NYHETSAVIS NR. 2/2010

TEST 099 NYHETSAVIS NR. 2/2010 August 2010 INNHOLD: Informasjon Endokrinologi og sekundær hypertensjon Faktorer med innvirkning på aldosteron-nivå, reninaktivitet og aldosteron/reninaktivitet-ratio Er jodmangel utbredt i Norge? Rekvirering av AMH Vitamin D-metabolittene og Vit. D-bindende protein (DBP) Uvanlige svarkombinasjoner Presisering ved tolking av %CDT-verdier Prøverekvirering/svarkommentering Ny rekvisisjon fra Hormonlaboratoriet Analysenytt Nye referanseområder for FT 4 i serum Nye referanseområder for PINP i serum Nye referanseområder for DHEA i serum Nye referanseområder for 17-OH-Progesteron i serum Inhibin B i serum nedleggelse av analysen Forslag til nye analyser? Send forslag på E-post til h-lab@h-lab.no Oppdatert oversikt over akkrediterte analyser foreligger på www.hormonlaboratoriet.no

INFORMASJON Endokrine årsaker til og følger av sekundær hypertensjon Forfatter: Lene Kristine Seland, Endokrinologisk avd., OUS - Aker; lekrse@ous-hf.no Blodtrykket påvirkes av en rekke hormoner inkludert katekolaminer, kortisol, aldosteron, andre mineralkortikoider, veksthormon, paratyreoideahormon og tyreoideahormoner. Dette bør vektlegges ved utredning pasienter med sekundær hypertensjon - som utgjør ca. 15 % av pasientene med hypertensjon. Mistanke om sekundær hypertensjon er aktuelt ved Alvorlig eller behandlingsresistent hypertensjon Akutt økning i et BT som tidligere har ligget stabilt Utvikling av hypertensjon før pubertet Debut alder < 30 år hos slanke personer med negativ familiehistorie på hypertensjon Malign hypertensjon (med tegn til endeorgan skade) Sekundær hypertensjon med endokrin årsak eller virkning: 1) Søvnapnésyndrom: Plasma-aldosteron er relatert til alvorlighetsgraden av obstruktiv søvnapné hos pasienter med behandlingsresistent hypertensjon 2) Renovaskulær hypertensjon: Selv om gullstandarden for utredning av renovaskulær hypertensjon er renal angiografi, er plasma-reninaktiviteten forhøyet i 50 80 % av tilfellene 3) Orale kontraseptiva 4) Binyreutløst: AME - Apparent Mineralcorticoid Excess, hyperaldosteronisme, hyperdeoksikortikosteronisme, kongential adrenal hyperplasi, deoksikortikosteron-produserende tumor, Cushing s syndrom, feokromocytom 5) Andre endokrine årsaker: Akromegali, hypertyreose, hypotyreose, primær hyperparatyreose Faktorer med innvirkning på aldosteron-nivå, reninaktivitet og aldosteron/reninaktivitet-ratio Primær aldosteronisme som årsak til sekundær hypertensjon er krevende å diagnostisere fordi en rekke faktorer kan påvirke serum-aldosteron-nivået og plasmareninaktiviteten. De to tabellene nedenfor som er modifisert etter Endocrine Society Clinical Practice Guideline for Case Detection, Diagnosis, and Treatment of Patients with Primary Aldosteronism JCEM 93: 3266-81, 2008, kan være til nytte i den diagnostiske utredningen.

