Brystkreft; Hva har molekylærbiologi lært oss?

Brystkreft; Hva har molekylærbiologi lært oss? Anne-Lise Børresen-Dale Seksjon for Genetikk Institutt for Kreftforskning Oslo Unversitets sykehus, Radiumhospitalet NFR

Brystkreft er en meget kompleks sykdom In utero Faktorer som influerer brystkreft risiko og brystkreft utviklingen Arvelige faktorer Diett/høyde/vekt Hormon status Alder Sosioøkonomisk status Hormon status Diett Sosioøkonomisk status Alder Graviditet/aborter Hormon status Amme lengde Hormon status Hormon status Alder Bryst status Umodne glandler lobules type I Semi-differensierte Lobules type I og II Fullt-differensierte Lobules type III og IV Differensierte Involusjon

Kreft utvikler seg når arvestoffet dvs genene i en celle blir skadet Forskning på arvestoffet er derfor helt nødvendig for vår forståelse av kreftsykdommen Forskning på gener som har ført oss dit vi er i dag

Kjennetegn på en kreftcelle Greier seg uten vekstsignaler Har ikke programmert celledød Reagere ikke på anti vekst faktorer Kreftgener er gener som koder for proteiner som normalt regulerer disse prosessene, men disse genene er skadet (mutert) slik at proteinene har mistet sin normale funksjon Unslipper immunsystemet The Hallmarks Kan danne nye blodårer of Cancer Hanahan and Weinberg, Review in Cell, 2000, 57-70 Ingen begrensninger i celle deling Kan innvadere omliggende vev

Nivåer hvor genforandringer kan måles Kromosom Genom DNA Transkriptom Proteom protein Metabolom A B metabolitt

Mutasjoner gir forandret DNA RNA Protein og funksjon Genom DNA Transkriptom Proteom protein Metabolom A B metabolitt

Celle kjerne med sitt DNA Proteiner

nivå: Første gen-portrett av brystkreft- svulster basert påp 47 norske pasienter

Hver svulst har sitt eget molekylære portrett Kan likevel gruppere bryst svulstene i 5 forskjellige hovedgrupper

Celletype spesifikk Klusterer Normal Like ERBB2+ Basel like Luminal B Luminal A Genspesifikke klusterer ERBB2+ Basel like Myoepithelial Cells? Luminal B Luminal A

Overlevelse i henhold til hvilke molekylært portrett svulsten har 100% 80% 60% 40% 20% P<0.01 Overlevelse i måneder

Nivåer hvor genforandringer kan måles Kromosom Genom DNA Transkriptom Proteom protein Metabolom A B metabolitt

Regulering av genaktivitet skjer ved hjelp av epigenetiske mekanismer som: methylering av DNA methylering /acetylering av histoner Celle kjerne med sitt DNA Hva skrur gener av og på?

Methylerings profilering av DNA Jorg Tost 80 Brystkref - svulster J.A.Rønneberg 1505 CpG øyer (deler av DNA som methyleres) i 800 kreft-relaterte gener

DNA i cellekjernen med 23.000 gener mirnas Omliggende Stroma Proteins

Espen Enerly Ekspresjon av de 50 mest differensielt utrykte mirna skiller Lum A og Basal-like God prognose Dårlig D prognose

mirna ekspresjon som prognostisk markør

Nivåer hvor genforandringer kan måles Kromosom Genom DNA Transkriptom Proteom protein Metabolom A B metabolitt

J. Hicks et al. Genome Res. 2006 Russnes et al Science TM, 2010 Tre distinkte DNA kopitalls profiler Hege Russnes 8 CGH grupper identifisert Hans Kristian Vollan Luminal A Basal-like Luminal B/ERBB2 Reflekterer forskjellige underliggende Simplex Sawtooth Firestorm mekanismer? Translokasjoner? DNA reparasjons feil? Telomer opprettholdelse?

Deep DNA sequencing:

Paired end deep Sequencing (Sanger Institute) Stephens et al Nature, 2009 Russnes et al Science TM, 2010 Basal,CGH B1 Basal,CGH AB2 Luminal A, CGH A1 Luminal B, CGH B2 Luminal B, CGH A2 ERBB2+, CGH C2 ERBB2+, CGH B2

Protein Microarrays CGH Copy number mirnas

Hvordan henger de enkelte faktorer sammen? Og hva er av betydning for risiko, prognose og behandling? Tumor genotype Tumor phenotype X-ray/MRI In vivo MRS metabolomics Mutasjoner, Amplifikasjoner,Delesjoner Tumor Epigenome Tumor ekspresjons profile RPPA TMA Tumor celler i benmarg? Vaktpost lymfeknute karakterisering Xenograft muse modeller Tumor celler Stroma celler Lymphocytter HR-MAS Metabolisme Blod ekspresjon som tidlig diagnose og markør for eksponering og type brystkreft? Serum markører?? Ekspresion av Alle typer RNAs, mi RNA og proteiner Pasientens egen genotype, Arvelige mutasjoner normal genetisk variasjon and SNPs,CNVs Eksponering: Diett, hormoner stråling,.

Bryst vev fra Friske kvinner Mål Celler Sensor celler DCIS Longitudinelle studier in situ Små invasive Invasive Langtkomne stadier Invasive Gir de forskjellige profiler forskjellig informasjon? Og kan vi kombinere dette med en inegrert tilnærming? Har de klinisk relevans og kan vi utnytte denne kunnskapen i behandlig av pasientene? Hvor forskjellige er disse profilene i forskjellige pasienter i forskjellige stadier? Hvilke faktorer influerer på disse profilene?

PI : AL Børresen-Dale Co-PIs: E Schlichting and G Mælandsmo Partners from AHus : J Geisler, V N Kristensen Partners from NTNU : I Gribbestad, S. Lundgren

Healthy female Grey box prediction index/algorithm A Develop hyperstructure? based on the information at ALL levels to be able toatarget the therapy Möbius?? Breast cancer patient

Vi må være eksplorative for å forstå System Biologien ved brystkreft slik at denne kunnskapen kommer pasienten til gode Må være åpen for det uforutsette og uventede Courtesy Ying Chen

Courtesy Ying Chen

Multidimensjonale analyser for å finne sammenhenger, nettverk og strukturer som definerer en bryst svulst, og finne mulige hull og Akilles helen i svulsten og hos individet, så vi kan skreddersy både behandling og forebygging Soloppgang In vitro og in vivo modeller for å validere og bekrefte de predikerte hull og Akilles heler Pasienter og kreftsvulster Translatere funnene tilbake til pasient behandlingen

The translational cancer research triangle

The translational cancer research triangle Nasjonalt og internasjonalt samarbeid Inovasjon: Bedre og tidligere diagnose og skreddersydd behandling