(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2188291 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C07D 487/04 (06.01) A61K 31/19 (06.01) A61P 3/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.02.11 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet 12.09.19 (86) Europeisk søknadsnr 08787224.8 (86) Europeisk innleveringsdag 08.08.14 (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato.0.26 () Prioritet 07..18, EP, 07118736 07.08.14, IN, MU17207 (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR Utpekte samarbeidende stater AL BA MK RS (73) Innehaver Bayer Intellectual Property GmbH, Alfred-Nobel-Strasse, 789 Monheim, Tyskland (72) Oppfinner HÖLDER, Swen, 49E Crystal Palace Park Road, London SE26 6UR, Storbritannia VENNEMANN, Matthias, Leinerstrasse, 78462 Konstanz, Tyskland BENEKE, Gerrit, Elisabeth-Mühlenweg-Strasse 17, 78476 Allensbach, Tyskland ZÜLCH, Armin, Strahlenberger Str. 0, 69198 Schriesheim, Tyskland GEKELER, Volker, Im Grün 1, 7846 Konstanz, Tyskland BECKERS, Thomas, Tivolistrasse, 794 Freiburg i.br., Tyskland ZIMMERMANN, Astrid, Pfaffengasse 14a, 64367 Mühltal, Tyskland JOSHI, Hemant, E-603Neel-Sidhi ResidencyPlot No, Sector 11, Navi Mumbai 0709, India (74) Fullmektig Tandbergs Patentkontor AS, Postboks 170 Vika, 0118 OSLO, Norge (4) Benevnelse Kondenserte bisykliske pyrimidiner (6) Anførte publikasjoner WO-A-06/03639 WO-A-06/071819
1 Område for oppfinnelsen [0001] Oppfinnelsen angår kondenserte pyrimidinforbindelser som anvendes innen farmasøytisk industri for fremstilling av farmasøytiske preparater. Kjent teknisk bakgrunn 1 2 3 [0002] Kreft er den nest mest hyppige dødsårsak i USA og forårsaker.000 dødsfall pr. år. Selv om det er gjort vesentlige fremskritt med hensyn til å identifisere noen av de sannsynlige miljømessige og arvelige årsaker til kreft, så er det behov for ytterligere terapeutiske modaliteter rettet på kreft og beslektede sykdommer. Spesielt er det et behov for terapeutiske metoder for behandling av sykdommer forbundet med dysregulert vekst/proliferasjon. [0003] Kreft er en kompleks sykdom som oppstår etter en utvalgsprosess hos celler som har fått funksjonelle evner slik som forbedret overlevelse/motstand mot apoptose og et begrenset proliferativt potensiale. Således foretrekkes det å utvikle legemidler for kreftterapi ved å ta sikte på distinkte trekk hos etablerte tumorer. [0004] Én reaksjonsvei som er vist å formidle viktige overlevelsessignaler for pattedyrceller omfatter reseptortyrosinkinaser som blodplateavledet vekstfaktorreseptor (PDGF-R), human epidermal vekstfaktor 2/3-reseptor (HER2/3), eller insulin-lignende vekstfaktor 1-reseptor (IGF-1R). Etter aktivering av det respektive medligand, aktiverer disse reseptorer reaksjonsveien fosfatidylinositol 3-kinase (Pi3K)/Akt. Reaksjonsveien fosfatidylinositol 3-kinase (Pi3K)/Akt-proteinkinase er sentral for regulering av cellevekst, proliferasjon og overlevelse, og som driver utviklingen av tumorer. Innen klassen serin-treonin-spesifikke signalgivende kinaser, er Akt (proteinkinase B; PKB) med isoenzmyene Akt1 (PKBα), Akt2 (PKB ß) og Akt3 (PKB γ) av høyeste interesse for terapeutisk intervensjon. Akt er hovedsakelig aktivert på en Pi3- kinaseavhengig måte og aktiveringen reguleres gjennom tumorsuppressoren PTEN (fosfatase og tensinhomolog) som arbeider hovedsakelig som den funksjonelle antagonisten av Pi3K. [000] Pi3K/Akt-reaksjonsveien regulerer fundamentale cellebaserte funksjoner (f.eks. transkripsjon, translasjon, vekst og overlevelse) og er implisert i humane sykdommer innbefattende diabetes og kreft. Reaksjonsveien er hyppig overaktivert hos en lang rekke tumorenheter som bryst- og prostatakarsinom. Oppregulering kan skyldes overekspresjon eller grunnleggende aktivering av reseptortyrosinkinaser (f.eks. EGFR, HER2/3), som er oppstrøms og involvert i sin direkte aktivering, eller vinnings- eller tapsfunksjonsmutanter av noen av komponentene som tap av PTEN. Reaksjonsveien er målrettet ved genome endringer innbefattende mutasjon, forsterkning og omleiring, hyppigere enn hos noen annen reaksjonsvei i human kreft, med mulig unntak for p3- og retinblastom-reaksjonsveiene. Endringene av Pi3K/Akt-reaksjonsveien trigger en kaskade med biologiske hendelser som driver tumorprogresjon, overlevelse, angiogenese og metastaser. [0006] Aktivering av Akt-kinaser fremmer økt næringsopptak, konverterer celler til en glukoseavhengig metabolisme som omdirigerer lipidforløperer og aminosyrer til anabole prosesser som understøtter cellevekst og proliferasjon. Denne metabolske fenotype med overaktivert Akt leder til sykdommer som viser en metabolsk
