Fra Antibiotika til Clostridium Difficile

Fra Antibiotika til Clostridium Difficile

1. Clostridium difficile her og nå Det siste tiåret har vi sett en dramatisk økning i bruken av bredspektret antibiotika i de nordiske landene. Dette skyldes hovedsakelig at flere pasienter trenger behandling mot diverse alvorlige infeksjoner. En indirekte konsekvens av den økte bruken av bredspektret antibiotika er økningen i antallet pasienter som pådrar seg infeksjoner forårsaket av bakterien Clostridium difficile. Denne diskusjonsartikkelen vil belyse årsakene til og konsekvensene av dette. Vi blir stadig eldre. Slik har det vært hele det siste århundret. Alt tyder dessuten på at utviklingen vil fortsette i samme retning de neste 20 30 årene. Økt forventet levealder betyr også at andelen av eldre i befolkningen øker, og eldre krever mer medisinsk behandling. Samtidig bidrar også tilgangen til flere behandlingsmåter til høyere forventet levealder. Helsevesenet i de nordiske landene vil også få flere pasienter med kroniske og alvorlige sykdommer, for eksempel kreftsyke, samt flere organtransplantasjoner å hanskes med. En direkte følge av disse utviklingstrekkene er at flere pasienter vil måtte behandles for livstruende infeksjoner, og at større mengder bredspektret antibiotika vil bli brukt til å forebygge sykdommer. Dette bekymrer eksperter som arbeider i helsevesenet til daglig, fordi overdreven bruk av disse antibiotikaene har medført økende problemer med resistens noe som også er blitt observert på nordiske sykehus. Farlig bakterie er blitt mer vanlig En indirekte følge av den økende bruken av bredspektret antibiotika er at den utrivelige bakterien Clostridium difficile (C.diff) forekommer oftere. C.diff har forårsaket stadig flere alvorlige infeksjoner (CDI) på sykehus det siste tiåret. Bruk av bredspektret antibiotika er ikke en direkte årsak til CDI, men det fører til at tarmfloraen utryddes, og dette er en av betingelsene for at C.diff skal kunne blomstre opp. I denne diskusjonsartikkelen vil en rekke eksperter beskrive et helsesystem som møter stadig flere pasienter som trenger behandling for komplekse infeksjoner. For disse pasientene er det behov for nye behandlingsmåter som takler problemene forbundet med C.diff. Livstruende og kostbar Hvert år tar denne bakterien flere liv på nordiske sykehus og antallet tilfeller av C.diff-relatert infeksjon (CDI) i sykehus anslås i Norden til 23 000 1. Denne trenden forsterkes blant annet av en meget høy gjentakelsesprosent. Ca. 25 prosent av pasientene opplever minst ett residiv 2-3. Videre legger Clostridium difficile beslag på en økende andel av budsjettene til nordiske sykehus. Det anslås at ett tilfelle av CDI koster ca. ti ekstra sengedager per pasient. I tillegg må pasientene isoleres, med alle kostnadene dette medfører i form av personale, utstyr osv 4. 2. Trender i bruken av antibiotika i de nordiske landene det siste tiåret Noen av de ledende ekspertene i Norden på infeksjonssykdommer og mikrobiologi har deltatt i utformingen av denne rapporten. Alle oppgir at bruken av antibiotika i de nordiske landene øker, og at denne trenden virkelig har skutt fart de siste ti årene. Ekspertene som ble intervjuet, bygger funnene sine på egen erfaring, men de henviser også til registrerte data. Økningen er særlig å finne i bruken av bredspektret antibiotika, og trenden finnes både i sykehussektoren og i primærhelsetjenesten. [ Helsesektoren gjenspeiler et samfunn som i allmennhet er under økende press. Både leger og pasienter føler et enormt press, og det kan føre til at det skrives ut antibiotika i tilfeller der dette ikke er påkrevd. Dr. med. Torbjörn Norén, Universitetssjukhuset Örebro] Bredspektret antibiotika forsterker trenden I de nordiske landene er det blitt tydelig at bruken av bredspektret antibiotika øker. Bruken av bredspektret antibiotika er en følge av økt bruk av empirisk diagnostikk