinhibitor valgt fra gruppen bestående av delavirdin, efavirenz, nevirapin og UK eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. [000] Et annet aspekt ved oppfinnelsen er den komprimerte tabletten, der det andre midlet er en HIV-proteaseinhibitor valgt fra gruppen bestående av amprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir og fosamprenavir, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Ritonavir er et foretrukket medikament som anvendes i kombinasjon med atazanavirsulfat som et annet middel som har anti-hivaktivitet. Imidlertid er ritonavir mer vanlig anvendt som et hjelpemiddel (eng.: boosting agent) for et annet medikament, f.eks. atazanavir. Når gitt som et proteaseinhibitorhjelpemiddel (eng.: protease inhibitor booster) varierer dosen vanligvis fra mg to ganger daglig, eller, dersom det anvendes som en del av et én gang daglig regime, 0-0 mg én gang daglig. [001] Et annet aspekt ved oppfinnelsen er den komprimerte tabletten, der det andre midlet er en HIV-fusjonsinhibitor valgt fra enfuvirtid eller T-1249, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. [002] Et annet aspekt ved oppfinnelsen er den komprimerte tabletten, der det andre midlet er en CCR-inhibitor valgt fra gruppen bestående av maraviroc, Sch-C, Sch-D, TAK-2, PRO-140, PF og UK-427,87, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. [003] Et annet aspekt ved oppfinnelsen er den komprimerte tabletten, der det andre midlet er CXCR4-inhibitoren AMD-30, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. [004] Et annet aspekt ved oppfinnelsen er den komprimerte tabletten, der det andre midlet er den spirende- eller modningsinhibitoren PA-47, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. [00] Et annet aspekt ved oppfinnelsen er den komprimerte tabletten der det andre midlet er integraseinhibitoren raltegravir, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Det kjemiske navnet på kaliumsaltet er N-[(4-fluorfenyl)metyl]-1,6-dihydro-- hydroksy-1-metyl-2-[1-metyl-1-[[(-metyl-1,3,4-oksadiazol-2-yl)karbonyl]amino]- etyl]-6-okso-4-pyrimidinkarboksamidmonokaliumsalt. Raltegravir er beskrevet i f.eks. WO 03/03077, publisert 1. mai 03 og Drugs of the Future 07, 32(2): , Y Wang., et al. Vanlige doser for raltegravir i monoterapi er 0, 0, 400, og 600 mg gitt to ganger daglig. Egnede doseringer for kombinasjonsterapi med atazanavir kan bestemmes av fagpersoner innen teknikken.

14 13 [006] Tabell 1 inneholder noen midler som er nyttige ved behandling av AIDS- og HIV-infeksjon, som kan være egnet for anvendelse i overensstemmelse med oppfinnelsen som de andre midlene som har anti-hiv-aktivitet, så vel som andre medikamenter som kan ko-administreres. Tabell 1. ANTIVIRALE MIDLER Medikamentnavn Produsent Indikasjon 097 (ikke-nukleosid revers transkriptaseinhibitor) Hoechst/Bayer HIV-infeksjon, AIDS, ARC Amprenavir 141 W94 GW 141 (proteaseinhibitor) Abacavir (192U89) GW 192 (RT-inhibitor) Acemannan Asyklovir Glaxo Wellcome Glaxo Wellcome Carrington Labs (Irving, TX) Burroughs Wellcome HIV-infeksjon, AIDS, ARC HIV-infeksjon, AIDS, ARC ARC HIV-infeksjon, AIDS, ARC, i kombinasjon med AZT AD-439 Tanox Biosystems HIV-infeksjon, AIDS, ARC AD-19 Tanox Biosystems HIV-infeksjon, AIDS, ARC Adefovir dipivoxil AL-721 Alfa-interferon-HIV i kombinasjon m/retrovir Ansamycin LM 427 Antistoff som nøytraliserer ph labil alfaaberrant interferon Gilead Sciences Ethigen (Los Angeles, CA) Glaxo Wellcome Adria Laboratories (Dublin, OH) Erbamont (Stamford, CT) Advanced Biotherapy Concepts (Rockville, MD) HIV-infeksjon, ARC, PGL HIV-positiv, AIDS Kaposis sarkom ARC AIDS, ARC AR177 Aronex Pharm HIV-infeksjon, AIDS, ARC