Tabell 1: Faktorer som kan påvirke aldosteron-nivå og reninaktivitet og dermed aldosteron/reninaktivitet-ratio (ARR) og fører til falskt negativ (-), ingen (0) eller positiv (+)påvirkning. Faktor Aldosteron-nivå Reninaktivitet Effekt på ARR Medikament Betablokkere - - - + (Falsk positiv) Alfa-2 agonist (klonidin) - - - + (Falsk positiv) Ikke-steroid antiinflam- - - - + (Falsk positiv) matoriske midler K-wasting diuretika 0 eller - + + - (Falsk negativ) K-sparende diuretika + + + - (Falsk negativ) ACE-hemmere - + + - (Falsk negativ) Angiotensinreseptor - + + - (Falsk negativ) blokkere Ca2+-blokkere 0 eller - + - (Falsk negativ) Renin-inhibitorer - - eller + + (Falsk positiv) Kaliumstatus Hypokalemi - - eller + - (Falsk negativ) Hyperkalemi + - eller + + (Falsk positiv) Natriuminntak Natrium-restriksjon + + + - (Falsk negativ) Natrium-overskudd - - - + (Falsk positiv) Høy alder - - - + (Falsk positiv) Andre faktorer Nyresvikt 0 - + (Falsk positiv) PHA-2 0 - + (Falsk positiv) Graviditet + + + - (Falsk negativ) Renovaskulær HT + + + - (Falsk negativ) Malign HT + + + - (Falsk negativ) Tabell 2: Det er ofte nødvendig å holde pasienten på antihypertensjonsbehandling under utredning av primær aldosteronisme. Her er noen medikamenter som har minimal effekt på serum aldosteron-nivået. Medikament Type Vanlig dose Kommentar Verapamil Kalsiumkanalantagonist 90-120 mg/2 x dag Bruk alene eller sammen med andre medikamenter i denne lista Hydralazin Vasodilator 10-12,5 mg/2 x Start forsiktig dag Doxazosin Alfa-adrenerg- 1-2 mg/daglig Sjekk for postural hypotensjon Terazosin blokker Alfa-adrenergblokker (kan økes) 1-2 mg/daglig (kan økes) Sjekk for postural hypotensjon 3

Er jodmangel utbredt i Norge? Jodmangel har tradisjonelt vært et problem i innlandsstrøk i Norge. Etter at kraftfôr til melkekyr ble tilsatt taremel, ble ikke lenger jodmangel en aktuell problemstilling. I dagens Norge er jodmangel blitt et problem i 2 grupper: Etnisk norske som av ulike årsaker unngår å innta melkeprodukter, og store deler av innvandrerbefolkningen som ikke har tradisjon for inntak av melkeprodukter eller har laktoseintoleranse. Jodmangel kan føre til struma og kretinisme (medfødt hypotyreose, alvorlig veksthemning og psykisk utviklingshemning hos barn) Sammenhengen mellom jodtilførsel til mor og tyreoideafunksjon hos barnet Jodutskillelse TSH > 5 mie/l Struma Kretinisme mikromol/døgn (nyfødt) >0,8 < 3 % < 0,5 % 0 0,4 0,8 3 20 % 5 20 % 0 0,16 0,39 20 40 % 20 30 % + < 0,16 > 40 % > 30 % + (Ref: WHO/UNICEF data) Anbefalt jodinntak Øvre grense for trygt jodinntak er < 1100 mikrogram/døgn.. Persongruppe Jodinntak (mikrogram/døgn) Barn 1 11 år 90-120 Voksne og ungdom 150 Gravide 220 Ammende 290 Etter The US Inst. Medicine Jodinnhold i forskjellig type norsk mat Type mat Jodkonsentrasjon Gjennomsnittelig matinntak Jodinntak fra forskjellig type mat (mikrogram/dag) (mikrogram/100g) (g/dag) Fiskeprodukter 57 65 37 24 Melkeprodukter 18 500 89 57 Egg 45 17 8 5 Brød 3 270 8 5 Annet 14 9 Total 156 Etter Lisbeth Dahl, NIFES (Public Health Nutrition 7: 569-576, 2003) Jodinntak fra forskjellig type mat (%) Konklusjon Det er viktig at alle daglig inntar en tilstrekkelig mengde jod. Gravide og ammende har behov for ekstra jodinntak. I det norsk kostholdet finnes jod først og fremt i fisk og melkeprodukter. Dersom maten ikke inneholder disse kostgruppene, kan dette medføre jodmangel og derav følgende sykdommer. For stor jodtilførsel (kosttilskudd som inneholder produkter fra tang og tare) kan føre til hypotyreose. Bestemmelse av 4