og behandling, og dette skaper behov for å behandle mot så mange mikrober som mulig på en gang. [ Daglig må vi velge mellom å redde pasientene eller bakteriene i økosystemet. Dr. med. Lars Østergaard, Aarhus Universitetshospital, Skejby) Flere av ekspertene som ble intervjuet, la til at det kan være for enkelt å påstå at bruken av bredspektret antibiotika per pasient har økt. En studie av pasientsammensetningen avslører at en økende andel består av pasienter med behov for behandling med bredspektret antibiotika. Tar vi imidlertid med i beregningen den økende andelen av sykehusinnlegginger som krever antibiotika, ser vi at kurven for antibiotikabruk synes å ha flatet ut. Utfordring fra globaliseringen I tillegg til det demografisk betingede behovet for å behandle pasienter med bredspektret antibiotika peker ekspertene på at den økende mobiliteten mellom kontinentene gir nye utfordringer. Hver dag møter sykehusene i de nordiske landene pasienter som har med seg resistente bakterier fra andre deler av verden. Det er bred enighet blant ekspertene om at den største utfordringen ved bruken av antibiotika i Norden i fremtiden vil komme fra gramnegative bakterier, eksempelvis fra asiatiske land. 1

3. De nordiske landene har ulik tilnærming til antibiotikaspørsmålene I dag er det i stor utstrekning opp til den enkelte lege eller sykehusavdeling å bestemme hvordan retningslinjene som gjelder for behandlingen, skal tolkes. I Danmark er legene bevisste på økningen i bruken av antibiotika. Enkelte betoner at det er åpenbare fordeler med behandlinger som er så effektive som mulig i å avverge angrep fra ulike mikroorganismer. De danske og de andre nordiske ekspertene mener at av de fire nordiske landene er det Danmark som er minst restriktivt når det gjelder bruken av bredspektret antibiotika i helsevesenet. Det er noe uenighet om hvorvidt dette bare er et problem eller faktisk er alvorlig. I Danmark finnes det ingen felles, sanksjonerte retningslinjer som institusjoner som for eksempel sykehus må følge. På enkelte sykehus er det imidlertid blitt dannet spesielle grupper som har i oppdrag å overvåke bruken av antibiotika og formulere retningslinjer for den. På regionnivå er det dessuten blitt etablert et sett med retningslinjer for hvordan bredspektret antibiotika skal brukes, der målet er å redusere bruken. Foreløpig finnes det imidlertid ingen nasjonale retningslinjer på dette området. I Sverige er prosessen med å overvåke og kontrollere bruken av antibiotika blitt delegert til organisasjonen Strama (Strategigruppen för rationell antibiotikaanvändning och minskad antibiotikaresistens). Strama, som er underlagt Smittskyddsinstitutet, har komiteer i alle landets fylker og én representant ved hvert sykehus for å sikre at retningslinjene blir fulgt. Svenske leger er meget bevisste på økningen i bruken av bredspektret antibiotika. I Sverige kan den økte bruken, ifølge sykehusleger, hovedsakelig tilskrives primærhelsetjenesten. Strama fokuserer sterkt på å sikre detaljerte gjennomganger av pasientjournaler og hurtig diagnostisering av hvilken mikrobe som utløste den bestemte behandlingen. Stramas retningslinjer er godkjente som behandlingsretningslinjer på nasjonalt plan og overholdes generelt av alle svenske sykehus. Leger i Norge rapporterer i likhet med sine nordiske kollegaer om økt bruk av særlig bredspektret antibiotika. Norge har vedtatt nasjonale intensjonserklæringer for å redusere bruken av bredspektret antibiotika, og disse ligger til grunn for nasjonale behandlingsretningslinjer som forventes å være på plass høsten 2012. Finland opplever også økt bruk av bredspektret antibiotika, og i likhet med i de andre nordiske landene anser ekspertene utviklingen som uunngåelig. Det finnes ingen behandlingsretningslinjer for bruken av (bredspektret) antibiotika i Finland. Blant finske leger er det imidlertid svært stor bevissthet om hvordan man kan unngå unødvendig bruk av bredspektret antibiotika. De finske ekspertene understreker at den generelle innstillingen i hele det finske behandlingsparadigmet er å unngå å skrive ut bredspektret antibiotika. Sett under ett er antibiotikafeltet i Finland et prioritert handlingsområde preget av betydelig ekspertise og mange leger med ekspertkunnskap om antibiotika. Ifølge de finske ekspertene er Finland det nordiske landet som i realiteten har størst restriksjoner på bruken av bredspektret antibiotika. 