15 14 ANTIVIRALE MIDLER Medikamentnavn Produsent Indikasjon Beta-fluor-ddA BMS (CGP-7347) (proteaseinhibitor) BMS (CGP-617) (proteaseinhibitor) Nat'l Cancer Institute Bristol-Myers Squibb/ Novartis Bristol-Myers Squibb/ Novartis AIDS-forbundede sykdommer HIV-infeksjon, AIDS, ARC HIV-infeksjon, AIDS, ARC CI-12 Warner-Lambert HIV-1 infeksjon Cidofovir Gilead Science CMV retinitt, herpes, papillomvirus Curdlansulfat AJI Pharma USA HIV- infeksjon Cytomegalovirus immunglobin Medlmmune CMV- retinitt Cytovene Syntex Synstruende Ganciclovir Perifer CMV, CMV retinitt Delaviridin (RT-inhibitor) Pharmacia-Upjohn HIV-infeksjon, AIDS, ARC Dekstransulfat Ueno Fine Chem. Ind. Ltd. (Osaka, Japan) AIDS, ARC, HIV-positiv asymptomatisk ddc Dideoksycytidin Hoffman-La Roche HIV-infeksjon, AIDS, ARC ddi dideoksyinosin Bristol-Myers Squibb HIV-infeksjon, AIDS, ARC; kombinasjon med AZT/d4T DMP-40 (proteaseinhibitor) AVID (Camden, NJ) HIV-infeksjon, AIDS, ARC Efavirenz (DMP 266) (-)6-klor- 4-(S)-syklopropyletynyl-4(S)- trifluor-metyl-1,4-dihydro-2h- 3,1-benzoksazin-2-on, STOCRINE (ikke-nukleosid RT-inhibitor) EL Emtricitabin (Emtriva ) (reverstranskriptaseinhibitor) DuPont Merck Elan Corp, PLC (Gainesville, GA) Gilead HIV-infeksjon, AIDS, ARC HIV- infeksjon HIV-infeksjon, AIDS

16 1 ANTIVIRALE MIDLER Medikamentnavn Produsent Indikasjon Famsiklovir FTC (revers transkriptaseinhibitor) GS 840 (revers transkriptaseinhibitor) HBY097 (ikke-nukleosid revers transkriptaseinhibitor) Hypericin Rekombinant human interferon beta Smith Kline Emory University Gilead herpes zoster, herpes simplex HIV- infeksjon, AIDS, ARC HIV-infeksjon, AIDS, ARC Hoechst Marion Roussel HIV-infeksjon, AIDS, ARC VIMRx Pharm. Triton Biosciences (Almeda, CA) HIV- infeksjon, AIDS, ARC AIDS, Kaposis sarkom, ARC Interferon alfa-n3 Interferon Sciences ARC, AIDS Indinavir Merck ISIS 2922 ISIS Pharmaceuticals CMV-retinitt KNI-272 Lamivudin, 3TC (revers transkriptaseinhibitor) Nat'l Cancer Institute Glaxo Wellcome HIV-infeksjon, AIDS, ARC, asymptomatisk HIVpositiv, også i kombinasjon med AZT/ddI/ddC HIV-forbundede sykdommer HIV-infeksjon, AIDS, ARC, også med AZT Lobucavir Bristol-Myers Squibb CMV- infeksjon Nelfinavir (proteaseinhibitor) Agouron Pharmaceuticals HIV-infeksjon, AIDS, ARC Nevirapin (RT-inhibitor) Boeheringer Ingleheim HIV-infeksjon, AIDS, ARC Novapren Peptid-T-oktapeptidsekvens Novaferon Labs, Inc. (Akron, OH) Peninsula Labs (Belmont, CA) HIV-inhibitor AIDS Trinatriumfosfonoformat Astra Pharm. Products, CMV-retinitt, HIV-

17 16 ANTIVIRALE MIDLER Medikamentnavn Produsent Indikasjon PNU (proteaseinhibitor) Inc. Pharmacia Upjohn infeksjon, andre CMVinfeksjoner HIV-infeksjon, AIDS, ARC Probukol Vyrex HIV-infeksjon, AIDS RBC-CD4 Sheffield Med. Tech (Houston, TX) HIV-infeksjon, AIDS, ARC Ritonavir (proteaseinhibitor) Abbott HIV-infeksjon, AIDS, ARC Saquinavir (proteaseinhibitor) Hoffmann-LaRoche HIV-infeksjon, AIDS, ARC Stavudin; d4tdidehydrodeoksy-tymidin Valasiklovir Virazol Ribavirin Bristol-Myers Squibb Glaxo Wellcome