Inkretinbasert behandling ved type 2 diabetes Kåre I. Birkeland Oslo universitetssykehus Universitetet i Oslo
Inkretinbasert behandling av T2DM Hva er inkretineffekten? Hvordan kan den utnyttes ved behandling av diabetes? Hvilke medikamenter er aktuelle? Effekter og bivirkninger Hvilken plass har medikamentene i dagens kliniske praksis?
Inkretineffekten: Glukose gitt per os gir kraftigere insulinsekresjon enn i.v. glukosetilførsel 70% av postglukose insulinsekresjon skyldes inkretineffekten GLP-1 =glucagon-like peptide 1 fra K-celler i ileum/colon GIP = glucose-dependent insulinotropic polypeptide fra L-celler i duodenum Effekten skyldes Virkning av tarmhormonene GLP-1 og GIP Kase & Birkeland Tidsskr Nor Lægeforen 2008; 128: 440 2
Effects of GLP-1 Infusion on Insulin and Glucagon Levels are Dependent on Glucose Glucose mmol/l 15.0 12.5 10.0 7.5 5.0 2.5 0 * * * * Infusion * * * 0 Placebo GLP-1 *P <0.05 Patients with Type 2 DM (N=10) Insulin pmol/l 250 200 150 100 50 * * 0 * * * * * * Once glucose levels fall, insulin levels decline Glucagon pmol/l 20 15 10 5 0 * * * * 0 60 120 180 240 Minutes Once glucose levels fall, glucagon levels rebound Adapted with permission from Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36:741 744. Copyright 1993 Springer-Verlag.
-1964 inkretineffekten beskrevet første gang -1973 gut glucagon beskrevet GIP viser seg å være insulinotropt og skifter navn -1983 proglucagon-genet klonet og a.s. sekvensen kjent -1986 glp-1 (7-36) amide er insulinotropt -1992 Exendin-4 beskrevet -1993 glp-1 brytes raskt ned av DPP-4 etter injeksjon -1995 DPP4 hemming foreslås som terapeutisk prinsipp -2002 kontinuerlig tilførsel av glp-1 i insulinpumpe over 6 uker reduserer bl.s. kraftig ved T2DM -2004 fase III klin. studier med syntetisk exendin 4 (exenatid) -2005 fase III klin. studier med DPP4 hemmere og liraglutide - april 2005 Byetta godkjent av FDA for behandling av T2DM
Noen virkninger av inkretinhormonene GLP-1 Potenserer glukosestimulert insulinsekresjon Oppregulerer gener i β- cellen Nødvendige for insulin biosyntese Andre viktige gener Øker β-celle proliferasjon og overlevelse i dyremodeller og humane Langerhanske øyer i kultur Andre effekter Reduserer leverens glukoseproduksjon ved glukoseavhengig hemning av glukagonsekresjonen Hemmer magetømming og reduserer appetitt; reduserer matinntak og kroppsvekt GIP Potenserer glukosestimulert insulinsekresjon Oppregulerer gener i β- cellen Nødvendige for insulin biosyntese Andre viktige gener Øker β-celle proliferasjon og overlevelse i øycellelinjer Andre effekter Hemmer ikke glukagonsekresjonen Minimale effekter på magetømming og appetitt
Dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) Dipeptidase bundet til celleoverflaten Bryter ned og inaktiverer GLP-1 og GIP Uttrykkes i tarm Men også i nyre, lever, pancreas, placenta, thymus, milt, epitelceller, vaslulært endothel, lymfoide og myeloide celler løselig form i sirkulasjonen Identisk med CD26 Gliptinene hemmer DPP4 Rasmussen et al., Nat. Struct. Biol. 10, 19-25 (2003)
Anatomisk lokalisasjon av GLP-1+ L Cells og DPP-IV+ Endotel
Knop et al Diabetes 2007 Glukose Insulin GLP-1 GIP
Effekt av måltid på GLP-1 sekresjonen Personer med T2DM, IGT og kontroller Ktrl. IGT T2DM. Toft Nielsen JCEM 2001
Inkretinhormoner ved T2DM Redusert måltidsstimluert sekresjon av GLP-1 Redusert β-celle sensitivitet til GLP-1 Men suprafysiologiske kons. Av GLP-1 kan normalisere insulinsekresjonen Lett redusert sekresjon av GIP Sterkt redusert effekt av GIP
Inkretiner: Hvordan virker GLP-1 analoger og DPP-4- hemmere? Kase & Birkeland Tidsskr Nor Lægeforen 2008; 128: 440 2 GLP=glucagon-like peptide GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide
Meget kort halveringstid Injiseres 2x/d Injiseres 1x/d Tabletter 1 (-2) x/d Lancet 2006; 368: 1696 705
Madsbad, Lancet 2009; 373:438
Effek av vildagliptin på postprandialt glukose, insulin, glukagon og GLP-1 hos personer med IGT Rosenstock et al Diabetes Care 2008
LEAD-6 Lancet 2009; 374:39
Byetta: Bivirkninger i fase 3 studiene Kombinerte resultater fra alle 30-ukers studiene Bivirkning Placebo (N = 483) 5 μg Exenatide (N = 480) 10 μg Exenatide (N = 483) Kvalme 18% 39% 48% Hypoglykemi 8% 15% 25% Diare 6% 11% 15% Oppkast 4% 13% 13% Hodepine 6% 10% 7% Uvelhet 4% 9% 10% 30-week data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc.