2 1 2 omdannelse til aerob glykolyse (Warburg-effekten). I denne henseende diskuteres Pi3K/Akt-reaksjonsveien å være sentral for overlevelse på tross av ugunstige vekstbetingelser så som glukoseutarming eller hypoksi. [0007] Et ytterligere aspekt ved den aktiverte PI3K/Akt-reaksjonsveien er å beskytte celler mot programmert celledød ("apoptose") og er følgelig ansett å formidle et overlevelsessignal. Ved å virke som en modulator av anti-apoptotisk signalgivning i tumorceller er Pi3K/Akt-reaksjonsveien, særlig Akt selv, et mål for kreftterapi. Aktivert Akt fosforylerer og regulerer flere mål, f.eks. BAD, GSK3 eller FKHRL1, som påvirker forskjellige signalgivende reaksjonsveier som celleoverlevelse, proteinsyntese eller cellebevegelse. Denne Pi3K/Akt- reaksjonsveien spiller også en viktig rolle ved tumorcellenes motstand mot konvensjonelle antikreftterapier. Blokkering av Pi3K/Ak- reaksjonsveien kunne derfor samtidig inhibere proliferasjonen av tumorceller (f.eks. via inhibering av den metabolske virkningen) og gjøre de følsomme overfor proapoptotiske midler. [0008] Akt-inhibering gjør tumorceller selektivt følsomme for apoptotiske stimuli som Trail, Camptotecin og Doxorubicin. Avhengig av den genetiske bakgrunn/molekylapperasjon hos tumorer, kan Akt-inhibitorer indusere apoptotisk celledød også ved monoterapi. [0009] I internasjonal patentsøknad W00263 er det beskrevet substituert triazolpyrimidiner for behandling av kreft. I WO06/071819 beskrives [1Hpyrazol[3,4-D]pyrimidin-4-yl]piperidin- eller -piperazin-forbindelser som er serin-treonin-kinase-modulatorer. I internasjonale patentsøknader W0096131, WO00344, WO0603639, W00606601, W00609139 og W00613627 er det beskrevet Akt-inhibitorer. Beskrivelse av oppfinnelsen [00] Det er nå funnet at kondenserte pyrimidinforbindelser, som er nærmere beskrevet nedenfor, har uventede og fordelaktige egenskaper. [0011] I henhold til et første aspekt, angår oppfinnelsen forbindelser med formel (I) 3 hvor ring B og pyrimidinet som den er kondensert til, danner et ringsystem valgt blant
3 1 2 hvor R1 er hydrogen, 1-4C-alkyl, halogen, amino, 1-4C-alkoksy, cyano, 3-7C-sykloalkyl, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkynyl, 3-7C-sykloalkoksy, mono- eller di-1-4c-alkylamino, monoeller di-1-4c-alkylaminokarbonyl, -C(O)NH 2, - C(O)OR 2 eller trifluormetyl, R2 er hydrogen eller 1-4C-alkyl, R3 er hydrogen, 1-4C-alkyl eller halogen, R4 er fenyl eller tienyl, R er hydrogen, 1-4C-alkoksy, amino, mono- eller di-1-4c-alkylamino, 1-4C-alkyl eller 3-7C-sykloalkyl, R6 er hydrogen eller 1-4C-alkyl, R7 er -W-Y, W er et monosyklisk -leddet heteroarylen omfattende 1 nitrogenatom og eventuelt 1 eller 2 ytterligere heteroatomer uavhengig valgt blant oksygen, nitrogen og svovel, og hvor heteroarylenet eventuelt er substituert med R8, R8 er 1-4C-alkyl eller 3-7C-sykloalkyl, Y er fenyl eller et monosyklisk - eller 6-leddet heteroaryl omfattende 1 nitrogenatom og eventuelt 1 eller 2 ytterligere heteroatomer uavhengig valgt blant oksygen, nitrogen, svovel, og hvor heteroarylet eventuelt er substituert med R9, R9 er 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy eller halogen, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, en tautomer, eller en stereoisomer av forbindelsen, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, av tautomeren eller stereoisomeren. [0012] I henhold til et andre aspekt angår oppfinnelsen forbindelser med formel (I) hvor ring B og pyrimidinet som den er kondenserte til, danner et ringsystem valgt blant 3
4 1 2 3 4 hvor R1 er hydrogen, 1-4C-alkyl, halogen, amino, 1-4C-alkoksy, cyano, 3-7C-sykloalkyl, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkynyl, 3-7C-sykloalkoksy, mono- eller di-1-4c-alkylamino, mono- eller di-1-4c-alkylaminokarbonyl, -C(O)NH 2, -C(O)OR 2 eller trifluormetyl, R2 er hydrogen eller 1-4C-alkyl, R3 er hydrogen, 1-4C-alkyl eller halogen, R4 er fenyl eller tienyl, R er hydrogen, 1-4C-alkoksy, amino, mono- eller di- 1-4C-alkylamino, 1-4C-alkyl eller 3-7C-sykloalkyl, R6 er hydrogen eller 1-4C-alkyl, R7 er -W-Y, W er et monosyklisk -leddet heteroarylen omfattende 1 nitrogenatom og eventuelt 1 eller 2 ytterligere heteroatomer uavhengig valgt blant oksygen, nitrogen, svovel, og hvor heteroarylenet eventuelt er substituert med R8, R8 er 1-4C-alkyl eller 3-7C-sykloalkyl, Y er et monosyklisk - eller 6-leddet heteroaryl omfattende 1 nitrogenatom og eventuelt 1 eller 2 ytterligere heteroatomer uavhengig valgt blant oksygen, nitrogen og svovel, og hvor heteroarylet eventuelt er substituert med R9, R9 er 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy eller halogen, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, en tautomer, eller en stereoisomer av forbindelsen, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, av tautomeren eller stereoisomeren. [0013] 1-4C-Alkyl er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som har 1 til 4 karbonatomer. Eksempler er metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sek-butyl og tert-butyl. [0014] Mono- eller di-1-4c-alkylaminoradikaler inneholder i tillegg til nitrogenatomet, en eller til av de ovennevnte 1-4C-alkylradikalen. Eksempler er metylamino-, etylamino-, isopropylamino-, dimetylamino-, dietylamino- og diisopropylaminoradikalet. [001] Mono- eller di-1-4c-alkylaminokarbonylradikaler inneholder i tillegg til karbonylgruppe en av de ovennevnte mono- eller di-1-4c-alkylaminoradikalen. Eksempler er N-metylaminokarbonyl, N,N-dimetylaminokarbonyl, N-etylaminokarbonyl, N-propylaminokarbonyl, N,N-dietylaminokarbonyl og N- isopropylaminokarbonyl. [0016] Halogen innen betydningen i den foreliggende oppfinnelse, er jod og særlig brom, klor eller fluor. [0017] 1-4C-alkoksy representerer radikaler som i tillegg til oksygenatomet inneholder et rettkjedet eller forgrenet alkylradikal som har 1 til 4 karbonatomer. Eksempler som kan nevnes er butoksy-, isobutoksy-, sek-butoksy-, tert-butoksy-, propoksy-, isopropoksy-, etoksy- og metoksyradikaler. [0018] 3-7C-sykloalkyl står for syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl eller sykloheptyl. [0019] 3-7C-sykloalkyloksy står for syklopropyloksy, syklobutyloksy, syklopentyloksy, sykloheksyloksy eller sykloheptyloksy.