Viratek/lCN (Costa Mesa, CA) HIV-infeksjon, AIDS, ARC Genitale HSV- og CMVinfeksjoner asymptomatisk HIVpositive, LAS, ARC VX-478 Vertex HIV-infeksjon, AIDS, ARC Zalcitabin Zidovudin; AZT Tenofovir disoproksil, fumaratsalt (Viread ) (revers transkriptaseinhibitor) Combivir (revers transkriptaseinhibitor) abakavirsuksinat (eller Ziagen ) (revers transkriptaseinhibitor) Hoffmann-LaRoche Glaxo Wellcome Gilead GSK GSK HIV-infeksjon, AIDS, ARC, med AZT HIV-infeksjon, AIDS, ARC, Kaposis sarkom, i kombinasjon med andre behandlinger HIV-infeksjon, AIDS HIV-infeksjon, AIDS HIV-infeksjon, AIDS Fuzeon (Enfuvirtid, T-) Roche/Trimeris HIV-infeksjon, AIDS, viral

18 17 ANTIVIRALE MIDLER Medikamentnavn Produsent Indikasjon Trizivir fusjonsinhibitor HIV-infeksjon, AIDS Kaletra Abbott HIV-infeksjon, AIDS, ARC IMMUNMODULATORER Medikamentsnavn Produsent Indikasjon AS-1 Wveth-Averst AIDS Bropirimin Pharmacia Upjohn Fremskredet AIDS Acemannan CL246,738 EL FP Gamma Interferon Granulocyttmakrofagkolonisti mulerende faktor Granulocyttmakrofagkolonisti mulerende faktor Granulocyttmakrofag kolonistimulerende faktor HIV-kjernepartikkel immunstimulerende middel IL-2 Interleukin-2 IL-2 Interleukin-2 Carrington Labs, Inc. (Irving, TX) American Cyanamid Lederle Labs Elan Corp, PLC (Gainesville, GA) Fuki ImmunoPharm Genentech Genetics Institute Sandoz Hoechst-Roussel Immunex Schering-Plough Rorer Cetus Hoffman-LaRoche Immunex AIDS, ARC AIDS, Kaposis sarkom HIV- infeksjon Blokkerer HIV-fusjon med CD4+ celler ARC, i kombinasjon m/tnf (tumor nekrosefaktor) AIDS AIDS AIDS, kombinasjon m/azt Seropositiv HIV AIDS, i kombinasjon m/azt AIDS, ARC, HIV, i kombinasjon w/azt

19 18 ANTIVIRALE MIDLER Medikamentnavn Produsent Indikasjon IL-2 Interleukin-2 (aldeslukin) Chiron Immunglobulin Intravenøs (human) IMREG-1 IMREG-2 Cutter Biological (Berkeley, CA) Imreg (New Orleans, LA) Imreg (New Orleans; LA) AIDS, økning i CD4- celletellinger Pediatrisk AIDS, i kombinasjon m/art AIDS, Kaposis sarkom, ARC, PGL AIDS, Kaposis sarkom, ARC, PGL Imutioldietyl ditiokarbamat Merieux Institute AIDS, ARC Alfa-2 Interferon Metionin-Enkefalin MTP-PE Muramyltripeptidgranulocyttkolonistimu lerende faktor Remune rcd4 Rekombinant oppløselig humant CD4 rcd4-igg-hybrider Rekombinant oppløselig humant CD4 Interferon alfa 2a Schering Plough TNI Pharmaceutical (Chicago, IL) Ciba-Geigy Corp. Amgen Kaposis sarkom m/azt, AIDS AIDS, ARC Kaposis sarkom AIDS, i kombinasjon m/azt Immune Response Corp. Immunterapeutisk Genentech Biogen Hoffman-La Roche in combination w/azt AIDS, ARC AIDS, ARC AIDS, ARC Kaposis sarkom, AIDS, ARC SK&F628 oppløselig T4 Smith Kline HIV-infeksjon Tymopentin Tumornekrosefaktor; TNF ANTI-INFEKTIVE MIDLER Immunobiology Research Institute (Annandale, NJ) Genentech HIV-infeksjon ARC, i kombinasjon m/gammainterferon

20 19 Medikamentsnavn Produsent Indikasjon Klindamycin med primaquin Pharmacia Upjohn Flukonazol Pfizer PCP Kryptokokkal meningitt, kandidiase Pastille Nystatin Pastille Squibb Corp. Prevensjon av oral kandidiase Omidyleflornitin Merrell Dow PCP Pentamidiisetionat (IM & IV) Trimetoprim Trimetoprim/sulfa LyphoMed (Rosemont, IL) PCP-behandling Antibakteriell Antibakteriell Piritrexim Burroughs Wellcome PCP-behandling Pentamidinisetionat for inhalering Spiramycin Intrakonazol-R1211 Fisons Corporation PCP- profylakse Rhone-Poulenc