jod i døgnurin avgjør om pasienten har jodmangel eller for stor jodtilførsel. Hormonlaboratoriet kan bestemme jodinnholdet i døgnurin. Rekvirering av antimüllerhormon (AMH) AMH produseres i granulosacellene i ovariet. Hormonlaboratoriet startet høsten 2009 å analysere AMH som en markør for ovarialreserven, se Nyhetsavis 2/2009. Antall utførte analyser er økende. Analysen benyttes mye ved vurdering av IVF. Verdier under 0,3 mikrogram/l indikerer lav ovarialreserve. Høye verdier kan indikere fare for hyperstimulering ved IVF. I samarbeid med spesialister på IVF har laboratoriet kommet frem til følgende foreløpige retningslinjer for bruk av AMH i vurdering av ovarialreserve: - Alle som skal til ovarial stimulering bør få målt AMH tidlig i infertilitetsutredningen - AMH skal måles i tillegg til andre kriterier for vurdering av stimulering - AMH kan foreløpig ikke erstatte UL i vurdering av ovarialreserve - AMH-nivå kan brukes i vurderingen av stimuleringsdose - AMH kan bestilles som avtalt hasteprøve der man skal høste egg i forkant av cellegiftbehandling Vi har fått rapporter om at 5 pasienter med AMH < 0,3 mikrogram/l allikevel har blitt gravide. Hormonlaboratoriet vil i tett samarbeid med spesialister på IVF fortløpende vurdere bruken av AMH. Vit. D-metabolittene og Vit. D-bindende protein (DBP) De aktive Vit. D-metabolittene 25-OH-Vit. D og 1,25-(OH) 2 -Vit. D sirkulerer i blodet i fri form og bundet til plasmaproteinene Vit. D-bindende protein (DBP) (85 90 %) og albumin (10 15 %). DBP binder 25-OH-Vit. D med omtrent 10 ganger høyere affinitet enn 1,25-(OH) 2 -Vit. D. Den fri fraksjonen av 25-OH-Vit. D er 0,04 % av den totale konsentrasjonen, mens den fri fraksjonen av 1,25-(OH) 2 -Vit. D er 0,40 %. De to Vit. D metabolittene har ulike fysiologiske funksjoner. 25-OH-vit.D er et prohormon. Konsentrasjonen i blodet er et mål på kroppens Vit. D lager. Ved mistanke om vitamin D hypo- eller hypervitaminose er det 25-OH-Vit. D som skal måles. 1,25-(OH) 2 -Vit. D, som er den biologisk aktive Vit. D metabolitten, dannes i nyrene ved 1α hydroksylering av 25-OH-Vit. D. 1,25-(OH) 2 -Vit. D stimulerer Ca-absorpsjonen i tarmen og nyrene. Produksjonen av 1,25-(OH) 2 -Vit. D stimuleres av paratyreoideahormon (PTH) og hemmes ved høy konsentrasjon av 1,25-(OH) 2 - Vit. D. Måling av 1,25-(OH) 2 -Vit. D er først og fremst aktuelt ved utredning av hyperkalsemi og ved nyresvikt. Økt produksjon av 1,25-(OH) 2 -Vit. D er årsaken til hyperkalsemi ved sarkoidose, tuberkulose, Hodgin s sykdom, lymfom og Wegner s granulomatose. DBP er et reservoar for 25-OH-Vit. D og 1,25-(OH) 2 -Vit. D. De fri, ikke DBP-bundne molekylene diffunderer ut av kapillærene til vevsvæsken og virker på målcellene. De fysiologiske virkningene er følgelig bestemt av Vit. D-metabolittenes fri konsentrasjon i blodet. Etter hvert som de fri molekylene diffunderer ut i vevsvæsken, dissosierer Vit. D metabolittene fra DBP. Slik opprettholdes den fri konsentrasjonen i blodet. Konsentrasjonen av DBP varierer. Den øker i graviditet og ved bruk av østrogener, 5

