Rapport om utredning av narkolepsi etter Pandemrix, 26. september 2011 Rapport Tid Mandag 26. september 2011 Innhold Orientering om studier i Norge av antatt sammenheng mellom Pandemrix-vaksinering og narkolepsi hos barn. Sendt til Helsedirektoratet med kopi til Helse- og omsorgsdepartementet, Statens helsetilsyn og Legemiddelverket Forfatter Jann Storsæter, Lill Trogstad, Siri Håberg, Preben Aavitsland og Hanne Nøkleby Offentlighet Rapport Innhold Bakgrunn Etter vaksinasjon med Pandemrix mot pandemisk influensa A(H1N1) 2009 høsten 2009 og vinteren 2009-2010 har det fra flere land vært rapportert en økt hyppighet av narkolepsi hos vaksinerte barn. Folkehelseinstituttet har tidligere orientert etatene om saken, sist i Foreløpig rapport om narkolepsi etter Pandemrix, 2. august 2011. Vi viser til denne rapporten for nærmere beskrivelse av bakgrunnen. Dokumenter http://www.fhi.no /dokumenter/e0dd 8e4d94.pdf Helsedirektoratet har i e-post av 15. september bedt om ytterligere orientering om forskningen på området: FHI følger med på pågående forskning om sammenheng mellom Pandemrix og narkolepsi. Helsedir ønsker et skriftlig innspill på hvordan dere ivaretar dette innen neste møte. Denne rapporten svarer på dette ønsket. Narkolepsi Vi minner om at narkolepsi er en søvnsykdom. De karakteristiske symptomene er økt søvnighet om dagen og katapleksi. Den økte søvnigheten manifesterer seg ved at pasienten ufrivillig faller i søvn i situasjoner der man vanligvis ikke sovner, som lek, arbeid, spising. Med katapleksi menes tap av muskeltonus i deler av kroppen (ansiktet, beina) i samband med følelsesmessige reaksjoner, som latter eller frykt. Hallusinasjoner i samband med innsovning eller oppvåkning kan forekomme. Barn kan ha mareritt. I typiske tilfeller er diagnosen enkel. I Norge henvises mistenkte pasienter gjerne til de regionale fagmiljøene for AD/HD, Tourettes syndrom og narkolepsi eller til 1
Nasjonalt kompetansesenter for AD/HD, Tourettes syndrom og narkolepsi (http://www.nasjkomp.no/) ved OUS. Årsaken til narkolepsi er ukjent, men det er klart at miljøårsaker er viktige i tillegg til genetiske faktorer. Det er svært uvanlige at begge eneggede tvillinger får sykdommen. Det antas at sykdommen kan ha et autoimmunt grunnlag. Man regner med at om lag en av 2000 individer får narkolepsi i løpet av livet. Årlig insidens er om lag 1 av 100 000 innbyggere. Sykdommen kan debutere i alle aldre, med topper i ungdomsalderen og i 30-årene. Oppdatering om funn fra Finland Vi viser til rapporten Foreløpig rapport om narkolepsi etter Pandemrix, 2. august 2011 for gjennomgang av funn i Sverige og Finland. Vårt finske søsterinstitutt har siden da publisert sin sluttrapport om utredningen (på finsk) med et svensk sammendrag. Hovedavsnittene i dette lyder: I sin slutrapport fastställer den nationella arbetsgruppen för narkolepsi den bedömning som gjordes i januari om att Pandemrix-vaccinationerna under vintern 2009 2010 har bidragit till det ökade antalet fall av narkolepsi som i Finland observerats bland personer i åldern 4 19 år. Undersökningen visar att den förhöjda risken i anslutning till vaccinationen innebar sex fall av narkolepsi per 100 000 vaccinerade i åldersgruppen 4 19 år under de följande åtta månaderna efter vaccinationen. Risken var 12,7-faldig jämfört med de ovaccinerade. Bland barn under 4 år och vuxna över 19 år observerades ingen motsvarande ökning av narkolepsi. http://www.fhi.no /dokumenter/e0dd 8e4d94.pdf http://www.thl.fi/s v_se/web/sv/med delande?id=26352 I alla de undersökta fallen har narkolepsi som anknyter till Pandemrixvaccinationerna observerats hos