diarrhea Kryptosporidial Janssen-Pharm. Trimetreksat Warner-Lambert PCP Histoplasmose; kryptokokkal meningitt Daunorubicin NeXstar, Sequus Kaposis sarkom Rekombinant human erytropoietin Rekombinant humant vekstfaktor Megestrolacetat Ortho Pharm. Corp. Serono Bristol-Myers Squibb Alvorlig anemi forb. med AZT-behandling AIDS-relatert wasting, kakeksi Behanding av anoreksi forb. m/aids Testosteron Alza, Smith Kline AIDS-relatert wasting Total enteral næring Norwich Eaton Pharmaceuticals Diarre og malabsorpsjon relatert til AIDS [007] Når et annet middel som har anti-hiv-aktivitet er inkludert i den komprimerte tabletten, kan den inkluderes i samme fase som atazanavirsulfatet eller dets formulering, dvs. som en monolittisk tablett, eller den kan inkluderes i en annen fase, dvs. en flerlagstablett. Når inkludert i en monolittisk tablett, kan det andre midlet blandes intragranulært med atazanavirsulfat eller dets formulering eller tilsettes

21 ekstragranulært. Når inkludert i en flerlagstablett er atazanavirsulfatet i ett lag og det andre midlet (eller midler) er i et annet lag, f.eks. to lag. Alternativt, når mer enn ett annet middel som har anti-hiv-aktivitet kombineres med atazanavirsulfat, f.eks. ritonavir, emtricitabin og tenofovir, i en flerlags tablett, kan det være ønskelig å skille visse midler ved å inkorporere dem i separate lag. [008] Det er også offentliggjort en fremgangsmåte for fremstilling av granuler som omfatter: (a) blanding av atazanavirsulfat og et intragranulært smøremiddel for en første blanding; (b) granulering (f.eks. ved våtgranulering) av den første blandingen i nærvær av et fluid (f.eks. vann, etanol, oppløsning av hydroksypropylcellulose, skum av hydroksypropylcellulose, oppløsning av povidon) for å danne våte granuler; (c) fjerning av minst én del av væsken fra de våte granulene for å danne tørre granuler. Vanligvis omfatter fremgangsmåten videre dimensjonering (f.eks. kverning) av det tørre granulatet for å danne sorterte (eng.: sized) granuler, som komprimerer de sorterte (eng.: sized) granulene til en komprimert tablett og belegge den komprimerte tabletten med et filmbelegg for å danne en belagt, komprimert tablett. [009] Våt granulering kan utføres, f.eks. ved hjelp av granulatorblandere, slik som en Fielder L granulator med høy skjærkraft, en lav skjærkraft, en trommel eller pannegranulator, og en hvirvelsenggranulator (eng.: fluid bed granulator). Granulering kan også oppnås ved å utføre tørr granulering (uten fluid) ved hjelp av en rullekompakteringsprosess. En foretrukket metode for å utføre granuleringstrinnet i samsvar med den foreliggende oppfinnelsen er å benytte et vandig luftskum som beskrevet i US patentnr , innlevert 14. mars 06. Tørketrinnet kan utføres, f.eks. ved anvendelse av en Glatt WSG-1-hvirvelsengtørker eller en brett-tørker (eng.: tray drier). Dimensjonerings (f.eks. kverning) trinnet kan utføres ved anvendelse av f.eks. kverner, slik som en Comil- eller en Fitz-kvern. Blandingstrinnene kan utføres i en V- mikser eller en båndmikser. Kompresjonstrinnet for å danne tabletten kan gjennomføres f.eks. ved anvendelse av flere pressmidler, inkludert en betapresse, enkeltstasjons-f-presse eller en 6-stasjons Korsh. Filmbelegg kan utføres i f.eks. en Glatt- kolonnebelegger eller en mindre Hi-belegger 22,86 cm 30,48 cm (9" 12") panne. [0060] De følgende eksemplene representerer foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen. REFERANSEEKSEMPEL 1 1-[4-(Pyridin-2-yl)fenyl]-(S)-2,-bis{[N-(metoksykarbonyl)-L-tertleucinyl]amino}-4-(S)-hydroksy-6-fenyl-2-azaheksan, sulfatsalt (form A) (atazanavirsulfat - form A)

