Klinikk med pasient- Tema Tuberkulose

Transkript

1 Klinikk med pasient- Tema Tuberkulose Introduksjon Tuberkulose er en bakteriell sykdom og forårsakes av Mycobacterium tuberculosis. Mykobakterier er syrefaste (figure), aerobe, ikke-sporedannende, ubevegelige stavbakterier. M. tuberculosis er rette eller lett bøyde, 0,2 0,6 x 1,0 10,0 µm i størrelse, og vokser langsomt. Det kan ta fra to til åtte uker før det kommer synlig vekst på inokulerte dyrkningsmedier. Mykobakterier omfatter en rekke forskjellige arter som kan inndeles i to hovedgrupper: Mycobacterium tuberculosis-komplekset: Human tuberkulose forårsakes av arter som tilhører Mycobacterium tuberculosis-komplekset (Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. africanum,). Nesten alle infeksjoner i Norge er forårsaket av M. tuberculosis. Non-tuberculosis mykobakterier (NTM): Mykobakteriearter som ikke tilhører Mycobacterium tuberculosis-komplekset, omtales ofte som atypiske mykobakterier. Nå brukes betegnelsen NTM (non-tuberculous mycobacteria), mens MOTT (mycobacteria other than tubercle bacilli) ble tidligere benyttet. Vanligvis finnes NTM i miljø, og er ikke sykdomsfremkallende, men en del av disse artene er potensielt sykdomsfremkallende hos mennesker. Smittemåte er dråpesmitte og luftsmitte (fjerndråpesmitte) Risiko for at eksponering fører til smitte Det er først og fremst individer med kavernøs (kaverne = hulrom) lungetuberkulose som er smittefarlige. De har mange tuberkulosebakterier ofte over én million bakterier og ved direkte mikroskopi av luftveisprøve kan det påvises mykobakterier. Denne formen for tuberkulose omtales derfor som smitteførende. Smittefaren er betydelig mindre hos individer med lungetuberkulose der bakteriene ikke kan påvises ved direkte mikroskopi.

2 Smitte av tuberkulose skjer via luft. Dråpekjerner med mykobakterier dannes når pasienter med smitteførende lungetuberkulose hoster, nyser, snakker, ler eller synger. Likeledes kan de dannes i forbindelse med aerosoldannende prosedyrer som inhalasjonsbehandling, bronkoskopi, intubering eller indusert sputumundersøkelse. Uforsiktig håndtering av tuberkuløst vev eller sekret på patologisk-anatomiske eller mikrobiologiske laboratorier kan også føre til dannelse av dråpekjerner. Det er disse dråpekjernene med tuberkulosebakterier som kan nå alveolene etter inhalasjon. Dråpekjernene inneholder ikke mer enn 2 3 mykobakterier og er 1 5 μm i diameter. Luftstrømmer i innemiljøet kan holde disse svevende i luften gjennom lang tid. Det er bare halvparten av nærkontakter (barn av smittsomme pasienter) som blir smittet. Tuberkulose regnes derfor vanligvis som en lite smittsom sykdom. Fire faktorer er bestemmende for risikoen for at en person blir smittet: Antallet mykobakterier som pustes eller hostes ut i inneluften der personen oppholder seg. Det største antallet mykobakterier utskilles fra pasienter med smitteførende tuberkulose, oftest pasienter med kaverner. Konsentrasjonen av mykobakterier i luften, bestemt ved romstørrelse og ventilasjon. Varighet i tid der en person puster i luft med tuberkulosebakterier. Personens immunologiske status. Individer som er hiv-smittet, eller som har andre former for nedsatt cellulær immunitet, smittes lettere ved eksponering enn individer med normalt immunforsvar. De representerer imidlertid i seg selv ikke noen større smitterisiko enn tuberkulosepasienter som har normalt immunforsvar. Det viktigste tiltaket for å redusere smitterisikoen er tidlig diagnostikk og effektiv medikamentell behandling av smitteførende individer. Hva skjer etter smitte? Dråpekjerner med mykobakterier