personer med genetiskt betingad risk att insjukna i narkolepsi. Eftersom sjukdomen har en så stark koppling till denna genetiskt betingade risk som påverkar immunsvaret, betraktas narkolepsi som en immunmedierad sjukdom. I THL:s undersökningar har antikroppar som binder sig till vaccinets AS03-adjuvans observerats hos ungefär en fjärdedel av de patienter som insjuknat i narkolepsi efter Pandemrix-vaccinationen. Adjuvans som innehåller skvalen har inte tidigare rapporterats ge upphov till bildning av antikroppar. Betydelsen av denna preliminära observation kommer ytterligare att utredas i de fortsatta undersökningarna. De undersökningar som gjorts beträffande virusantikropparna tyder också på att mindre än 10 procent av de barn och unga som insjuknat i narkolepsi hade haft en svininfluensainfektion. Svininfluensainfektionen förefaller således inte ha någon betydande roll eller samverkan med Pandemrix-vaccinet vid uppkomsten av narkolepsi. Oppdaging og innmelding av tilfeller Vi viser til rapporten Foreløpig rapport om narkolepsi etter Pandemrix, 2. august http://www.fhi.no 2
2011 for gjennomgang av overvåkingen i Norge. Vi har i samarbeid med Legemiddelverket fortsatt høy intensitet i arbeidet med å finne eventuelle udiagnostiserte eller umeldte tilfeller. Folkehelseinstituttet og Legemiddelverket inkluderer i hvert oppslag på hjemmesidene og i all mediekontakt en oppfordring til helsepersonell om å melde tilfeller av narkolepsi (og andre alvorlige sykdommer) etter Pandemrix-vaksinering. Vi har løpende kontakt med Nasjonalt kompetansesenter for AD/HD, Tourettes syndrom og narkolepsi som i sitt faglige nettverk også oppfordrer til melding. /dokumenter/e0dd 8e4d94.pdf 1 Sammenlikning med bakgrunnshyppigheten Første tilnærming er å sammenlikne hyppigheten av narkolepsi i perioden etter vaksinering med hva man kunne forvente av hyppighet i en normalsituasjon, altså fra årene før Pandemrix-vaksinering. Forskningsspørsmål: Hvor mye hyppigere har narkolepsi vært hos Pandemrixvaksinerte i perioden etter vaksinering enn den normale hyppigheten i samme aldersgruppe? Design: Økologisk studie (før-etter-studie). Særlige utfordringer: Denne grove tilnærmingen tillater ikke kontroll for mulige konfunderende faktorer. Foreløpige resultater: Per i dag er meldt 24 tilfeller av narkolepsi etter vaksinering med Pandemrix, 19 tilfeller hos barn i alderen fire til 19 år og fem hos voksne. Flere tilfeller er under utredning. I Norge ble rundt 600 000 personer under 20 år vaksinert med Pandemrix. Med en normal årlig hyppighet på 1 barn per 100 000, ville en blant de vaksinerte forvente om lag seks tilfeller i året etter oktober 2009. 2 Europeisk kasus-kontrollstudie i regi av VAESCO Norge er sammen med flere andre land med i denne europeiske studien i regi av VAESCO-konsortiet og finansiert av ECDC. Folkehelseinstituttet er kontakt i Norge. Det vil bli presentert både samlede europeiske resultater og norske resultater. Forskningsspørsmål: Hvor mye mer utbredt er Pandemrix-vaksinering hos barn som i perioden april 2009 juli 2010 debuterte med narkolepsi enn hos andre barn? Design: Kasus-kontrollstudie der vaksinasjonshistorien og andre eksponeringer (influensa og andre infeksjoner, andre vaksiner, bakgrunnsfaktorer) hos personer med narkolepsi (kasus) sammenliknes med samme hos andre personer (kontroller). For hver pasient er planen å samle data fra fire kontrollindivider som blir trukket ut tilfeldig og matchet for alder, kjønn og bosted (postnummer). Deltagende land er Nederland, Italia, Danmark, Sverige, Finland, Norge, England og Frankrike. Inklusjonskriteriet er Excessive daytime Sleepiness. Særlige utfordringer: Diagnosen narkolepsi blir ofte stilt først mange år etter 3