22 21 A. [0061] (1-[4-(pyridin-2-yl)fenyl]-(S)-2,-bis[tert-butyloksykarbonyl)amino]-4(S)- hydroksy-6-fenyl-2-azaheksan.3hcl (triamin.3hcl-salt)) [0062] Til en 00 ml, 3-halset rundkolbet utstyrt med mekanisk rører ble nitrogeninnløp og temperaturprobe tilsatt til det beskyttede triaminet 1-[4-(pyridin-2- yl)fenyl]-(s)-2,-bis[tert-butyloksykarbonyl)amino]-4(s)-hydroksy-6-fenyl-2- azaheksan (0 g, 0,178 mol) og CH 2 Cl 2 (00 ml; ml/g beskyttet triamininngang) (fremstilt som beskrevet i Z. Xu et al., Process Research and Development for an Efficient Synthesis of the HIV Protease Inhibitor BMS-232,632, Organic Process Research and Development, 6, (02)) og den resulterende oppslemmingen ble rørt mens temperaturen ble opprettholdt ved omtrent til omtrent 22 C. [0063] Konsentrert saltsyre (68 ml, 0,82 mol, 4,6 ekv.) ble tilsatt til reaksjonsblandingen i en hastighet slik at temperaturen i reaksjonsblandingen holdt seg mellom og 30 C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 30 til 40 C og rørt inntil reaksjonen ble vurdert som fullstendig ved HPLC-analyse. [0064] Vann ble tilsatt (70-2 ml, 0,7-2,1 ml/g beskyttet triamininngang) til reaksjonsblandingen, reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 minutter og fasene ble tillatt å separere. Den øvre, produkt (triamin.3hcl-salt)-rike vandige oljen blir overført til en tilsetningstrakt. B. [006]

23 22 [0066] (Aktiv ester av N-metoksykarbonyl-L-tert-leucin [0067] Til en 3000 ml, 3-halset rundbunnet kolbe utstyrt med mekanisk rører, tilsetningstrakt, nitrogeninnløp og temperaturprobe ble det tilsatt N-metoksykarbonyl- L-tert-leucin (77,2 g, 0,408 mol, 2,30 ekv.), 1-hydroksybenzotriazol (HOBT) (60,8 g, 0,40 mol, 2,3 ekv.), og N-etyl-N'-dimetylaminopropylkarbodiimid (EDAC) (82,0 g, 0,430 mol, 2,42 ekv.), etterfulgt av CH 2 Cl 2 (880 ml; 8,8 ml/g beskyttet triamininnmating), og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur (18-2 C) inntil den aktive esteren var ferdig dannet, som vurdert ved HPLC. C. 1-[4-(pyridin-2-yl)fenyl]-(S)-2,-bis{[N-(metoksykarbonyl)-L-tertleucinyl]amino}-4(S)-hydroksy-6-fenyl-2-azaheksan (atazanavir fri base) [0068] Vannfritt dibasisk kaliumfosfat (K 2 HPO 4 ; 226 g, 1,30 mol, 7,30 ekv. wrtbeskyttet triamin) ble oppløst i 1130 ml vann (11,3 ml/g beskyttet amin; ml/g K 2 HPO 4 ). [0069] K 2 HPO 4 -oppløsningen ble tilsatt til den aktive esteroppløsningen fremstilt i del B. Til den omrørte aktive esteren/vandige K 2 HPO 4 -blandingen ble det langsomt tilsatt den vandige oppløsningen av del A-hydrogenkloridsalt i løpet av en periode på 1, til 2,0 timer mens omrøringen ble opprettholdt og en pottetemperatur på mellom og C. [0070] Etter at tilsetningen av oppløsningen av del A-hydrogenkloridsalett var fullført, ble reaksjonsblandingen (koblingsreaksjonen) oppvarmet til C og omrørt inntil koblingsreaksjonen ble vurdert å være fullstendig ved HPLC-analyse. [0071] Koblingsblandingen ble avkjølt til 1 til C, og den nedre, produktrike organiske fasen ble separert fra den øvre, anvendte vandige fasen. [0072] Den produktrike, organiske fasen ble vasket med 1 M NaH 2 PO 4 (880 ml; ph=1,; 8,8 ml/g av beskyttet triamininnmating; mol ekv. wrt beskyttet triamin), fasene ble tillatt å separere seg, og den anvendte vandige fasen ble fjernet. [0073] Den vaskede produktrike organiske fasen ble omrørt med 0, N NaOH