kan etter inhalasjon passere slim og flimmerhår via bronkialtreet til alveolene. Her kan mykobakteriene dele seg uten motstand fra verten. Etter hvert fagocyteres de imidlertid av makrofager og forblir inne i cellene til spesifikk immunitet utvikles. Slik innpusting og deponering av tuberkulosebakterier i lungene fører til ett av fire mulige resultater: Rask eliminering av mykobakteriene. Latent infeksjon: Dette skjer hos cirka 90 % av dem som smittes. Bare 10 % av dem som smittes, utvikler senere tuberkuløs sykdom. Progredierende sykdom, det vil si primær tuberkulose i løpet av første året etter smitte. Reaktivert tuberkuløs sykdom, det vil si sykdom som utvikler seg mer enn ett år etter at smitte fant sted. Hvorvidt inhalerte mykobakterier etablerer en infeksjon eller ikke, avhenger av bakteriens virulens og de fagocyterende makrofagenes drapsevne. Makrofager med fagocyterte tuberkulosbakterier transporteres via lymfekar til regionale lymfekjertler. Derfra følger

3 bakteriene blodstrømmen til mer fjerntliggende lokalisasjoner (benmarg, lever, milt, sentralnervesystemet, apikale avsnitt i lunge, samt nyrer). Det er tenkt at enkelte deponeringssteder særlig oksygenrike miljøer som øvre lungeavsnitt, nyrer, skjelett og hjerne har et gunstig miljø for bakterienes vekst og delingsfrekvens. Bakteriene kan fortsette å dele seg intracellulært i 2 12 uker, inntil de har nådd et antall på bakterier. Dette tallet er høyt nok til å utløse en immunologisk cellulær respons som kan påvises ved positiv tuberkulinprøve eller IGRA (Interferon-gamma release assay). Hos individer med et normalt immunforsvar danner grupper av aktiverte T-celler og makrofager granulomer som begrenser deling og spredning av tuberkulosebakteriene. Bakteriene finnes oftest sentralt i granulomene i et område med nekrose. Både den lokale inflammatoriske respons i affisert vev med utvikling av ostet nekrose og generelle systemiske symptomer på tuberkulose (feber, vekttap, redusert allmenntilstand) forårsakes av vertens cellulære immunrespons overfor levende bakterier og ikke av toksiner eller vevsødeleggende enzymer frigjort fra tuberkulosebakteriene. Utvikling av spesifikk immunitet er vanligvis tilstrekkelig for å stanse videre økning i bakteriepopulasjonen. Den smittede forblir asymptomatisk, og lesjonene innkapsles. Likevel vil de kunne inneholde sovende (dormante) bakterier som senere i livet kan reaktiveres og gi tuberkuløs sykdom. Oftest er en positiv tuberkulinprøve eller IGRA den eneste markør på gjennomgått infeksjon med tuberkulosebakterier. Cellulær hypersensitivitet svekkes med aldringsprosessen (fra 50- årsalderen). En negativ tuberkulinreaksjon utelukker derfor ikke at vedkommende har latent infeksjon eller aktiv tuberkulose. Pasienter med disseminert tuberkulose kan være anerge, og omkring 1/3 av pasienter med tuberkuløs pleuritt har negativ tuberkulinreaksjon. En sjelden gang kan det oppstå knuterosen (erytema nodosum) som er en allergisk reaksjon på tuberkuloseinfeksjonen. Dette vil hos voksne oftest ramme kvinner, mens det i barnealder rammer begge kjønn. Andre tilstander (sarkoidose, inflammatorisk tarmsykdom, streptokokkinfeksjoner) og medikamenter (spesielt sulfonamider) kan også gi knuterosen, og i dag er dette vanligere å se ved slike sykdommer enn ved tuberkulose. Risiko for utvikling fra tuberkuløs smitte til tuberkuløs sykdom Hos cirka 10 % av smittede individer er enten immunforsvaret for svakt eller mengden tuberkulosebakterier så stor at infeksjon utvikler seg til sykdom. Dette skjer hos halvparten av disse innen to år etter at smitte har funnet sted. Hos den andre halvparten skjer reaktivering av en latent infeksjon på et senere tidspunkt i livet det kan være mange år etter at smitte opprinnelig fant sted. Faktorer som påvirker risikoen for utvikling av sykdom er:

4 Andre sykdommer Personer med silikose, diabetes mellitus, lymfom, maligne hematologiske lidelser, kronisk nyresvikt, immunopatier og visse virusinfeksjoner, først og fremst hiv-infeksjon/aids har større risiko for å utvikle tuberkulose etter smitte med tuberkulosebakterier. Rundt 50 % av hiv-positive personer med lave CD4-tall som smittes av tuberkulose, utvikler tuberkuløs sykdom innen to år. Personer som først er tuberkulosesmittet (det vil si er tuberkulinomslagere), og så smittes med hiv, har en årlig risiko på 6 8 % for å utvikle tuberkuløs sykdom. Medikamenter Bruk av immunsvekkende legemidler som kortikosteroider, TNFα-hemmere og cytostatika øker risikoen for å utvikle tuberkuløs sykdom etter smitte. Dette gjelder særlig når grunnsykdommen i seg selv svekker cellulær immunitet. Det er ingen overbevisende dokumentasjon for at pasienter med latent infeksjon som behandles med systemiske steroider i lav dose (< 15 mg prednisolon/d), har økt risiko for reaktivering av tuberkulose hvis de ellers har normal cellulær immunitet (for eksempel pasienter med obstruktiv lungesykdom). Fysiologiske faktorer Risikoen for å utvikle tuberkuløs sykdom er større hos barn under to år og hos uvaksinerte i puberteten. Også eldre personer har økt risiko for utvikling av tuberkuløs sykdom, selv om smittetidspunktet ligger mange år tilbake i tid. Dette skyldes generelt svekket immunsystem. Symptomer ved lungetuberkulose Lungetuberkulose er symptomfattig i tidlige faser av sykdommen. Da insidensen av tuberkulose var høy i Norge, ble % av tuberkulosepasientene oppdaget ved rutinemessig skjermbildefotografering eller lungerøntgen, og mange av disse følte seg friske. Likevel anga mange symptomfrie pasienter større velbefinnende og vektøkning etter noen ukers tuberkulosebehandling. Følgende symptomer regnes som klassiske for lungetuberkulose; langvarig hoste (over tre uker), etter hvert med oppspytt, vekttap, nedsatt allmenntilstand, feber, nattsvette. Sjeldnere symptomer er; brystsmerte, tungpust, blodtilblandet oppspytt Hoste og oppspytt er hovedsymptomene ved lungetuberkulose. Disse symptomene er imidlertid lite spesifikke og ses ved mange andre tilstander. Oppspyttet kan være mukoid, purulent eller blandet med blod. Pasienter med hoste og ekspektorat av mer enn 3 ukers varighet bør henvises til røntgenundersøkelse av lungene. Hemoptyse er i dag et sjeldent symptom ved lungetuberkulose, men forekommer ved alle destruktive prosesser som bryter ned blodårer. I dag er hemoptyse vanligere ved maligne lidelser, bronkiektasier og langvarige lungeinfeksjoner forårsaket av M. avium-intracellularekomplekset (MAC). Trøtthet, slapphet, manglende appetitt, vekttap, feber og nattesvette er sene allmennsymptomer som varsler om langtkommet sykdom. Disse symptomene er imidlertid i dag vanligere ved andre sykdommer som for eksempel kreft og andre infeksjoner. Utredning av lungetuberkulose Lungerøntgen og laboratorieundersøkelser