4. Clostridium difficile og fremtiden Hele den nordiske regionen har opplevd en økning i forekomsten av Clostridium difficile. I tiåret frem til 2000 observerte nordiske eksperter en moderat økning i antallet tilfeller, men det siste tiåret er alle enige om at antallet tilfeller har steget dramatisk. Epidemi med demografiske årsaker C.diff anses som en spesielt problematisk bakterie når den opptrer i giftig form, for eksempel variantene 027, 039 og 078, som stadig oftere observeres på sykehusene. Det er bred enighet blant de nordiske ekspertene om at den økte forekomsten av Clostridium difficile er en naturlig følge av den høyere forventede levealderen i befolkningen som helhet. En indirekte konsekvens av at folk lever lenger, er økningen i antallet vanskelige og svekkede pasienter i helsesystemet. En betydelig andel av det økte antallet svekkede pasienter har et sykdomsbilde som gjør det nærliggende å behandle med bredspektret antibiotika. De nordiske ekspertene spår at fremtiden vil bringe betydelig flere tilfeller av Clostridium difficile. De begrunner dette med at selv om det gjøres en helhjertet innsats for å redusere bruken av bredspektret antibiotika, vil veksten i gruppen av ekstremt svake pasienter som trenger denne behandlingsformen, fortsette. 2

Trender i utviklingen av infeksjonen Behandling med bredspektret antibiotika er en forutsetning for utvikling av CDI og har derfor potensial til å utsette pasienter for denne svært alvorlige infeksjonen. Grunnen er at behandling med bredspektret antibiotika dreper alle bakteriene i fordøyelsessystemet. Med en normal tarmflora holdes bakterien i sjakk. Hos befolkningen generelt kan Clostridium difficile vokse frem naturlig i tarmene uten å føre til problemer. Men når en svekket pasient behandles med bredspektret antibiotika, oppstår de betingelsene som er nødvendige for at Clostridium difficile skal kunne utvikle seg i en livstruende retning, fordi tarmfloraen kommer ut av balanse. For disse pasientene er CDI svært farlig og forårsaker alvorlig diaré hos pasienter som ofte allerede er ekstremt svekket. Fra sykehus til fastlegen Historisk har CDI primært rammet pasienter på sykehus. Grunnen er at de medisinske tilstandene pasienter er blitt behandlet med bredspektret antibiotika for, stort sett har vært av en type som krever sykehusinnlegging. Det har også vært på sykehus at vilkårene for spredning har vært til stede, siden sykehus har større konsentrasjon av pasienter som får bredspektret antibiotika. Dette har vært det generelle bildet til nå. Ekspertene fra de nordiske landene er imidlertid enige om at dette bildet synes å være i endring. Det er ekspertenes oppfatning at økt medisinering med bredspektret antibiotika i primærhelsetjenesten har gjort mønsteret for spredning av CDI mer komplisert. Stadig flere sykehus observerer et økende antall pasienter som har CDI allerede når de legges inn. Pasienter fra primærhelsetjenesten kan generelt deles inn i to hovedgrupper. En gruppe den minste består av pasienter med infeksjoner som kan søke behandling hos en allmennpraktiserende lege. Dette dreier seg i typiske tilfeller om urinveisinfeksjoner eller halsbetennelse. Leger skriver ut bredspektret antibiotika til stadig flere av disse pasientene. Og noen av disse pasientene kan utvikle CDI uten å ha befunnet seg i smittefarlige omgivelser, simpelthen fordi de er naturlige bærere av