1 2 3 4 [00] 2-4C-alkenyl er et rettkjedet eller forgrenet alkenylradikal som har 2 til 4 karbonatomer. Eksempler er but-2-enyl-, but-3-enyl (homoallyl)-, prop-1-enyl-, prop- 2-enyl- (allyl) og etenyl (vinyl)radikaler. [0021] 2-4C-alkynyl er et rettkjedet eller forgrenet alkynylradikal som har 2 til 4 karbonatomer. Eksempler er but-2-ynyl-, but-3-ynyl- (homopropargyl), prop-1-ynyl-, 1-metylprop-2-ynyl- (1-metylpropargyl), prop-2-ynyl- (propargyl) og etinylradikaler. [0022] Termen "monosyklisk - eller 6-leddet heteroaryl" omfatter, uten å være begrenset til dette, de -leddede heteroarylradikalen furyl, tienyl, pyrrolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl (1,2,4-triazolyl, 1,3,4- triazolyl eller 1,2,3-triazolyl), tiadiazolyl (1,3,4-tiadiazolyl, 1,2,-tiadiazolyl, 1,2,3- tiadiazolyl eller 1,2,4-tiadiazolyl) og oksadiazolyl (1,3,4-oksadiazolyl, 1,2,-oksadiazolyl, 1,2,3-oksadiazolyl eller 1,2,4-oksadiazolyl), samt de 6-leddede heteroarylradikalen pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og pyridazinyl. Foretrukne - eller 6- leddede heteroarylradikaler er furanyl, tiofenyl, pyrrolyl, tienyl, tiazolyl, oksazolyl, tiadiazolyl, oksadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl. Mer foretrukne - eller 6-leddede heteroarylradikaler er furan-2-yl, tiofen- 2-yl, pyrrol-2-yl, tien-2-yl, tiazolyl, oksazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, 1,3,4-oksadiazolyl, pyridin-2-yl, pyridin-4-yl, pyrimidin-2-yl, pyrimidin-4-yl, pyrazin-2-yl eller pyridazin- 3-yl. [0023] Termen "monosyklisk -leddet heteroarylen" er et toverdig radikal hvor et tilfeldig hydrogenatom elimineres fra det ovenfor beskrevne "heteroaryl" og kan innbefatte, uten å være begrenset til dette, de -leddede heteroarylradikalene furylen, tienylen, pyrrolylen, oksazolylen, isoksazolylen, tiazolylen, isotiazolylen, imidazolylen, pyrazolylen, triazolylen (1,2,4-triazolylen, 1,3,4-triazolylen eller 1,2,3- triazolylen), tiadiazolylen (1,3,4-tiadiazolylen, 1,2,-tiadiazolylen, 1,2,3-tiadiazolylen eller 1,2,4-tiadiazolylen) og oksadiazolylen (1,3,4-oksadiazolylen, 1,2,- oksadiazolylen, 1,2,3-oksadiazolylen eller 1,2,4-oksadiazolylen). Foretrukne -leddede heteroarylradikaler er triazolylen, pyrazolylen, oksadiazolylen eller imidazolylen. Mer foretrukne -leddede heteroarylradikaler er 1,2,4-triazolylen, pyrazolylen, 1,2,4- oksadiazolylen eller imidazolylen. [0024] Generelt og så sant annet ikke er nevnt, innbefatter de heteroaryliske eller heteroaryleniske radikaler alle mulige isomere former derav, f.eks. posisjonsisomerer derav. Som et illustrerende ikke-begrensende eksempel vil termen pyridinyl eller pyridinylen innbefatte pyridin-2-yl, pyridin-2-ylen, pyridin-3-yl, pyridin-3-ylen, pyridin-4-yl og pyridin-4-ylen; eller termen tienyl eller tienylen innbefatter tien-2-yl, tien-2-ylen, tien-3-yl og tien-3-ylen. [002] Bestanddeler som eventuelt er substituert som angitt her, kan være substituert, så sant annet ikke er angitt, i enhver mulig posisjon. [0026] De heteroarylisje eller heteroaryleniske gruppene nevnt her kan være substituert med angitte substituenter eller hovedmolekylgrupper, så sant annet ikke er angitt, i enhver mulig posisjon, som f.eks. på etvert substituerbart karbonatom eller nitrogenatom i ringen. [0027] Så sant annet ikke er angitt kan ringer som inneholder kvaterniserbare ringnitrogenatomer av amino- eller iminotype (-N=) fortrinnsvis ikke være kvaternisert på disse ringnitrogenatomer av amino- eller iminotype med de nevnte substituenter eller hovedmolekylgrupper.
