Immunitet mot rubella: betydning av lavt antistoffniva hos personer som har fa tt minst to doser rubellavaksine Innhold Sammendrag... 1 Bakgrunn... 2 Rubellavaksinering i Norge og antistoffnivå i vaksinerte befolkningsgrupper... 2 Respons på rubellavaksine... 3 Manglende respons på rubellavaksine... 3 Cellulær immunitet etter rubellavaksinering... 3 Rubellaimmunitet hos kvinner som har vokst opp i andre land... 3 Anbefalinger i andre land... 4 Oppsummering og konklusjon... 4 Gruppens anbefalinger... 5 Referanser... 5 Sammendrag Folkehelseinstituttet mottok i mai 2014 en henvendelse fra Avdeling for medisinsk mikrobiologi ved St. Olavs Hospital. Spørsmålet gjaldt hvor vidt fertile kvinner, som var vaksinert med to doser MMRvaksine, men likevel hadde antistofftiter mot rubella under «beskyttende nivå», hadde behov for revaksinering. Norske kvinner født i 1963 eller senere har fått tilbud om rubellavaksine. Over 95 % responderer på vaksinen, men antistoffene faller over tid. Antistoffnivået er høyere hos kvinner som har hatt rubella eller sannsynligvis blitt utsatt for naturlig boostring enn hos dem som har vokst opp i en vaksinert befolkning. Det finnes ingen litteratur om beskyttende effekt av svært lave antistoffer eller respons på en tredje dose rubellavaksine og svært lite om cellulær respons på rubellavaksine, selv om det er grunn til å tro at cellulær immunitet er viktig. Det er grunn til å tro at immuniteten hos kvinner oppvokst i andre land kan være noe lavere enn hos dem som vokst opp i Norge. Testing og oppfølging av dem er derfor viktig. 1
Andre lands anbefalinger varierer, men det ser ut til at mange land har gått bort fra måling av rubellaantistoffet i hvert svangerskap. De vektlegger i stedet dokumentasjon på to vaksinedoser, og anbefaler vaksinasjon med eller uten forutgående antistoffmåling hvis dette mangler. Anbefalinger: - Hvis kvinnen har fått to doser rubellaholdig vaksine og / eller det er påvist beskyttende antistoffer, er det ikke behov for å måle antistoff ved senere svangerskap. - Hvis kvinnen er seronegativ eller antistoffnivået ligger under «beskyttende nivå», bør hun få tilbud om MMR-vaksine etter fødselen. Det anbefales ikke testing etter denne dosen. - Det anbefales ikke å tilby mer enn tre doser rubella vaksine totalt. - Det er tydelig at land der rubella er eliminert, som Norge, går bort fra rutinemessig antistoffmåling hos gravide. Folkehelseinstituttet vil derfor foreslå for Helsedirektoratet at det blir tatt initiativ til en slik vurdering. Bakgrunn Folkehelseinstituttet mottok i mai 2014 en henvendelse fra Avdeling for medisinsk mikrobiologi ved St. Olavs Hospital. Spørsmålet gjaldt fertile kvinner, som var vaksinert med to doser MMR-vaksine, men likevel hadde antistofftiter mot rubella under «beskyttende nivå». Hadde de behov for / nytte av revaksinering? Forespørselen ble behandlet i Sykdomsprogrammet «Sykdommer vi forebygger i barnevaksinasjonsprogrammet». Det ble nedsatt en arbeidsgruppe som skulle vurdere det faglige grunnlaget for å komme med råd på dette feltet. Gruppen har bestått av Øistein Riise, SMVA, Susanne Dudman, Regine Barlinn og Kirsti Vainio, SMVI og Hanne Nøkleby, ILDI (leder). Rubellavaksinering i Norge og antistoffnivå i vaksinerte befolkningsgrupper Rubellavaksine har vært en del av barnevaksinasjonsprogrammet siden 1978. De første årene ble vaksinen tilbudt jenter ved 15 års alder. Alle kvinner oppvokst i Norge og født i 1963 eller senere har derfor fått tilbud om minst en dose rubellavaksine. Fra 1983 har alle barn får tilbud om to doser MMR-vaksine ved hhv. 15 måneders og 11-12 års alder. Alle