5 Røntgenforandringer er den viktigste indikasjonen på, men er ikke diagnostisk for, lungetuberkulose. En mistanke om tuberkulose etter funn på lungerøntgen, styrkes hvis personen har symptomer på tuberkulose, har vært eksponert for tuberkulose eller har oppholdt seg i lengre tid i et område med høy forekomst av tuberkulose, og har positiv IGRA eller Mantoux. Alle lungerøntgenfunn som vurderes som mulig tuberkuloserelaterte, skal utredes videre med bakteriologisk prøve fra luftveiene. Dette innebærer direkte mikroskopi av luftveismaterialet (farget med Ziehl-Neelsens metode eller auramin-rhodamin), genteknologisk undersøkelse og bakteriologisk dyrkning av luftveisprøve. Adekvate prøver må alltid innsendes til dyrkning. IGRA (interferon gamma release assay) brukes som hovedregel kun til å avklare om pasienten har latent tuberkuløs infeksjon, ikke til diagnose av aktiv tuberkuløs sykdom. Hematologiske og biokjemiske prøver Antallet hvite blodlegemer er vanligvis ikke forhøyet ved tuberkulose. Leukemoide reaksjoner er sjeldne. En noe lav hemoglobinverdi (Hb) er ikke uvanlig da normokrom, normocyttær anemi er vanlig ved etablert lungetuberkulose. CRP og SR kan være forhøyet. Figure 2. Utredning ved mistenkt lungetuberkulose

6 Tuberkulose utenfor lungene Tuberkulose utenfor lungene forekommer i ca 20% av alle TB tilfeller ok kan affisere hvilken som helst organsystem. Symptomer er avhengig av hvilket organ som er angrepet. Halsglandler, ledd- og ryggsmerter, pleurale smerter og uforklarlig feber kan være tuberkulose. Lymphadenitt og pleuritt er de vanligste tilstander. Det kan også forekomme nyretuberkulose, genital tuberkulose, bein- og leddtuberkulose, hudtuberkulose, disseminert (miliær) tuberkulose, tuberkuløs meningitt, gastrointestinal tuberkulose. Ekstrapulmonal tuberkulose skal behandles med samme medikamenter som lungetuberkulose Medikamentell behandling Formålet med medikamentell behandling av tuberkulose er å helbrede pasientene raskt og effektivt for tuberkuløs sykdom, hindre muligheten for residiv eller resistens og derved hindre spredning av sykdom. Det er viktig at behandling startes med en adekvat kombinasjon av medikamenter og gis i adekvat lenge. Dagens behandlingsregimen består av: Intensivfase 2 måneder: 4 medikamenter; Isoniazid; Rifampicin; Pyrazinamid; (Etambutol) Fortsettelsesfase 4 måneder med 2 medikamenter; Isoniazid; Rifampicin En rekke bakteriologiske faktorer danner det teoretiske grunnlaget for behandlingsstrategien ved tuberkulose. Metabolske forhold Mycobacterium tuberculosis har selv under de mest optimale betingelser en langsom veksthastighet, med generasjonstid timer. Dette har betydning for doseringshyppigheten. Bakterien er aerob og trives best i områder med høyt oksygeninnhold og nøytral ph. Disse forhold foreligger i kaverner hvor det er et betydelig antall tuberkulosebakterier med høy metabolsk aktivitet. I områder med ostete nekroser er po2 lav, noe som medfører dårligere vekstbetingelser. Tuberkulosebakterier som ligger intracellulært i makrofager eller i områder med mye inflammasjon, har også dårligere vekstbetingelser på grunn av surt miljø. I slike områder får man derfor bakterier som metaboliserer langsomt. Noen av disse har bare perioder med aktiv metabolisme, kanskje bare få timer av gangen ( dormants ). De aktivt metaboliserende bakteriene drepes raskt under kjemoterapi, mens de med langsom eller intermitterende metabolisme krever langvarig behandling for å bli utryddet. Residiv av tidligere behandlet tuberkulose er som regel forårsaket av slike bakterier. De antituberkuløse medikamentene har forskjellig angrepspunkt og derved forskjellig evne til å drepe denne delen av bakteriepopulasjonen. Mikrobeantall og mutanter Ved kavernøs lungetuberkulose er det anslått at antallet i en middels kaverne (diameter på 2,5 cm) er Bakteriepopulasjonen inneholder bakterier med spontan kromosomal mutasjon som gir resistens mot ett av tuberkulosemidlene med en frekvens på 10-6 til Behandling av tuberkulose med bare ett medikament må derfor unngås.