mens den avtar ved alvorlig leversykdom og massiv proteinuri (nefrose). Fordi det er den totale konsentrasjonen av Vit. D-metabolittene som måles, vil variasjoner i DBP-konsentrasjonen føre til tilsvarende endringer i den totale konsentrasjonen av 1,25-(OH) 2 -Vit. D. Når DBP-konsentrasjonen øker, bindes mer 1,25-(OH) 2 -Vit. D til DBP, og den fri konsentrasjonen reduseres. Det fører til en reduksjon i Ca-konsentrasjonen i blodet og økt PTH-sekresjon. Økningen i PTHkonsentrasjonen og reduksjonen i fri 1,25-(OH)2-Vit. D konsentrasjonen stimulerer produksjonen av 1,25-(OH) 2 -Vit. D. Resultatet blir at den fri, fysiologisk aktive konsentrasjonen av 1,25-(OH) 2 -Vit. D normaliseres, mens den totale konsentrasjonen øker p.g.a. økt binding til DBP. Den fri konsentrasjonen av 25-OH-Vit. D tilsvarer omtrent den totale konsentrasjonen av 1,25-(OH) 2 -Vit. D. Variasjoner i DBP-konsentrasjonen påvirker i liten grad konsentrasjonen av 25-OH-Vit. D. Selv om mer 25-OH-Vit. D bindes når DBPkonsentrasjonen øker, er den fri konsentrasjonen fortsatt tilstrekkelig til normal produksjon av 1,25-(OH) 2 -Vit. D. Sammenfatning: En forhøyet 1,25-(OH) 2 -Vit. D-verdi kan skyldes økning i DBPkonsentrasjonen. Det gjelder spesielt i graviditet og ved bruk av østrogener. I slike tilfeller vil det være nyttig å bestemme DBP (Se eksemplene under). Analytt 1) Gravid uke 24 2) Østrogenbeh. Ref. område 25-OH-Vit. D 78 nmol/l 69 nmol/l 37-131 nmol/l 1,25-(OH) 2 -Vit. 289 pmol/l 334 pmol/l 42-169 pmol/l D DBP 6,8 mikromol/l 5,4 mikromol/l 3,0-5,3 mikromol/l PTH 3,7 pmol/l 3,1 pmol/l 1,5-7,0 pmol/l Ionisert Ca 1,24 mmol/l 1,26 mmol/l 1,18-1,35 mmol/l Uvanlige svarkombinasjoner Hormonlaboratoriet planlegger å rapportere uvanlige svarkombinasjoner. Her er den første rapporten. Analytt 1): Gravid uke 11 2):Tyr.horm 3):Nyresvikt Ref. område Hyperemese resistens Kritisk syk TSH <0,03 1,72 0,58 0,5 3,6 (mie/l) FT 4 31,8 48,2 8,6 8 20 (pmol/l) FT 3 7,8 15,0 3,2 3,6 8,3 (pmol/l) rt 3 0,78 0,14 0,54 (nmol/l) Anti-TPO <10 <10 <35 (kie/l) TRAS <1,0 <1,0 <1,5 (IE/l) Kommentarer 1. hcg er strukturelt lik TSH. I graviditet stimulerer hcg tyreoidea ved å binde til TSHreseptorene. I graviditetsuke 8 14, hvor hcg-konsentrasjonen er høyest, vil 20 % av alle gravide ha lavere TSH. Gravide med hyperemese har høyere hcg-verdiene enn normalt, og 25 75 % av hyperemesepasientene har biokjemisk hypertyreose, som vist i eksempelet. TRAS og anti-tpo er normale, til forskjell fra autoimmun hypertyreose (Graves sykdom). 6

2. Mutasjoner i genet for tyreoideahormon-reseptor kan føre til redusert reseptoraffinitet for T 4 og T 3, og dermed redusert virkning eller tyreoideahormon resistens. Hypofyseforlappens TSH-celler har i slike tilfeller redusert T 4 /T 3 -sensitivitet, og det etableres en likevekt mellom forhøyede FT 4 - og FT 3 -verdier og normal TSH. Økningen i FT 4 og FT 3 reflekterer i hvor stor grad mutasjonen har redusert reseptoraffiniteten. TRAS og anti-tpo er normale. 3. Ved alvorlig sykdom reduseres dejoderingen av T 4 til T 3. Det fører til at konsentrasjonen av FT 3 i blodet synker. Samtidig reduseres dejoderingen av reverst 3 (rt 3 ) til T 2, slik at konsentrasjonen av rt 3 øker. TSH-konsentrasjonen øker ikke, og FT 4 synker noe. Dette er en fysiologisk tilpasning til alvorlig sykdom, og kalles for det lave T 3 -syndromet eller NTIS (non-thyroidal illness syndrom). Når sykdommen går over, normaliseres tyreoideaprøvene. Ved alvorlig sykdom vil måling av rt 3 være til nytte for å utelukke hypofysesykdom som årsak til forandringene. Presisering ved tolking av %CDT-verdier %CDT er en indirekte biologisk alkoholmarkør. Ved et alkoholinntak på 40-60 g ren etanol (3-5 alkoholenheter) eller mer over en viss tid (uker) øker %CDT i serum og kan påvises hos 70 80 % av personer med et slikt forbruk. Falskt forhøyde %CDTverdier kan blant annet sees ved langtkommet autoimmun