symptomdebut. Medieoppmerksomhet og fokus på sammenhengen med Pandemrixvaksinering kan ha medført at vaksinerte pasienter får stilt diagnosen tidligere enn de som ikke er vaksinert. Det vil gi en overrepresentasjon av vaksinerte kasus i studien. Status og foreløpige resultater: En første interimsrapport ble gjort tilgjengelig for myndighetene i juli 2011. Der ble sikkerhetssignalet fra Sverige og Finland bekreftet, men man kunne ikke se noen økt risiko for pasienter over 20 år. Den fullstendige studien og de første dataanalysene er planlagt avsluttet 25. oktober 2011. Det som er spesielt for denne kasus-kontrollstudien er at den tillater at man studerer et antall forskjellige riskofaktorer, ikke bare vaksinasjon, slik at man kan få en bedre forståelse av hvilke faktorer som ligger bak at narkolepsi bryter ut hos mottagelige individer. I Norge har vi per i dag (september 2011) samlet data fra om lag 25 pasienter som fyller inklusjonskriteriene. De endelige resultatene vil bli presentert samlet for alle deltakende land. Det foreligger i dag ikke planer om separat publisering av norske data fra denne studien. 3 Nasjonal kohortstudie med registerkobling Folkehelseinstituttet gjennomfører en kobling av Norsk pasientregister av SYSVAK for å måle hyppigheten av narkolepsi etter oktober 2009 hos henholdsvis vaksinerte og uvaksinerte. Resultatene er ventet våren 2012. Forskningsspørsmål: Hva er forekomst og risiko for narkolepsi hos personer vaksinert med Pandemrix sammenlignet med andre personer i perioden 2009 2010? Design: Retrospektiv registerbasert kohortstudie der utfallsinformasjon hentes fra Norsk pasientregister og eksponeringsinformasjon fra SYSVAK og øvrig informasjon fra Folkeregisteret, MSIS, Reseptregisteret og Statistisk sentralbyrå. Utgangsfilen hentes fra Folkeregisteret og inneholder opplysninger om kvinner, menn og barn bosatt i Norge under pandemiperioden. Til denne utgangsfilen kobles opplysninger om eksponering for influensavaksine og bekreftet influensasykdom. Disse opplysningene hentes fra henholdsvis SYSVAK og MSIS. Opplysninger om narkolepsi eller annen nevrologisk sykdom / evt. andre diagnoser hentes fra pasientregisteret. Tilleggsopplysninger om medikasjon og sosioøkonomi som kan influere estimatene innhentes ved kobling til Reseptregisteret og SSB. I analysene vil vi estimere risiko for narkolepsi/ nevrologisk sykdom blant vaksinerte og ikke vaksinerte. Siden mange hadde influensa uten å få diagnosen laboratorieverifisert og derfor ikke er registrert i MSIS, må vi forsøke å beregne effekten av influensasykdom for forekomst av narkolepsi ved bruk av proksyvariable (peak pandemiperiode). Studien vil belyse hvorvidt vaksinasjon er assosiert med økt risiko for narkolepsi. 4
Hvorvidt en assosiasjon representerer en årsaksfaktor til narkolepsi i seg selv, eller om vaksinasjon kan være en utløsende faktor hos pasienter som på et (senere) tidspunkt kanskje ville fått narkolepsi uansett, er uavklart i dag. For å overvåke og belyse denne problemstillingen er det derfor nødvendig å gjenta registerkoblingen og analysene regelmessig i flere år fremover. Særlige utfordringer: Tilfeller av narkolepsi blir ofte diagnostisert først flere år etter symptomdebut. Derfor har det vært nødvendig å vente til lenge etter vaksineringen og det vil være nødvendig å gjenta registerkoblingen og analysene regelmessig i flere år fremover. Det er også en mulighet for at influensasmitte i seg selv kan utløse narkolepsi, og det er derfor ønskelig å vurdere dette i studiene. Status og foreløpige resultater: Prosjektet er godkjent av REK og har dispensasjon fra taushetsplikten Prosjektet er godkjent av Datatilsynet Prosjektet er godkjent av registereierne Kobling av ulike registre starter i oktober 2011 Resultater fra studien vil tidligst foreligge frem mot sommeren 2012 Utenlandske studier Det svenske Läkemedelsverket publiserte sine data i begynnelsen av juli: Insamlingsarbetet resulterade i att 132 journaler för barn/ungdomar 19 år och yngre granskades av experter. 