bakterien. Den andre og potensielt større gruppen pasienter kommer fra sykehjem. Her er beboerne eldre, som også blir svakere og svakere og typisk lider av en rekke infeksjoner som krever behandling og som ofte behandles med bredspektret antibiotika. På sykehjem er det også gode betingelser for spredning av bakterier, fordi det ofte vil være flere beboere som behandles med bredspektret antibiotika samtidig. Dessuten er det mange sykehjem som ikke kan opprettholde den isolasjonen av pasienter som er nødvendig for å unngå spredning. Image of C.difficile spore. Source: Wikipedia. Behandlingsregimer I dag er det primært tre dominerende metoder for å behandle pasienter med CDI 2 : 1. Stanse behandlingen med bredspektret antibiotika. Dette er effektivt men forutsetter at det er trygt å stanse antibiotikabehandlingen. Fordi CDI-pasienter i de aller fleste tilfeller er ekstremt svekket og under behandling for en rekke livstruende infeksjoner, brukes denne metoden sjeldent. 2. Behandling med metronidazol (Flagyl), hvis det er første gang pasienten har CDI eller ved en første gjentakelse av CDI som ikke er alvorlig. Pasienter som får flere residiv, behandles med et annet antibiotikum, vancomycin. Noen mener det ligger et paradoks her, siden den dominerende behandlingen av CDI er med et bredspektret antibiotikum, som er akkurat det som gjør det mulig for Clostridium difficile å utvikle seg på en potensielt livstruende måte. 3. Etter flere residiv er det mange leger som anser behandling med såkalt fekal transplantasjon som eneste mulighet. Transplantasjonen består av tarmfloraen til noen som står pasienten nær, for eksempel en nær slektning. Disse bakteriene trekkes ut av donorens avføring. Dette bidrar til å gjenopprette balansen i tarmfloraen med en bakteriekultur som pasienten tåler. Meningene om denne behandlingsformen er imidlertid svært delte. Residivsprosenter Ekspertene har generelt stor tillit til de eksisterende behandlingsmetodene. For førstegangstilfeller er residivsprosenten ca. 25 prosent. Etter første residiv øker risikoen til 40 prosent, etter det andre øker den til 60 prosent og så videre 2-3. Til tross for den allmenne tilliten til de behandlingsmetodene som finnes, er ekspertene enige om at det ville vært ønskelig å behandle CDI med et legemiddel rettet direkte mot Clostridium difficile. Grunnen er både den økte oppmerksomheten rundt behovet for å senke bruken av 3

bredspektret antibiotika og fordi det ville vært en fordel for de pasientene som er mest utsatt for CDI. Disse pasientene er ofte ekstremt svekket og har vært under behandling i sykehussystemet i mange år. Det er bred enighet blant leger om at det er svært ønskelig med en mer målrettet behandling for de svakeste pasientene. Dette betyr at av 100 CDI-pasienter: vil 25 oppleve et første residiv vil 10 oppleve et andre residiv vil 6 oppleve et tredje residiv vil 5 oppleve et fjerde residiv Ref: Bauer et al. ESCMID guidelines for treatment of CDI. Microbiol infect 2009;15:1067-79 och McFarland et al. Am J Gastroenterol 2002;97:1769-75. Ekspertene understreker at en slik behandling, til tross for den økte kostnaden den vil innebære, vil være fordelaktig både for pasientene og for sykehusene. Den vil gi pasienter et bedre sykdomsbilde, mens sykehusene får frigjort verdifulle ressurser som senger. 5. CDI i de nordiske landene Danmark har opplevd reelle utbrudd, det vil si at infeksjonen har spredd seg epidemisk på et sykehus. Disse utbruddene har primært skjedd i hovedstadsregionen. Det mest omtalte tilfellet inntraff i perioden 2009 2011, og man regner med at minst 27 mennesker døde som en direkte følge av infeksjonen 1,5. I Danmark meldes det om 18 alvorlige tilfeller av CDI per 10 000 sykehusinnleggelser. Dette betyr at det på danske sykehus er minst 6000 tilfeller av CDI hvert år, og det er allmenn enighet om at det faktiske tallet er høyere. De fleste ekspertene anslår