kvinner født i 1982 eller senere har derfor fått tilbud om to vaksinedoser. Vaksinasjonsdekningen har fra midten av 1980-tallet ligger over 90 %. Blodprøvetaking av gravide fulgt av tilbud om rubellavaksinering i barselseng ble vanlig i mye av landet fra midten av 1980-tallet. Tilbudet ble imidlertid ikke fastlagt gjennom rundskriv før i 1993. Rundskrivet åpnet samtidig for gratis rubellavaksine til alle seronegative kvinner i fertil alder. I praksis har dette først og fremst skjedd gjennom vaksinasjon i barselperioden av dem som tester negativ ved screening under graviditet. 2
Respons på rubellavaksine Vaksinasjonsdekningen i Norge har de siste 10 årene i følge SYSVAK ligget på mellom 89-94 % for 2- åringer 91-95 % for 16 åringer (1). Av disse vil over 95 % utvikle beskyttende antistoffer. Rubella sirkulerte i befolkningen med epidemier hvert 3-5 år før vaksinen ble innført, men senere forekom sirkulerende rubellavirus svært sjelden inntil sykdommen ble helt eliminert. De siste 15 årene er det kun meldt mellom 0-4 rubella tilfeller i året i Norge. Dette betyr at for mange vil antistoffnivået kun være basert på vaksinen og ikke på naturlig infeksjon eller boostring som følge av eksponering for virus. En studie på gravide i Norge viste at både andelen seropositive og nivået av rubellaantistoffer hos kvinner født før to dose vaksinasjonsregimet ble innført var høyere enn hos dem født etter dette (2). WHO anser en dose rubella vaksine som tilstrekkelig, men ofte anbefales to doser på grunn av at vaksinen gis sammen med meslinger i MMR vaksinen (3). I en studie økte andelen seropositive fra 92 til 100 % etter 2. dose (4). Studier har vist god beskyttelse over 20 år etter 2. dose, selv om antistoffnivået faller (5, 6). Vanlig søk ga ingen artikler om respons etter 3. dose. Produsentene (GSK, Sanofi Pasteur MSD) har heller ikke gjennomført studier på respons etter 3. dose. Manglende respons på rubellavaksine Manglende respons på vaksinasjon kan skyldes blodoverføring eller blodprodukter som inneholder rubellaantistoffer de siste 3. md før vaksinasjon (f. eks. Rh 0 (D) immun globulin) (7). Toleranse for rubellavirusantigen kan tenkes å forekomme ved tidligere eksponering for viruset. Dette er beskrevet hos pasienter med medfødt rubellasyndrom (8). Tilstedeværelse av lave antistoffer som nøytraliserer vaksinen og genetiske faktorer hos den vaksinerte er andre mulige årsaker til manglende respons (9, 10). Cellulær immunitet etter rubellavaksinering Ved rubella vaksinasjon induseres både humoral og cellulær immunitet slik det også observeres ved naturlig infeksjon. Samlet gir disse beskyttelse mot reinfeksjon. Måling av antistoffer har i praksis vært den eneste metoden som har vært brukt til å undersøke immunitet etter rubellavaksinasjon eller infeksjon og har vært grundig studert, i motsetning til den cellulære immuniteten ved rubella. Det er derfor ukjent hvor stor betydning den cellulære immuniteten har for beskyttelse. En studie fra 2009 (4) undersøkte både humoral og cellulær immunitet i en stor gruppe unge voksne, men fant kun svak korrelasjon uten sikker signifikans mellom cytokin IL-6 og IFN-γ produksjon og antistofftitre etter MMR vaksinasjon. Flere faktorer ble foreslått å forklare den manglende korrelasjonen, blant annet at tidspunkt for målingen var for lenge etter vaksinasjon til at nivået på cytokinresponsen var detekterbar. Selv om cellulær immunitet uten tvil har betydning for beskyttelsen mot rubella, måles den i praksis ikke på grunn av manglende mal for korrelat til beskyttelse samt metoder som er lite egnet til rutinediagnostikk. Rubellaimmunitet hos kvinner som har vokst opp i andre land Norge har i dag mange kvinner i fertil alder som har vokst opp i Asia, Afrika eller Øst-Europa. De fleste av dem har ikke fått tilbud om rubellavaksine gjennom oppvekstlandets vaksinasjonsprogram. Rubella sirkulerer i land som ikke vaksinerer, men flere undersøkelser viser at immuniteten i den 3