6 [0028] Så sant annet ikke er angitt er ethvert heteroatom i en heteroarylisk eller heteroarylenisk ring med umettede valenser nevnt her, ment å ha hydrogenatomer som metter valensene. [0029] Når en variabel forekommer mer enn en gang i en bestanddel, så er hver definisjon uavhengig av de andre. [00] I en foretrukket utførelsesform av det ovennevnte første eller andre aspekt angår oppfinnelsen forbindelser med formel (I), hvor ring B og pyrimidinet som den er kondenserte til, danner et ringsystem valgt blant 1 2 hvor R1 er hydrogen, 1-4C-alkyl, halogen, amino, 1-4C-alkoksy, cyano, 3-7C-sykloalkyl, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkynyl, 3-7C-sykloalkoksy, mono- eller di-1-4c-alkylamino, monoeller di-1-4c-alkylaminokarbonyl, -C(O)NH 2, -C(O)OR2 eller trifluormetyl, R2 er hydrogen eller 1-4C-alkyl, R3 er hydrogen, 1-4C-alkyl eller halogen, R4 er fenyl eller tienyl, R er hydrogen, 1-4C-alkoksy, amino, mono- eller di-1-4c-alkylamino, 1-4C-alkyl eller 3-7C-sykloalkyl, R6 er hydrogen eller 1-4C-alkyl, R7 er -W-Y, W er et monosyklisk -leddet heteroarylen omfattende 1 nitrogenatom og eventuelt 1 eller 2 ytterligere heteroatomer uavhengig valgt blant oksygen, nitrogen og svovel, og hvor heteroarylenet eventuelt er substituert med R8, R8 er 1-4C-alkyl eller 3-7C-sykloalkyl, Y er et monosyklisk - eller 6-leddet heteroaryl omfattende 1 nitrogenatom og eventuelt 1 eller 2 ytterligere heteroatomer uavhengig valgt blant oksygen, nitrogen, svovel, og hvor heteroarylet eventuelt er substituert med R9, R9 er 1-4C-alkyl eller halogen, og saltene, samt stereoisomerene og saltene av stereoisomerene. [0031] I en ytterligere utførelsesform angår oppfinnelsen forbindelser med formel (I), hvor ring B og pyrimidinet som den er kondensert til, danner et ringsystem valgt blant 3 hvor R1 er hydrogen, 1-4C-alkyl, halogen, amino, 1-4C-alkoksy, cyano, 3-7C-sykloalkyl, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkynyl, 3-7C-sykloalkoksy, mono- eller di-1-4c-alkylamino, monoeller di-1-4c-alkylaminokarbonyl, -C(O)NH 2, -C(O)OR2 eller trifluormetyl, R2 er hydrogen eller 1-4C-alkyl,
7 1 R3 er hydrogen, 1-4C-alkyl eller halogen, R4 er fenyl eller tienyl, R er hydrogen, 1-4C-alkoksy, amino, mono- eller di-1-4c-alkylamino, 1-4C-alkyl eller 3-7C-sykloalkyl, R6 er hydrogen eller 1-4C-alkyl, R7 er -W-Y, W er et monosyklisk -leddet heteroarylen omfattende 1 nitrogenatom og eventuelt 1 eller 2 ytterligere heteroatomer uavhengig valgt blant oksygen, nitrogen, svovel, og hvor heteroarylenet eventuelt er substituert med R8, R8 er 1-4C-alkyl eller 3-7C-sykloalkyl, Y er et monosyklisk - eller 6-leddet heteroaryl omfattende 1 nitrogenatom og eventuelt 1 eller 2 ytterligere heteroatomer uavhengig valgt blant oksygen, nitrogen, svovel, og hvor heteroarylet eventuelt er substituert med R9, R9 er 1-4C-alkyl eller halogen, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, en tautomer, eller en stereoisomer av forbindelsen, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, av tautomeren eller stereoisomeren. [0032] I en ytterligere, foretrukket utførelsesform av det ovennevnte første eller andre aspektet, angår oppfinnelsen forbindelser med formel (I), hvor ring B og pyrimidinet som den er kondensert til, danner et ringsystem valgt blant 2 3 hvor R1 er hydrogen, 1-4C-alkyl, halogen, amino, 1-4C-alkoksy, cyano, 3-7C-sykloalkyl, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkynyl, 3-7C-sykloalkoksy, mono- eller di-1-4c-alkylamino, monoeller di-1-4c-alkylaminokarbonyl, -C(O)NH 2, -C(O)OR2 eller trifluormetyl, R2 er hydrogen eller 1-4C-alkyl, R3 er hydrogen, R4 er fenyl eller tienyl, R er hydrogen, 1-4C-alkoksy, amino, mono- eller di-1-4c-alkylamino, 1-4C-alkyl eller 3-7C-sykloalkyl, R6 er hydrogen eller 1-4-C-alkyl, R7 er -W-Y, W er triazolylen, pyrazolylen eller imidazolylen, hvor hver av disse eventuelt er substituert med R8, R8 er 1-4C-alkyl eller 3-7C-sykloalkyl, Y er tiazolyl, oksazolyl, tiadiazolyl, oksadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl, hvor hver av disse eventuelt er substituert med R9, R9 er 1-4C alkyl eller halogen, og saltene, samt stereoisomerene og saltene av stereoisomerene. [0033] I en ytterligere, foretrukket utførelsesform av det ovennevnte første eller andre aspektet, angår oppfinnelsen forbindelser med formel (I), hvor ring B og pyrimidinet som den er kondensert til, danner et ringsystem valgt blant