24 (800 ml; 8 ml/g beskyttet triamininnmating) inntil HPLC-analysen av den rike organiske fasen viste at de aktive esterne var under 0,3 I.I. hver. Fasene ble tillatt å separeres, og den anvendte vandige fasen ble fjernet. [0074] Den rike organiske fasen ble vasket med % NaH 2 PO 4 (40 ml, 4, ml/g beskyttet triamininnmating; ph=4,3), fasene ble tillatt å separeres, og den anvendte vandige fasen ble fjernet. [007] Den rike organiske fasen ble vasket med vekt/volum-% NaCl (47 ml, 4,7 ml/g beskyttet triamininnmating) og den anvendte vandige fasen ble fjernet. [0076] Konsentrasjonen av den tittelfrie basen i oppløsning var 1 til mg/ml med et i-prosess-beregnet utbytte på 9 til 0 mol-%. D. oppløsningsmiddelbytte fra CH 2 Cl 2 til aceton/n-metylpyrrolodin [0077] Til den rike del C frie baseløsningen i en 3000 ml, 3-halset rundbunnet kolbe utstyrt med mekanisk røreverk, temperatursonde og destilleringskondensator ble det tilsatt N-metylpyrrolidon (148 ml; 1,2 ml/g av del C fri base basert på i-prosesskvantifiseringsanalyse). Oppløsningen ble konsentrert til ca. 360 ml (2,-3, ml/g av del C fri base) ved anvendelse av en kappetemperatur på 70 C eller mindre; 00 ml aceton (4- ml/g av del C fri base) ble tilsatt til den konsentrerte oppløsningen, og blandingen ble destillert til et volum på omtrent 400 ml eller mindre. [0078] Acetontilsetningen og destillasjonen ble gjentatt inntil i-prosessanalysen indikerte at CH 2 Cl 2 -nivået hadde nådd måleendepunktet. Ved krystalliseringsvolumet var CH 2 Cl 2 -innholdet i den rike organiske oppløsningen 0,77 v/v-%. Aceton ble tilsatt til den konsentrerte frie baseløsningen for å oppnå en total oppløsning på 16 ml/g fri base. Badetemperaturen ble opprettholdt ved 40-0 C for å forebygge krystallisering av fri base. Oppløsningen ble polerfiltrert (eng.: polish filtered) gjennom et µm eller finere filter mens temperaturen ble opprettholdt ved 40 til 0 C. Polerfilteret ble renset med aceton (12 ml, 1,0 ml/g fri base), og det rensede materialet ble tilsatt til den rike frie base aceton/n-metylpyrrolidonløsningen som ble anvendt i det neste trinn. E. 1-[4-(pyridin-2-yl)fenyl]-(S)-2,-bis{[N-(metoksykarbonyl)-L-tertleucinyl]amino}-4(S)-hydroksy-6-fenyl-2-azaheksansulfatsalt [0079] Omtrent % (2 g) av den totale ladningen av konsentrert svovelsyre (19 g, 1, ekv.) ble tilsatt til den frie base aceton/n-metylpyrrolidonløsningen fra del D, og temperaturen ble opprettholdt ved 40-0 C, via tilsetning under overflaten. [0080] Reaksjonsblandingen ble sådd med,0 vekt-% (wrt beregnet fri base i oppløsning) av sulfatsaltet. Den sådde blandingen ble omrørt ved 40-0 C i minst 30 minutter og i løpet av denne tiden begynte sulfatsaltet å krystallisere seg ved at blandingen økte i opasitet i løpet av denne tiden. [0081] Den gjenværende svovelsyren (17,8 g) ble tilsatt i løpet av ca. t i fem stadier