7 Direkte observert behandling Norge støtter seg til internasjonale anbefalinger fra WHO Verdens helseorganisasjon og Den internasjonale tuberkulose- og lungesykdomsunionen (The Union) som anbefaler at all behandling som inneholder rifampicin, skal tas under direkte observasjon av opplært personell. Det er flere grunner til at tuberkulosebehandling skal gis som DOT av opplært personell. Det sikrer at pasienten tar medikamentene fullstendig og regelmessig. Helsepersonell skal umiddelbart oppdage at pasienten ikke kommer for å ta sine medikamenter, og kan da med en gang sette i gang tiltak for å sikre at behandlingen gjenopptas. Erfaring viser klart at det er vanskelig å forutse hvilke pasienter som ikke vil følge legens behandlingsanbefalinger. Siden det anbefales at alle pasienter skal tilbys direkte observert behandling, unngår legen en vanskelig vurdering av hvem som vil ta medikamentene korrekt og hvem som ikke vil gjøre det. Direkte observert behandling krever ekstra ressurser både menneskelig og økonomisk. Å forebygge ett eneste tilfelle av multiresistent tuberkulose vil imidlertid spare store ekstralidelser for pasienten og store beløp for samfunnet. For å kunne gjennomføre en vellykket direkte observert behandling er det helt nødvendig med en god dialog med pasienten. En må aldri glemme at medikamentinntaket bare er en del av behandlingen ved tuberkulose altså et ledd i den totalomsorg som må til for å få et vellykket behandlingsresultat. Klinisk oppfølging Formålet med klinisk oppfølging er å vurdere effekten av behandlingen (klinisk undersøkelse, blodprøver, bakteriologiske prøver og røntgen), justere behandlingen og å avdekke bivirkninger av medikamentene. Hyppigere sputum kontroller for mikroskopi og dyrkning tas inntil konversjon. Kontroll etter to måneder er viktig, da pasienten vanligvis på dette tidspunkt

8 vil kunne gå over fra intensiv- til fortsettelsesfasen. Kontroll etter 4 og 6 mndr er vanlig da det er sikret med negative dyrkninger av luftveisprøver før avslutning av behandling, hvorav den siste to måneder før avslutning, slik at man har dyrkningssvar ved tidspunkt for seponering. Historisk bakgrunn Norge (for de som er interessert) Tuberkulose var en folkesykdom i Norge fram til slutten av 1940-årene. Rundt 1900 hadde Norge en av Europas høyeste forekomster av tuberkulose med ca dødsfall årlig pga. tuberkulose i en befolkning på ca. 2 millioner innbyggere. De første private sanatorier for lungesyke ble åpnet på 1870-tallet i Gausdal, Oppdal og Valdres, de første statlige tuberkulosesanatorier ble åpnet på Reknes i Molde 1897 og Luster i Sogn Det ble opprettet egne sykehus (kysthospitaler) for skrofuløse barn, dvs. barn med kjerteltuberkulose, i Stavern 1889 og Hagavik utenfor Bergen Senere tilkom det flere kommunale og private kursteder. Egne tuberkulosehjem ble etablert for de kronisk syke. Tuberkuloseloven av 1900 ( 6) åpnet for at tuberkuløse kunne anbringes på sykehus eller tuberkulosehjem. Betalingen for oppholdet skulle deles mellom stat, fylke og kommune. Loven la grunnlag for en omfattende utbygging av sykehus og pleiehjem. Antall sengeplasser for tuberkuløse var på sitt høyeste i begynnelsen av 1940-tallet