8 1 2 hvor R1 er hydrogen, 1-4C-alkyl, halogen, amino, 1-4C-alkoksy, cyano, 3-7C-sykloalkyl, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkynyl, 3-7C-sykloalkoksy, mono- eller di-1-4c-alkylamino, monoeller di-1-4c-alkylaminokarbonyl, -C(O)NH 2, -C(O)OR2 eller trifluormetyl, R2 er hydrogen eller 1-4C-alkyl, R3 er hydrogen, R4 er fenyl eller tienyl, R er hydrogen, 1-4C-alkoksy, amino, mono- eller di-1-4c-alkylamino, 1-4C-alkyl eller 3-7C-sykloalkyl, R6 er hydrogen eller 1-4-C-alkyl, R7 er -W-Y, W er triazolylen, pyrazolylen eller imidazolylen, hvor hver av disse eventuelt er substituert med R8, R8 er 1-4C-alkyl eller 3-7C-sykloalkyl, Y er tiazolyl, oksazolyl, tiadiazolyl, oksadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl, hvor hver av disse eventuelt er substituert med R9, R9 er 1-4C alkyl eller halogen, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, en tautomer eller en stereoisomer av forbindelsen, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, av tautomeren eller stereoisomeren. [0034] I en annen utførelsesform angår oppfinnelsen forbindelser med formel (I), hvor ring B og pyrimidinet som den er kondensert til, danner et ringsystem valgt blant 3 hvor R1 er hydrogen, 1-4C-alkyl, halogen, amino, 1-4C-alkoksy, cyano, 3-7C-sykloalkyl, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkynyl, 3-7C-sykloalkoksy, mono- eller di-1-4c-alkylamino, monoeller di-1-4c-alkylaminokarbonyl, -C(O)NH 2, -C(O)OR2 eller trifluormetyl, R2 er hydrogen eller 1-4C-alkyl, R3 er hydrogen, R4 er fenyl, R er hydrogen, 1-4C-alkoksy, amino, mono- eller di-1-4c-alkylamino, 1-4C-alkyl eller 3-7C-sykloalkyl, R6 er hydrogen eller metyl, R7 er -W-Y, W er 1,2,4-triazolylen, pyrazolylen eller imidazolylen,
9 Y er tiazol-2-yl, tiazol-4-yl, oksazol-2-yl, oksazol-4-yl, 1,3,4-tiadiazol-2-yl, 1,3,4- oksadiazol-2-yl, pyridin-2-yl, pyrimidin-2-yl, pyrimidin-4-yl, pyrazin-2-yl eller pyridazin-3-yl, og saltene, samt stereoisomeren og saltene av stereoisomerene. [003] I en annen utførelsesform angår oppfinnelsen forbindelser med formel (I), hvor ring B og pyrimidinet som den er kondensert til, danner et ringsystem valgt blant 1 2 hvor R1 er hydrogen, 1-4C-alkyl, halogen, amino, 1-4C-alkoksy, cyano, 3-7C-sykloalkyl, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkynyl, 3-7C-sykloalkoksy, mono- eller di-1-4c-alkylamino, mono- eller di-1-4c-alkylaminokarbonyl, -C(O)NH2, -C(O)OR2 eller trifluormetyl, R2 er hydrogen eller 1-4C-alkyl, R3 er hydrogen, R4 er fenyl, R er hydrogen, 1-4C-alkoksy, amino, mono- eller di-1-4c-alkylamino, 1-4C-alkyl eller 3-7C-sykloalkyl, R6 er hydrogen eller metyl, R7 er -W-Y, W er 1,2,4-triazolylen, pyrazolylen eller imidazolylen, Y er tiazol-2-yl, tiazol-4-yl, oksazol-2-yl, oksazol-4-yl, 1,3,4-tiadiazol-2-yl, 1,3,4- oksadiazol-2-yl, pyridin-2-yl, pyrimidin-2-yl, pyrimidin-4-yl, pyrazin-2-yl eller pyridazin-3-yl, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, en tautomer eller en stereoisomer av forbindelsen, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, av tautomeren eller stereoisomeren. [0036] I en ytterligere, foretrukket utførelsesform av det ovennevnte første eller andre aspektet, angår oppfinnelsen forbindelser med formel (I), hvor ring B og pyrimidinet som den er kondensert til, danner et ringsystem valgt blant 3 hvor R1 er hydrogen, 1-4C-alkyl, halogen, cyano, 3-7C-sykloalkyl, 2-4C-alkenyl, 2-4Calkynyl, -C(O)OR2 eller trifluormetyl, R2 er 1-4C-alkyl, R3 er hydrogen, R4 er fenyl, R er hydrogen, mono- eller di-1-4c-alkylamino eller 1-4C-alkyl, R6 er hydrogen eller metyl,
R7 er -W-Y, W er 1,2,4-triazolylen, pyrazolylen eller imidazolylen, Y er pyridin-2-yl, pyrimidin-2-yl, pyrazin-2-yl, pyrimidin-4-yl eller pyridazin-3-yl, og saltene, samt stereoisomerene og saltene av stereoisomerene. [0037] I en ytterligere, foretrukket utførelsesform av det ovennevnte første eller andre aspektet, angår oppfinnelsen forbindelser med formel (I), hvor ring B og pyrimidinet som den er kondensert til, danner et ringsystem valgt blant 1 2 hvor R1 er hydrogen, 1-4C-alkyl, halogen, cyano, 3-7C-sykloalkyl, 2-4C-alkenyl, 2-4Calkynyl, -C(O)OR2 eller trifluormetyl, R2 er 1-4C-alkyl, R3 er hydrogen, R4 er fenyl, R er hydrogen, mono- eller di-1-4c-alkylamino eller 1-4C-alkyl, R6 er hydrogen eller metyl, R7 er -W-Y, W er 1,2,4-triazolylen, pyrazolylen eller imidazolylen, Y er pyridin-2-yl, pyrimidin-2-yl, pyrazin-2-yl, pyrimidin-4-yl eller pyridazin-3-yl, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, en tautomer eller en stereoisomer av forbindelsen, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, av tautomeren eller stereoisomeren. [0038] I en ytterligere, foretrukket utførelsesform av det ovennevnte første eller andre aspektet, angår oppfinnelsen forbindelser med formel (I), hvor ring B og pyrimidinet som den er kondensert til, danner et ringsystem valgt blant 3 hvor R1 er hydrogen, metyl, etyl, halogen, syklopropyl, syklobutyl, -C CH eller - CH=CH2, R3 er hydrogen, R4 er fenyl, R er hydrogen eller -NHMe, R6 er hydrogen, R7 er -W-Y, W er 1,2,4-triazolylen, Y er pyridin-2-yl eller pyrimidin-2-yl,