voksne befolkningen er noe lavere i varmere land en i Nord-Europa. Vi må derfor regne med at rundt 10 % av kvinner oppvokst i andre land kan mangle immunitet mot rubella (12, 13 14). Testing av disse kvinnene er derfor viktig. Om mulig bør vi komme frem til et system der testingen skjer før første svangerskap, slik at vaksinasjon kan skje før de blir gravide. Anbefalinger i andre land I Sverige anbefales prøvetaking før graviditet for kvinner som ikke har fått to doser vaksine eller vet at de er immun fra tidligere prøvetaking. Hvis ikke-beskyttende titer påvises hos kvinner som har fått to doser, anbefales i praksis en tredje dose og ny testing (personlig meddelelse Kari Johansen). Testing i svangerskapet anbefales bare for kvinner som har vært utsatt for mulig smitte. I Finland betraktes rubella som utryddet. Det gjøres ingen undersøkelse på rubellaantistoffer i svangerskapet. Rubella er heller ikke nevnt i informasjon om sykdommer blivende foreldre bør unngå. I Danmark gjøres ingen undersøkelse av rubellaantistoffer i svangerskapet. I Tyskland anbefales ikke antistoffmåling hos kvinner som har dokumentasjon på at de har fått to doser rubellavaksine. Antistoffer måles bare hos kvinner med usikker vaksinasjonsstatus. I så fall gis en dose vaksine ved titer under «beskyttende verdi». I USA anbefales prenatal screening bare for kvinner som ikke har dokumentasjon på rubellavaksinering. Kvinner som har fått en eller to vaksinedoser, og har negative eller usikre resultater, anbefales en dose vaksine uten ytterligere testing. I Storbritannina kan det se ut til at retningslinjene for svangerskapsomsorg og rådene for vaksinering ved mulig smitte ikke er helt harmonisert. Retningslinjene for svangerskapsomsorg anbefaler at alle kvinner testes i hvert svangerskap, og at det gis en vaksinedose etter fødsel hvis titer er under beskyttende verdi. I veiledning for behandling av gravide kvinner som utsettes for mulig smitte med utslettsykdom, angis det at kvinner som har fått to eller flere doser rubellavaksine og har målbart antistoffnivå, neppe har nytte av ytterligere vaksinedoser. De anbefaler likevel at kvinner som utsettes for mulig rubellasmitte i løpet av svangerskapet, følges opp. Oppsummering og konklusjon Norske kvinner født i 1963 eller senere har fått tilbud om rubellavaksine. Over 95 % responderer på vaksinen, men antistoffene faller over tid. Antistoffnivået er høyere hos kvinner som har hatt rubella eller sannsynligvis blitt utsatt for naturlig boostring enn hos dem som har vokst opp i en vaksinert befolkning. Det finnes ingen litteratur om beskyttende effekt av svært lave antistoffer eller respons på en tredje dose rubellavaksine og svært lite om cellulær respons på rubellavaksine, selv om det er grunn til å tro at cellulær immunitet er viktig. Det er grunn til å tro at immuniteten hos kvinner oppvokst i andre land kan være noe lavere enn hos dem som vokst opp i Norge. Testing og oppfølging av dem er derfor viktig. 4