25 ifølge den følgende protokollen, definert ved hjelp av en kubisk ligning, mens temperaturen ble holdt ved 40-0 C. Raten ved hvert tilsetningsstadium ble bestemt i overensstemmelse med den kubiske ligningen beskrevet i US-patentpublikasjon nr. US00262A1, publisert 17. november 0. [0082] Etter tilsetning av H 2 SO 4 ble oppslemmingen avkjølt til -2 C i minst 1 time med omrøring. Oppslemmingen ble omrørt ved -2 C i minst 1 time. Sulfatsaltet ble filtrert og moderluten ble resirkulert etter behov for å bevirke fullstendig overføring. Filterkaken ble vasket med aceton (- ml/g fri base; 1 0 ml aceton). Sulfatsaltet ble tørket ved NMT C under vakuum inntil LOD <1 % for å produsere et krystallinsk materiale. [0083] Ytterligere detaljer om fremstillingen og karakteriseringen av denne forbindelsen er offentliggjort i US-patentpublikasjon nr. US00262A1, publisert 17. november 0. REFERANSEEKSEMPEL 2 Atazanavirsulfat Mønster-C-materiale Fremgangsmåte A: [0084] Form-A-krystaller av atazanavirsulfat (fremstilt som beskrevet i eksempel 1) (2,33 g) ble suspendert i 0 ml vann og blandingen ble omrørt mekanisk for å gi en tykk gel som ble tørket. [008] Den tørkede blandingen ble malt med en spatel for å produsere mønster-cmaterialet. [0086] Ytterligere detaljer om fremstillingen og karakteriseringen av denne forbindelsen er beskrevet i US-patentpublikasjon nr. US00262A1, publisert den 17. november 0. Fremgangsmåte B: [0087] Form A-krystaller av atazanavirsulfat ble våtgranulert ved hjelp av en tilstrekkelig mengde vann (omtrent 40 % vekt/vekt) i en egnet blander-granulator. Den våte massen ble tørket i en ovn. Produktet ble sortert (eng.: sized) ved anvendelse av en egnet skjerm. [0088] Ytterligere detaljer om fremstillingen og karakteriseringen av denne forbindelsen er offentliggjort i US-patentpublikasjon nr. US00262A1, publisert 17. november 0. REFERANSEEKSEMPEL 3 Atazanavirsulfat - form E3 (trietanolsolvat) [0089] Fri atazanavirbase (fremstilt som beskrevet i eksempel 1, del C) (3,0 g, 4,26 mmol) ble oppslemmet i tørr, 0 ren etanol (,2 ml, 6,7 ml/g fri base) i en

26 ml, 3-halset rundbunnet kolbe utstyrt med et mekanisk røreverk, en temperatursonde, og en trykk-utjevnende væsketilsetningstrakt. [0090] Konsentrert H 2 SO 4 (0,2 ml, 0,46 g, 4,69 mmol, 1,1 ekv.) ble tilsatt til oppslemmingen av fri atazanavirbase som ble opprettholdt ved -2 C. Den resulterende oppløsningen (KF på 0,2 til 1,0 % vann) ble polerfiltrert (Whatman nr. 1 papir), filteret ble renset med 2,2 ml absolutt etanol og skyllingen ble tilsatt til den filtrerte oppløsningen. oppløsningen ble oppvarmet til 37 C og sådd med mg amorft atazanavirsulfat avledet fra form-e3-krystaller (ved å utsette form-e3-krystaller til omgivelsestemperatur), og blandingen ble omrørt i 1 min. Heptan (380 ml, 8,2 ml/g fri base) ble tilsatt i løpet av 1 time. Den resulterende krystalliseringsblandingen ble omrørt i 8 timer ved 1 til 2 C. Krystallisert atazanavirsulfat ble filtrert på en Büchnertrakt. Produktkaken ble vasket med 184 ml (4 ml/g fri base) av 1:1 etanol:heptan. Produktkaken ble vasket med 46 ml (1 ml/g fri base) i heptan. Det resulterende produktet ble tørket under vakuum ved 40-0 C inntil den hadde en LOD = 0,97 %. [0091] Ytterligere detaljer om fremstillingen og karakteriseringen av denne forbindelsen er offentliggjort i US-patentpublikasjon nr. US00262A1, publisert 17. november 0. EKSEMPEL 4 Atazanavirsulfattabletter [0092] For anvendelse i de resterende eksemplene ble atazanavirsulfat fremstilt ifølge prosedyrer i det vesentlige som