11 eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, en tautomer eller en stereoisomer av forbindelsen, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt av tautomeren eller stereoisomeren. [0039] I en ytterligere foretrukket utførelsesform av det ovennevnte første eller andre aspektet, angår oppfinnelsen forbindelser med formel (I), hvor ring B og pyrimidinet som den er kondensert til, danner et ringsystem valgt blant 1 hvor R1 er hydrogen, metyl, etyl, halogen, syklopropyl, syklobutyl, -C CH eller - CH=CH2, R3 er hydrogen, R4 er fenyl, R er hydrogen eller -NHMe, R6 er hydrogen, R7 er -W-Y, W er 1,2,4-triazolylen, Y er pyridin-2-yl eller pyrimidin-2-yl, og saltene, samt stereoisomerene og saltene av stereoisomerene. [00] I en ytterligere, foretrukket utførelsesform av det ovennevnte første aspekt angår oppfinnelsen forbindelser med formel (I), hvor ring B og pyrimidinet som den er kondensert til, danner et ringsystem valgt blant 2 3 hvor R1 er hydrogen, 1-4C-alkyl, halogen, amino, 1-4C-alkoksy, cyano, 3-7C-sykloalkyl, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkynyl, 3-7C-sykloalkoksy, mono- eller di-1-4c-alkylamino, mono- eller di-1-4c-alkylaminokarbonyl, -C(O)NH2, -C(O)OR2 eller trifluormetyl, R2 er hydrogen eller 1-4C-alkyl, R3 er hydrogen, R4 er fenyl eller tienyl, R er hydrogen, 1-4C-alkoksy, amino, mono- eller di-1-4c-alkylamino, 1-4C-alkyl eller 3-7C-sykloalkyl, R6 er hydrogen eller 1-4-C-alkyl, R7 er -W-Y, W er triazolylen, pyrazolylen eller imidazolylen, hvor hver av disse eventuelt er substituert med R8,
12 R8 er 1-4C-alkyl eller 3-7C-sykloalkyl, Y er pyrrolyl, furanyl, tienyl, tiazolyl, oksazolyl, tiadiazolyl, oksadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl, hvor hver av disse eventuelt er substituert med R9, R9 er 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy eller halogen, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, en tautomer eller en stereoisomer av forbindelsen, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, av tautomeren eller stereoisomeren. [0041] I en ytterligere, foretrukket utførelsesform av det ovennevnte første aspekt angår oppfinnelsen forbindelser med formel (I), hvor ring B og pyrimidinet som den er kondensert til, danner et ringsystem valgt blant 1 2 3 R1 er hydrogen, 1-4C-alkyl, halogen, amino, 1-4C-alkoksy, cyano, 3-7C-sykloalkyl, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkynyl, 3-7C-sykloalkoksy, mono- eller di-1-4c-alkylamino, monoeller di-1-4c-alkylaminokarbonyl, -C(O)NH 2, -C(O)OR2 eller trifluormetyl, R2 er hydrogen eller 1-4C-alkyl, R3 er hydrogen, R4 er fenyl eller tienyl, R er hydrogen, 1-4C-alkoksy, amino, mono- eller di-1-4c-alkylamino, 1-4C-alkyl eller 3-7C-sykloalkyl, R6 er hydrogen eller metyl, R7 er -W-Y, W er 1,2,4-triazolylen, pyrazolylen eller imidazolylen, Y er furan-2-yl, pyrrol-2-yl, tien-2-yl, tiazol-2-yl, tiazol-4-yl, oksazol-2-yl, oksazol-4- yl, 1,3,4-tiadiazol-2-yl, 1,3,4-oksadiazol-2-yl, pyridin-2-yl, pyridin-4-yl, pyrimidin-2- yl, pyrimidin-4-yl, pyrazin-2-yl eller pyridazin-3-yl, hvor hver av disse eventuelt er substituert med R9, R9 er 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy eller halogen, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, en tautomer eller en stereoisomer av forbindelsen, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, av tautomeren eller stereoisomeren. [0042] I en ytterligere, foretrukket utførelsesform av det ovennevnte første aspekt angår oppfinnelsen forbindelser med formel (I), hvor ring B og pyrimidinet som den er kondensert til, danner et ringsystem valgt blant
13 1 hvor R1 er hydrogen, 1-4C-alkyl, halogen, amino, 1-4C-alkoksy, cyano, 3-7C-sykloalkyl, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkynyl, mono- eller di-1-4c-alkylamino, - C(O)OR2 eller trifluormetyl, R2 er 1-4C-alkyl, R3 er hydrogen, R4 er fenyl eller tienyl, R er hydrogen, 1-4C-alkoksy, mono- eller di-1-4c-alkylamino eller 1-4C-alkyl, R6 er hydrogen eller metyl, R7 er -W-Y, W er 1,2,4-triazolylen, pyrazolylen eller imidazolylen, Y er furan-2-yl, pyrrol-2-yl, pyridin-4-yl, tiazol-2-yl, tien-2-yl, pyridin-2-yl, pyrimidin- 2-yl, pyrazin-2-yl, pyrimidin-4-yl eller pyridazin-3-yl, hvor hver av disse eventuelt er substituert med R9, R9 er 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy eller halogen, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, en tautomer eller en stereoisomer av forbindelsen, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, av tautomeren eller stereoisomeren. [0043] I en ytterligere, foretrukket utførelsesform av det ovennevnte andre aspekt angår oppfinnelsen forbindelser med formel (I), hvor ring B og pyrimidinet som den er kondensert til, danner et ringsystem valgt blant 2 3 hvor R1 er hydrogen, 1-4C-alkyl, halogen, amino, 1-4C-alkoksy, cyano, 3-7C-sykloalkyl, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkynyl, 3-7C-sykloalkoksy, mono- eller di-1-4c-alkylamino, monoeller di-1-4c-alkylaminokarbonyl, -C(O)NH 2, -C(O)OR2 eller trifluormetyl, R2 er hydrogen eller 1-4C-alkyl, R3 er hydrogen, R4 er fenyl eller tienyl, R er hydrogen, 1-4C-alkoksy, amino, mono- eller di-1-4c-alkylamino, 1-4C-alkyl eller 3-7C-sykloalkyl, R6 er hydrogen eller 1-4-C-alkyl, R7 er -W-Y, W er triazolylen, pyrazolylen eller imidazolylen, hvor hver av disse eventuelt er substituert med R8, R8 er 1-4C-alkyl eller 3-7C-sykloalkyl, Y er fenyl, pyrrolyl, furanyl, tienyl, tiazolyl, oksazolyl, tiadiazolyl, oksadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl, hvor hver av disse eventuelt er substituert med R9, R9 er 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy eller halogen,