Victoza (liraglutide) doseringsmuligheter
Gliptiner - Bivirkninger Lite bivirkninger, stort sett som placebo Få hypoglykemiepisoder og ingen alvorlige Usikkerheter/under utreding Sita: Lett øket frekvens av nasofaryngitt I alle studiene under ett Vilda: Plutselige uventede dødsfall hos hunder sammenheng med effekter på QT-tid? Vilda: Alvorlige huddefekter hos aper sammenheng med effekt på DPP8, DPP9?
Andre mulige effekter av GLP-1 Effketer på det kardiovaskulære system GLP-1 receptorer finnes i hjertet øker kontraktiliteten i hjertet i en hundemodell beskytter rottemyokard mot reperfusjonsskader Hos pas. med postinfarktsvikt økte EF fra 29%-39% bedrer endotelial dysfunksjon hos pas. med CHD Nevroprotektive effekter Alzheimer, Huntingtons, Slag, Parkinsons
GLP-1 analoger - Indikasjoner Behandling T2DM i kombinasjon med metformin og/eller sulfonylurea (Victoza: og/eller pioglitazon) - hos pasienter som ikke har oppnådd tilstrekkelig glykemisk kontroll på høyeste tolererte dose av disse legemidlene. Blåresept: Ikke refusjon Kan bruke pgf. 5.22
Gliptiner: Indikasjoner Oral monoterapi Ikke godkjent Kombinasjonsbehandling med: Metformin hos pasienter med utilstrekkelig glykemisk kontroll til tross for maks. tolererbar dose metformin monoterapi. Sulfonylurea hos pasienter med utilstrekkelig glykemisk kontroll til tross for maks. tolererbar dose av sulfonylurea, og hvor metformin er uegnet Pioglitazon hos pasienter med utilstrekkelig glykemisk kontroll, og hvor bruk av tiazolidindion er egnet
Bbehandlingsalgoritme T2DM
Perorale antidiabetika tilgjengelige i Norge 2010 Sulfonylurea Biguanid Glinider Glitazoner Acarbose GLP-1 analoger DPP-4 hemmere Legemiddel Amaryl Glimeperid Mindiab Apamid Glibenklamid Euglucon Glucophage Metformin NovoNorm Starlix Actos Avandia Glucobay Byetta Victoza Januvia Galvus Onglyza Primær virkningsmekanisme Økt insulinsekresjon Hemming av glukoseproduksjon i lever Økt insulinsekresjon Økt insulinfølsomhet Forsinket KHabsorbsjon Økt insulinsekresjon Redusert glukagonsekresjon Økt insulinsekresjon. Redusert glukagonsekresjon Bivirkn. Pris: kr/d Effekt på HbA 1c * Hypoglykemi Vektøkning 1,76 2,30 Kvalme, Meteorisme Diare (Laktacidose) Hypoglykemi Vektøkning 12,50/24,30 Vektøkn. Væskeretensjon Hjertesvikt, brudd, MI? 14,-/15,20 Diare Flatulens Kvalme 7,25 Kvalme Pankreatitt(?) 31,50/ 54,20 Økt infeksjonstendens?, Red. av e lymfocytter? 15,50 1-1,5 % 1-1,5 % 1-1,5 % 1-1,5 % 0,5-1 % 1-1,5 % 0,5-1 %
Perorale antidiabetika tilgjengelige i Norge 2010 - kombinasjoner Sulfonylurea Biguanid Glinider Glitazoner Acarbose GLP-1 analoger DPP-4 hemmere Legemiddel Avandamet Competact Janumet Eucreas Avandamet Competact Janumet Eucreas Primær virkningsmekanisme Hemming av glukoseproduksjon i lever Økt insulinfølsomhet Økt insulinsekresjon. Redusert glukagonsekresjon Bivirkn. Kvalme, Meteorisme Diare (Laktacidose) Vektøkn. Væskeretensjon Obs. hjertesvikt Økt infeksjonstendens?, Red. av lymfocytter?
Inkretinbasert behandling av T2DM Oppsumering Inkretinsystemet er endret ved T2DM Stimulering av systemet kan utnyttes terapeutisk GLP-1 analoger og DPP4 hemmere reduserer blodsukkeret effektivt De vanligste bivirkningene er milde og ufarlige Vi mangler langtidsstudier med harde endepunkter