Andre lands anbefalinger varierer, men det ser ut til at mange land har gått bort fra måling av rubellaantistoffet i hvert svangerskap. De vektlegger i stedet dokumentasjon på to vaksinedoser, og anbefaler vaksinasjon med eller uten forutgående antistoffmåling hvis dette mangler. Gruppens anbefalinger På bakgrunn av den litteratur som foreligger og de retningslinjer som følges i andre land, vil gruppen gi følgende anbefalinger: Hvis kvinnen har fått to doser rubellaholdig vaksine og / eller det er påvist beskyttende antistoffer, er det ikke behov for å måle antistoff ved senere svangerskap. Hvis kvinnen er seronegativ eller antistoffnivået ligger under «beskyttende nivå», bør hun få tilbud om MMR-vaksine etter fødselen. Det anbefales ikke testing etter denne dosen. Det anbefales ikke å tilby mer enn tre doser rubella vaksine totalt. Det er tydelig at land der rubella er eliminert, som Norge, går bort fra rutinemessig antistoffmåling hos gravide. Antistoffer måles bare når det er usikkert om kvinnen har fått to doser rubellaholdig vaksine. Det er grunn til å vurdere om Norge bør endre sine retningslinjer på lignende måte. Folkehelseinstituttet vil derfor foreslå for Helsedirektoratet at det blir tatt initiativ til en slik vurdering. Vurderingen bør i så fall gjøres av en bredt sammensatt gruppe, som sikrer legitimitet i de aktuelle miljøene (mikrobiologi, gynekologi, pediatri, innvandrerhelse). Referanser 1. Nasjonalt vaksinasjonsregister (SYSVAK). http://www.fhi.no/helseregistre/sysvak 2. Regine Barlinn, Kirsti Vainio, Helvi Holm Samdal, Svein Arne Nordbø, Hanne Nøkleby, Susanne G. Dudman: Susceptibility to cytomegalovirus, parvovirus B19 and age-dependent differences in levels of rubella antibodies among pregnant women. J Med Virol 86:820-826(2014) 3. Rubella Vaccines: WHO position paper. Weekly epidemiological Record 2011, 86, 301 316 4. Kremer JR, Schneider F, Muller CP. Waning antibodies in measles and rubella vaccinees - a longitudinal study. Vaccine, 2006, 24:2594 2601. 5. Davidkin I, Jokinen S, Broman M, Leinikki P, Peltola H. 2008b. Persistence of measles, mumps, and rubella antibodies in an MMR-vaccinated cohort: a 20-year follow-up. J Infect Dis 197(7):950-956. 6. Kakoulidou M, Forsgren M, Lewensohn-Fuchs I, Johansen K. Serum levels of rubella-specific antibodies in Swedish women following three decades of vaccination programmes. Vaccine. 2010 Jan 22;28(4):1002-7 7. Vaksinasjonsboka. www.fhi.no/publikasjoner-og-haandboker/vaksinasjonsboka 8. Mauracher CA, Mitchell LA, Tingle AJ. Selective tolerance to the E1 protein of rubella virus in congenital rubella syndrome. J Immunol, 1993 Aug 15; 151(4): 2041-9 9. Vaananen P, Mäkelä P, Vaheri A. Effect of low level immunity on response to live rubella virus vaccine.vaccine. 4:5-8 1986 10. Ovsyannikova IG, Pankratz VS, Vierkant RA, Jacobson RM, Poland GA. Human leukocyte antigen haplotypes in the genetic control of immune response to measles-mumps-rubella vaccine. J Infect Dis 2006:193(5):655-63 5
11. Tosh PK, Kennedy RB, Vierkant RA, Jacobson RM, Poland GA. Correlation between rubella antibody levels and cytokine measures of cell-mediated immunity. Viral Immunology 2009 22;6:451-456 12. Byrne L 1, Brant L, Reynolds C, Ramsay M. Seroprevalence of low rubella IgG antibody levels among antenatal women in England tested by NHS Blood and Transplant: 2004-2009. Is rubella susceptibility increasing? Vaccine. 2012 Jan 5;30(2):161-7. doi: 10.1016/j.vaccine.2011.11.045. Epub 2011 Nov 23. 13. Bjerke SE 1, Vangen S, Holter E, Stray-Pedersen B. Infectious immune status in an obstetric population of Pakistani immigrants in Norway. Scand J Public Health. 2011 Jul;39(5):464-70. doi: 10.1177/1403494811399653. Epub 2011 Feb 21. 14. Kakoulidou, M., et al. (2010). Serum levels of rubella-specific antibodies in Swedish women following three decades of vaccination programmes. Vaccine 28(4): 1002-1007. Oslo 30. oktober 2014. 6