14 eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, en tautomer eller en stereoisomer av forbindelsen, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, av tautomeren eller stereoisomeren. [0044] I en ytterligere, foretrukket utførelsesform av det ovennevnte andre aspekt angår oppfinnelsen forbindelser med formel (I), hvor ring B og pyrimidinet som den er kondensert til, danner et ringsystem valgt blant 1 2 hvor R1 er hydrogen, 1-4C-alkyl, halogen, amino, 1-4C-alkoksy, cyano, 3-7C-sykloalkyl, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkynyl, 3-7C-sykloalkoksy, mono- eller di-1-4c-alkylamino, monoeller di-1-4c-alkylaminokarbonyl, - C(O)NH 2, -C(O)OR2 eller trifluormetyl, R2 er hydrogen eller 1-4C-alkyl, R3 er hydrogen, R4 er fenyl eller tienyl, R er hydrogen, 1-4C-alkoksy, amino, mono- eller di-1-4c-alkylamino, 1-4C-alkyl eller 3-7C-sykloalkyl, R6 er hydrogen eller metyl, R7 er -W-Y, W er 1,2,4-triazolylen, pyrazolylen eller imidazolylen, Y er fenyl, furan-2-yl, pyrrol-2-yl, tien-2-yl, tiazol-2-yl, tiazol-4-yl, oksazol-2-yl, oksazol-4-yl, 1,3,4-tiadiazol-2-yl, 1,3,4-oksadiazol-2-yl, pyridin-2-yl, pyridin-4-yl, pyrimidin-2-yl, pyrimidin-4-yl, pyrazin-2-yl eller pyridazin-3-yl, hvor hver av disse eventuelt er substituert med R9, R9 er 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy eller halogen, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, en tautomer eller en stereoisomer av forbindelsen, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, av tautomeren eller stereoisomeren. [004] I en ytterligere, foretrukket utførelsesform av det ovennevnte andre aspekt angår oppfinnelsen forbindelser med formel (I), hvor ring B og pyrimidinet som den er kondensert til, danner et ringsystem valgt blant 3 hvor R1 er hydrogen, 1-4C-alkyl, halogen, amino, 1-4C-alkoksy, cyano, 3-7C-sykloalkyl, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkynyl, mono- eller di-1-4c-alkylamino, -C(O)OR2 eller trifluormetyl, R2 er 1-4C-alkyl, R3 er hydrogen, R4 er fenyl eller tienyl,
1 1 R er hydrogen, 1-4C-alkoksy, mono- eller di-1-4c-alkylamino eller 1-4C-alkyl, R6 er hydrogen eller metyl, R7 er -W-Y, W er 1,2,4-triazolylen eller pyrazolylen, Y er fenyl, furan-2-yl, pyrrol-2-yl, pyridin-4-yl, tiazol-2-yl, pyridin-2-yl, pyrimidin-2- yl, pyrazin-2-yl, pyrimidin-4-yl eller pyridazin-3-yl, hvor hver av disse eventuelt er substituert med R9, R9 er 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy eller halogen, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, en tautomer eller en stereoisomer av forbindelsen, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, av tautomeren eller stereoisomeren. [0046] I en ytterligere, foretrukket utførelsesform av det ovennevnte første aspekt angår oppfinnelsen forbindelser med formel (I), hvor ring B og pyrimidinet som den er kondensert til, danner et ringsystem valgt blant 2 3 hvor R1 er hydrogen, 1-4C-alkyl, halogen, amino, 1-4C-alkoksy, cyano, 3-7C-sykloalkyl, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkynyl, mono- eller di-1-4c-alkylamino, - C(O)OR2 eller trifluormetyl, R2 er 1-4C-alkyl, R3 er hydrogen, R4 er fenyl eller tienyl, R er hydrogen, 1-4C-alkoksy, mono- eller di-1-4c-alkylamino eller 1-4C-alkyl, R6 er hydrogen, R7 er -W-Y, W er 1,2,4-triazolylen eller pyrazolylen, Y er fenyl, furan-2-yl, pyrrol-2-yl, tiazol-2-yl, pyridin-4-yl, pyridin-2-yl, pyrimidin-2- yl, pyrazin-2-yl, pyrimidin-4-yl eller pyridazin-3-yl, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, en tautomer eller en stereoisomer av forbindelsen, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, av tautomeren eller stereoisomeren. [0047] I en ytterligere, foretrukket utførelsesform av det ovennevnte andre aspekt angår oppfinnelsen forbindelser med formel (I), hvor ring B og pyrimidinet som den er kondensert til, danner et ringsystem valgt blant hvor R1 er hydrogen, 1-4C-alkyl, halogen, amino, 1-4C-alkoksy, cyano, 3-7C-sykloalkyl, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkynyl, mono- eller