87 fall av narkolepsi med kataplexi verifierades. Av dessa kunde 81 fall av narkolepsi med kataplexi med symtomdebut under tidsperioden 1 januari 2009 till 31 december 2010 inkluderas i studien. Av de 81 fallen hade 69 individer (85%) vaccinerats med Pandemrix före symtomdebuten. Resultaten vad gäller förekomsten (incidensen) av narkolepsi med kataplexi i hela befolkningen och under den tvååriga studieperioden visade ett tydligt mönster. Flest individer insjuknade under sista kvartalet 2009 och första kvartalet 2010, dvs. samtidigt med pandemin och då den nationella vaccinationskampanjen pågick. Risken att insjukna i narkolepsi med kataplexi för de som vaccinerat sig var 4.2 per 100 000 personer och år medans risken för ovaccinerade individer var 0.64 per 100 000 personer och år. En jämförelse av vaccinerade och ovaccinerade barn och ungdomar visar att insjuknade risken (incidensen) var 6.6 gånger högre för vaccinerade barn/ungdomar än för ovaccinerade. Dessa siffror kan också uttryckas som att det uppkom 3.6 flera fall av narkolepsi med kataplexi per 100 000 i vaccinerade barn/ungdomar. I ett fåtal fall var det svårt att utifrån vad som dokumenterats i journalen fastställa när symtomen debuterat i förhållande till vaccinationen vilket innebär att riskökningens storlek är osäker och skulle kunna var högre. Det franske legemiddelverket har rapportert at de i Frankrike er meldt en høyere forekomst av narkolepsi enn forventet i aldersgruppen 10 til 15 år. Denne 5
rapporten er etter det vi kjenner til bare publisert på fransk. Det pågår en studie i Canada, der en stor del av befolkningen ble vaksinert med Arepandrix. Dette er en vaksine fra samme produsent og med identisk innhold som Pandemrix, men produsert i Canada og ikke i Europa. Resultater foreligger ikke. Vurderinger og råd Innhold Uavklarte spørsmål I Finland og Sverige er det funnet en klar overhyppighet av narkolepsi hos barn vaksinert med Pandemrix. Så langt tyder norske undersøkelser på en overhyppighet her også, om enn ikke så stor. Dokumenter Siden risikoen varierer mellom landene, kan det se ut til at andre faktorer har spilt en betydelig rolle sammen med vaksinasjonen. Den videre utredningen i Norge og andre land må finne svar på spørsmål som: - Hvorfor er det akkurat disse barna og ikke andre barn som er rammet? - Genetiske faktorer synes å være viktige, men kan andre, samtidige miljøpåvirkninger, som infeksjoner også være av betydning? - Hva er det i vaksinen som eventuelt utløser sykdommen? Konklusjon Det kan se ut til å være en overhyppighet av narkolepsi etter vaksinering med Pandemrix også hos norske barn. Folkehelseinstituttet er engasjert i to vitenskapelige studier som vil belyse dette nærmere. Folkehelseinstituttet og Legemiddelverket følger nøye den internasjonale forskningen på området. Instituttet blir orientert av Legemiddelverket om de eventuelle regulatoriske konsekvensene. Pandemrix har ikke vært i bruk i Norge siden mistanken om narkolepsi først ble fremmet. Folkehelseinstituttet vil fortsatt holde Helsedirektoratet og departementet orientert om temaet narkolepsi etter Pandemrix-vaksinering. 6