med ca sengeplasser. I 1950 var det 13 tuberkulosesanatorier, 96 tuberkulosehjem og 3 kysthospitaler rundt om i landet. I tillegg var det 444 plasser for tuberkuløse pasienter ved de vanlige sykehusene. Institusjonen ble deretter gradvis nedlagt eller fikk nye funksjoner, og de ble erstattet av lungeavdelinger som tok seg av alle typer lungesykdommer. Skjermbildefotografering ble i Norge tatt i bruk i Ny lovgiving innført i 1947 gjorde frammøte til skjermbildeundersøkelsen pliktig, og tuberkulinprøving og BCG-vaksinasjon ble påbudt. Fra 1952 omfattet skjermbildefotograferingen hele befolkningen over 14 år bl.a. ved bruk av skjermbildebusser og - båter. Årlig ble det på og 60-tallet utført mellom og skjermbildefotograferinger. BCG-vaksinasjon var påbudt fram til 1995, et frivillig tilbud til alle fram til 2009 og deretter kun for grupper med økt risiko for smitte. Fra 1969 ble totalundersøkelsene gradvis avløst av selektiv skjermbildeundersøkelse av et selektert utvalg med høyere risiko enn andre, og fra 1976 ble slik selektiv skjermbildefotografering innført i hele landet. Lokale tuberkuloseregistre ble lovpålagt i 1900 og Det sentrale tuberkuloseregister ble opprettet i Fra 2015 ble det sentrale tuberkuloseregister en del av MSIS-registeret. Pirquetmetoden for tuberkulintesting og røntgendiagnostikk ble tatt i bruk i Norge sent på 1920-tallet. Fra 1951 til 2009 ble alle skoleelever tuberkulintestet. I 2004 ble pirquet-test erstattet av Mantoux-metoden. Blodprøver for diagnostikk av tuberkulose (IGRA-tester) kom i bruk i Norge fra Pasteurisering av melk for salg ble påbudt ved lov fra Bortsett fra utbrudd i to besetninger i Sogn og Fjordane i 1984 og 1986 har storfetuberkulose forårsaket av M. bovis siden 1963 vært erklært utryddet i Norge. Tilfellene på 1980-tallet hos storfe kan ha vært forårsaket av smitte fra mennesker. Tuberkulosesituasjonen i Norge Norge har i dag en av verdens laveste forekomster av tuberkulose med tilfeller per år, dvs. ca. 6 tilfeller per innbyggere. Målrettet arbeid med å nå høyrisikogrupper, og det at tuberkulose er en relativt lite smittsom sykdom, er med på å forklare at det er så lite nysmitte i Norge. Det er i dag hovedsakelig to grupper i befolkningen som utvikler tuberkulose i Norge:

9 personer av utenlandsk opprinnelse. Vel 90% av tuberkulosepasienter i Norge er født i land med høy tuberkuloseforekomst, over 90% av disse er smittet før de kom til Norge. De fleste som utvikler sykdom etter tuberkulosesmitte blir syke i løpet av 1-3 år, men sykdommen kan også utvikle seg etter mange år. Median alder hos pasientene er ca. 30 år, og det forekommer resistente bakteriestammer. personer født i Norge før 1945 som ble smittet i sin ungdom. De fleste er ikke tidligere behandlet med kjemoterapi for tuberkulose. Median alder er ca. 70 år. Denne gruppen utgjør ca. 10% av tilfellene. Det er påvist få resistente stammer i denne gruppen. Andelen gamle norskfødte som får tuberkulose er fallende, fordi denne generasjonen er i ferd med å dø ut. De senere år har det også blitt påvist noen få tilfeller av tuberkulose hos yngre norskfødte personer, som er smittet under lengre opphold i land med høy tubekuloseforekomst.