tallet til å ligge nærmere 8000 10 000 per år på danske sykehus. I Danmark blir alle tilfeller av resistente 027-varianter av Clostridium difficile og særlig alvorlige tilfeller eller utbrudd av CDI registrert sentralt av Statens Serum Institut (SSI). Dette tallet bestrides ikke av ekspertene, selv om de sier at det reelle tallet kan ligge noe høyere. Ifølge legene bidrar Stramas arbeid til å holde antallet tilfeller på et akseptabelt nivå. I Sverige er det opp til sykehusene om de vil rapportere tilfeller av CDI. Ekspertene er imidlertid enige om at rapporteringsprosenten er høy og på linje med det som ville vært tilfellet hvis rapporteringen var obligatorisk. I Norge er det ikke rapportert om noen utbrudd. I Norge anslår man at det er 56 tilfeller av CDI per 10 000 sykehusinnleggelser, noe som tilsvarer 3000 tilfeller i året 1. Noen norske sykehus registrerer CDI-tilfeller, men det er ingen systematisk prosess, og vurderingen er at mørketallene kan være store. I Finland har det vært rapportert utbrudd. Den mest alvorlige epidemi som hevdet mer enn 100 pasientenes liv ble forårsaket av 027 subtype og fant sted i Helsinki og Uusimaa Hospital District i 2008-2009. Fleste av pasientene hadde en høy alder og mer underliggende sykdommer. I Finland rapporterte mikrobiologisk verifiserte C. diff tilfeller og utbrudd til myndighetene. Rapporterte tilfeller av C.Diff har eksistert 5000-6000 per år. Men noen eksperter mener at tallet er høyere, sannsynligvis nærmere 8000-10000 per år 1,7. 6. Residiv Blant de nordiske ekspertene er det bred enighet om at den høye risikoen for residiv er en av de alvorligste konsekvensene av CDI. Et av hovedproblemene med residiv av CDI er at bakterien avgir sporer som kan reaktiveres under gitte vilkår, selv etter at de har tørket ut. Dette betyr at etter fullført behandling har disse pasientene økt risiko for å utvikle infeksjonen igjen. Grunnen er enten at de er bærere av sporer eller at de er i et miljø der sporene finnes på gulvet, i senger eller på andre overflater. Det er nesten umulig å få bukt med disse sporene etter et CDI-utbrudd for eksempel på en sengepost. Sverige fikk et utbrudd av CDI i Eksjö i 2011/2012. Først brøt det ut legionærsykdom på sykehuset. Den ble behandlet med bredspektret antibiotika, som la grunnlaget for et utbrudd av CDI som i skrivende stund ikke er stanset. I Sverige går anslag ut på at det er 50 alvorlige tilfeller av CDI per 10 000 sykehusinnleggelser. Det betyr at det er ca. 8000 tilfeller av CDI i Sverige hvert år 1,6. Clostridium difficile: Gram-positive, anaerobic bacillus. 4

Sporer er det største problemet Ekspertene har uttrykt sterk interesse for en behandling som hindrer bakteriens evne til å produsere de smittsomme sporene, fordi de mener dette vil ha en positiv effekt på behandlingen av CDI, særlig ved at den vil senke den høye residivsprosenten. Med tanke på de enorme ressursene som brukes til å behandle CDI, har ekspertene store forventninger til enhver behandling som retter seg spesifikt mot denne bakterien, og dermed ikke påvirker resten av pasientens skjøre bakterielle balanse. Lengre innleggelser For pasientene utgjør lengre innleggelser som følge av CDI samt residivsinfeksjoner en ekstra byrde. De er allerede på sykehuset fordi de lider av noe annet, og CDI tvinger dem til å bli der lenger. Den demografiske utviklingen vil føre til at flere blir rammet av tilbakevendende CDI i fremtiden. 