leversykdom, sjeldne transferrinvarianter, CDG (Congential Disorder of Glycosylation), hemokromatose og katabolsk metabolisme hos kvinner med psykiatriske lidelser. Prøverekvirering/Svarkommentering Hormonlaboratoriet mottar daglig flere hundre rekvisisjoner. Vårt personale bruker mye tid på å registrere rekvisisjonene i laboratoriedatasystemet. Det innebærer at rekvirentens navn, adresse og hpr.nr., pasientens navn, adresse og fødselsnummer, kliniske opplysninger og rekvirerte analyser skrives manuelt inn i datasystemet. Dette er en utfordrende og tidkrevende oppgave, fordi mange rekvisisjoner er mangelfullt utfylt. En undersøkelse gjort i laboratoriet viste at pasientens fødselsnummer manglet på 15 % av rekvisisjonene. Det er alvorlig, fordi fødselsnummeret brukes som pasientidentitet i datasystemet. Dato og prøvetidspunkt manglet på 14 % av rekvisisjonene. Siden mange hormoner har døgnvariasjon/syklisk variasjon vanskeliggjør dette tolkningen av analyseresultatene. Rekvirentopplysningene var ufullstendige i 4 %, og 1 % av rekvisisjonene ble vurdert som uleselige p.g.a. utydelig håndskrift. Vi ber derfor våre rekvirenter om å sørge for at rekvisisjonene inneholder alle nødvendige data. Dette er en viktig del av kvalitetssikringsarbeidet. Laboratoriets leger bruker mye tid på faglig vurdering av analyseresultatene og formulering av faglige svarkommentarer. To brukerundersøkelser blant laboratoriets rekvirenter har vist at svarkommentarene verdsettes svært høyt. Det er imidlertid et problem at kliniske opplysninger mangler på flertallet av rekvisisjonene. For å kunne øke kvaliteten på svarkommenteringen må klinisk problemstilling og medikamentbruk beskrives helt kort. Laboratoriet oppfordrer rekvirentene til å sørge for at rekvisisjonen er utfylt med alle nødvendige data og kliniske opplysninger. Det vil gi laboratoriet mulighet til å bedre sin brukerservice. 7

Ny rekvisisjon fra Hormonlaboratoriet Oppdatert rekvisisjon fra Hormonlaboratoriet foreligger nå. Papirutgaven kan fås ved henvendelse til laboratoriet: Faks: 22 15 87 96 eller e-post: h-lab@h-lab.no. Den kan også lastes ned fra internett: www.hormonlaboratoriet.no ANALYSENYTT Nye referanseområder for FT 4 i serum Laboratoriet har bestemt nye referanseområder for FT 4 hos barn: Barn: 6 15 år: 10 18 pmol/l Nye referanseområder for PINP i serum Laboratoriet har bestemt nye referanseområder for PINP: Kvinner > 24 år 15 96 mikrogram/l Menn > 21 år 22-87 mikrogram/l Nye referanseområder for DHEA i serum Laboratoriet har bestemt nye referanseområder for DHEA: Kvinner fertil alder 5,3 31,7 nmol/l Kvinner postmenopausale <13,8 nmol/l Nye referanseområder for 17-OH-Progesteron i serum Laboratoriet har bestemt nye referanseområder for 17-OH-Progesteron: Menn 1,8 10,4 nmol/l Kvinner follikelfase 0,6 5,5 nmol/l Kvinner lutealfase 0,7 14,2 nmol/l Kvinner østrogenbeh. 0,5 7,6 nmol/l Kvinner postmenopausale 0,6-5,2 nmol/l Barn 4 dager 2 måneder <10,9 nmol/l Barn - 3 måneder 12 år <4,7 nmol/l Gutter 13 år 16år 0,3 5,4 nmol/l Jenter - 13 år 15 år 0,5 8,0 nmol/l Inhibin B nedleggelse av analysen Leverandøren av det etter vår vurdering eneste gode Inhibin B-kit (Oxford Bioinovation, Ltd., Oxford, UK) har stoppet produksjonen av kitet. Analysen ble derfor lagt ned 1. juni 2010. Postadresse: Hormonlaboratoriet, Oslo universitetssykehus HF, Aker sykehus, Postboks 4959 Nydalen, 0424 Oslo. Telefon: 22 89 47 08, Telefaks: 22 15 87 96 E-post: h-lab@h-lab.no Internett: www.hormonlaboratoriet.no 8