beskrevet i eksemplene 1-3. [0093] En komprimert tablett som hadde en dose på 300 mg (som fri base) ble fremstilt som hadde den følgende sammensetningen. Bestanddel % (v/v) av den endelige sammensetningen Atazanavir (som sulfatsalt) Intragranulært 6,9 Stearinsyre 2,8 Mikrokrystallinsk cellulose 7,4 Natriumstivelsesglykolat 1,4 Krysspovidon 1,4 HPC 0,7 Mikrokrystallinsk cellulose Ekstragranuært 23,6 Natriumstivelsesglykolat 3 Krysspovidon 2 Magnesiumstearat 0,7 Belegg: Opadry II, basert på 3 % belegg

27 [0094] Fremstillingen av atazanavirsulfattablettene ble iverksatt ved å blande de intragranulære bestanddelene i en ristetypeblander, f.eks. V-blander, i en tre-trinns prosess. Først ble en del av atazanavirsulfat (12 % av den totale atazanavirsulfatvekten) og stearinsyre blandet i 12 omdreininger. Så ble det gjenværende atazanavirsulfatet tilsatt og blandet i ytterligere omdreininger. Deretter ble mikrokrystallinsk cellulose, natriumstivelseglykolat og krysspovidon tilsatt og blandingen ble ytterligere blandet i omdreininger. [009] Den intragranulære blandingen ble overført til en blander med store skjærkrefter, f.eks. 6L Diosna eller Glatt-Fuji. En hydroksypropylcellulose ("HPC") oppløsning ble fremstilt og overført til en skumgenerator (Dow Chemical Company) for å lage HPC-skum. Skumkvalitet (uttrykt som: (luftvolum - volum HPCløsning)/(volum luft) X 0) var større enn 70 %. HPC-vekt varierte fra 0, - 3 % vekt/vekt av tørrvekt av intragranulær blanding, vann for å lage HPC-oppløsningen varierte fra % vekt/vekt av tørrvekt av intragranulær blanding. Granulering av det intragranulære pulveret med HPC-skum ble gjennomført i følgende blandehastigheter: 90-0 RPM røreskovelhastighet (avhengig av satsstørrelse og type blander med store skjærkrefter), RPM kvernhastighet. Etter fullstendig tilsetning av beregnet mengde HPC-løsning i form av skum ble våtsamling (eng.: wetmassing) utført uten å stoppe blanderen med store skjærkrefter. Våtsamlingstiden varierte fra 0, til 2 min. [0096] Den våte granuleringen ble overført til en hvirvelsengtørker (eng.: fluid-bed dryer) og tørket til et nivå der tapet av tørking ikke var mer enn 4, % v/v. [0097] Den tørkede granuleringen ble sortert (eng.: sized) gjennom en 1 millimeter ("mm") skjerm. [0098] Den kvernede granuleringen ble blandet med beregnet ekstragranulær mikrokrystallinsk cellulose, natriumstivelseglykolat og krysspovidon i en risteblender i omdreininger. Magnesiumstearat ble deretter tilsatt til blandingen, og blandet i 7 omdreininger. [0099] Den resulterende endelige blandingen ble deretter tablettert for å oppnå en ønsket tablettvekt og hardhet (vanligvis i henhold til USP Generelle kapitler: <1216> tablettsprøhet). Den endelige blandingen kunne også anvendes for å fremstille en hvilken som helst annen oral doseringsform, slik som kapsler, granulepulvere eller pelleter. [00] En Opadry 11-belegningssuspensjon (18 % v/v faststoffer) ble fremstilt for å belegge tablettene. Suspensjonen ble kontinuerlig omrørt under belegningsprosessen. En belegger (Glatt, Thomas Engineering, eller Vektor) ble anvendt for å belegge tablettene til en tablettvektøkning på 2-3, % v/v, som var tilstrekkelig. [01] De således dannede atazanavirsulfatfilmbelagte tablettene hadde en utmerket frigjøringsprofil, omtrent 9 % etter 4 minutter, som er tilsvarende Reyataz