7. Økonomiske aspekter Ekspertene er enige om at tilfeller av CDI på en sykehusavdeling er svært kostnadskrevende, fordi en pasient med CDI utløser behov for en rekke forholdsregler for å forebygge at andre pasienter smittes. Dette har en betydelig effekt på avdelingens infrastruktur. Alt dette er en stor belastning for pasientene og avdelingen, for ikke å snakke om kostnaden for sykehuset i kroner og øre. Kostbar innleggingsperiode Et tilfelle av CDI forlenger i typiske tilfeller pasientens sykehusopphold med ca. ti dager. Det innebærer dermed en betydelig ekstrabelastning på avdelingens ressurser. Med andre ord opptar de ekstra rutinene forbundet med isolasjonen en svært stor andel av helsepersonalets tid. [ Det er ikke bare kostbart å ha pasienter med CDI på avdelingene tiden personalet må bruke på dem, reduserer tiden de har til overs for andre pasienter. Til sammen får det en svært negativ virkning på avdelingens effektivitet, sier dr. med. Jan Kristian Damås, Universitetssykehuset i Trondheim] I tillegg utgjør det en betydelig belastning på avdelingenes økonomi. Et forsiktig anslag tilsier at hvert tilfelle av CDI i gjennomsnitt fører til ti ekstra dager på sykehus. De vanligste forholdsreglene er: [ Mitt omtrentlige anslag er at ett CDI-tilfelle medfører tilleggskostnader på rundt 60 000 danske kroner i tillegg til kostnadene forbundet med den lidelsen pasienten opprinnelig ble innlagt for, sier dr. med. Michael Tvede, Københavns Universitshospital Rigshospitalet] Basert på estimater av kostnaden per CDI-pasient kan vi anslå at helsesystemet kan spare 6 millioner danske kroner per 100 tilfeller av CDI som unngås. I tillegg kommer økt effektivitet på de enkelte sykehusavdelingene. 8. Takk 1. Isolasjon: Hver pasient får enerom og må bli der i minst fire dager. Formålet er å hindre at pasientene kommer i kontakt med hverandre, og dermed redusere faren for at infeksjonen spres til andre pasienter. 2. Beskyttelse: Helsepersonale som har vært i kontakt med pasientene, må bruke beskyttelse og delvis skifte klær før de møter andre pasienter. 3. Rengjøring: Isolasjonsrommet bør rengjøres med en spesialutviklet maskin som bruker en spesiell blanding av klor og sølvioner. En rekke nordiske eksperter på infeksjonssykdommer og mikrobiologi har bidratt til denne rapporten. Vi ønsker å takke: Danmark: Michael Tvede, Københavns Universitetshospital, Rigshospitalet Ida Gjørup, Herlev Hospital Lars Østergaard, Aarhus Universitetshospital, Skejby Niels Frimodt Møller, Hvidovre Hospital Finland: Professor Martti Vaara, HUSLAB Professor Ville Valtonen Førsteamanuensis Asko Järvinen, HUCH Førsteamanuensis Veli-Jukka Anttila, HUCH Eero Mattila, HUCH 5

Norge: Jan Erik Berdahl, Akershus universitetssykehus Jan Kristian Damås, Universitetssykehuset i Trondheim Egil Lingås, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet Sverige: Malene Wullt, Skånes universitetssjukhus, Malmö Torbjörn Norén, Universitetssjukhuset Örebro Olav Säll, Universitetssjukhuset Örebro 9. Om Astellas Pharma: Astellas er et av verdens 20 største legemiddelselskaper, med 14 000 ansatte over hele verden. Astellas er et ungt, fremtidsorientert selskap som arbeider globalt for å bedre menneskers liv ved å utvikle innovative og pålitelige medisiner. Astellas er resultatet av sammenslåingen av Yamanouchi og Fujisawa og fortsetter å utvikle førsteklasses produkter innen viktige behandlingsområder. For å sikre vekst i det globale legemiddelmarkedet kombinerer Astellas forskning og utvikling med fremragende markedsføring. Astellas Europe konsentrerer seg om seks vesentlige behandlingsområder: transplantasjoner, urologi, dermatologi, infeksjonshemmende legemidler, onkologi og smertebehandling. Dette er fokusområdene for Astellas Europe, og organisasjonen arbeider kontinuerlig for å utforske nye muligheter og utvikle nye produkter som kan hjelpe pasienter med sykdommer innenfor disse områdene. Les mer om hva vi arbeider med på disse feltene. Referanser: 1. Bauer et al. Clostridium difficile infections in Europe. Lancet 2011;377:63-73 2. Bauer et al. ESCMID guidelines for treatment of CDI. Microbiol infect 2009;15:1067-79. 3. McFarland et al. Am J Gastroenterol 2002;97:1769-75 4. Norén et al. Length of stay and costs for recurrent CDI in Sweden. Abstract ISPOR 2012 5. www.bt.dk/sygdomme - 3 mars 2012. www.ssi.dk 6. www.smi.se 7. www.siro.fi 6