16 1 di-1-4c-alkylamino, - C(O)OR2 eller trifluormetyl, R2 er 1-4C-alkyl, R3 er hydrogen, R4 er fenyl eller tienyl, R er hydrogen, 1-4C-alkoksy, mono- eller di-1-4c-alkylamino eller 1-4C-alkyl, R6 er hydrogen, R7 er -W-Y, W er 1,2,4-triazolylen eller pyrazolylen, Y er furan-2-yl, pyrrol-2-yl, tiazol-2-yl, pyridin-4-yl, pyridin-2-yl, pyrimidin-2-yl, pyrazin-2-yl, pyrimidin-4-yl eller pyridazin-3-yl, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, en tautomer eller en stereoisomer av forbindelsen, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, av tautomeren eller stereoisomeren. [0048] I en ytterligere, foretrukket utførelsesform av det ovennevnte første eller andre aspektet, angår oppfinnelsen forbindelser med formel (I), hvor ring B og pyrimidinet som den er kondensert til, danner et ringsystem valgt blant 2 3 hvor R1 er hydrogen, metyl, etyl, isopropyl, halogen, amino, cyano, syklopropyl, syklobutyl, -C CH eller -CH=CH 2, trifluormetyl, -C(O)OEt eller metoksy, R3 er hydrogen, R4 er fenyl, R er hydrogen, metyl, metoksy, dimetylamino eller -NHMe, R6 er hydrogen, R7 er -W-Y, W er 1,2,4-triazolylen, Y er pyridin-2-yl eller pyrimidin-2-yl, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, en tautomer eller en stereoisomer av forbindelsen, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, av tautomeren eller stereoisomeren. [0049] I en ytterligere, foretrukket utførelsesform av det ovennevnte første eller andre aspektet, angår oppfinnelsen forbindelser med formel (I), hvor ring B og pyrimidinet som den er kondensert til, danner følgende ring system R3 er hydrogen og R1, R2, R4, R, R6, R7, R8, R9, W og Y er som beskrevet ovenfor,
17 eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, en tautomer eller en stereoisomer av forbindelsen, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, av tautomeren eller stereoisomeren. [000] I en ytterligere, foretrukket utførelsesform av det ovennevnte første eller andre aspektet, angår oppfinnelsen forbindelser med formel (I), hvor ring B og pyrimidinet som den er kondensert til, danner følgende ring system 1 R1, R2, R4, R, R6, R7, R8, R9, W og Y er som beskrevet ovenfor, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, en tautomer eller en stereoisomer av forbindelsen, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, av tautomeren eller stereoisomeren. [001] I en ytterligere, foretrukket utførelsesform av det ovennevnte første eller andre aspektet, angår oppfinnelsen forbindelser med formel (I), hvor ring B og pyrimidinet som den er kondensert til, danner følgende ring system R3 er hydrogen og R1, R2, R4, R, R6, R7, R8, R9, W og Y er som beskrevet ovenfor, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, en tautomer eller en stereoisomer av forbindelsen, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, av tautomeren eller stereoisomeren. [002] I en ytterligere, foretrukket utførelsesform av det ovennevnte første eller andre aspektet, angår oppfinnelsen forbindelser med formel (I), hvor ring B og pyrimidinet som den er kondensert til, danner følgende ring system 2 R3 er hydrogen, R6 er hydrogen, R4 er fenyl og R1, R2, R7, R8, R9, W og Y er som beskrevet ovenfor, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, en tautomer eller en stereoisomer av forbindelsen, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, av tautomeren eller stereoisomeren. [003] I en ytterligere, foretrukket utførelsesform av det ovennevnte første eller andre aspektet, angår oppfinnelsen forbindelser med formel (I), hvor ring B og pyrimidinet som den er kondensert til, danner følgende ring system
18 R6 er hydrogen, R4 er fenyl og R1, R2, R7, R8, R9, W og Y er som beskrevet ovenfor, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, en tautomer eller en stereoisomer av forbindelsen, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, av tautomeren eller stereoisomeren. [004] I en ytterligere, foretrukket utførelsesform av det ovennevnte første eller andre aspektet, angår oppfinnelsen forbindelser med formel (I), hvor ring B og pyrimidinet som den er kondensert til, danner følgende ring system 1 R3 er hydrogen, R6 er hydrogen, R4 er fenyl og R1, R2, R7, R8, R9, W og Y er som beskrevet ovenfor, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, en tautomer eller en stereoisomer av forbindelsen, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, av tautomeren eller stereoisomeren. [00] I en ytterligere, foretrukket utførelsesform av det ovennevnte første eller andre aspektet, angår oppfinnelsen forbindelser med formel (I), hvor ring B og pyrimidinet som den er kondensert til, danner følgende ring system 2 R3 er hydrogen, R6 er metyl, R4 er fenyl og R1, R2, R7, R8, R9, W og Y er som beskrevet ovenfor, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, en tautomer eller en stereoisomer av forbindelsen, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, av tautomeren eller stereoisomeren. [006] I en ytterligere, foretrukket utførelsesform av det ovennevnte første eller andre aspektet, angår oppfinnelsen forbindelser med formel (I), hvor ring B og pyrimidinet som den er kondensert til, danner følgende ring system
19 R6 er metyl, R4 er fenyl og R1, R2, R7, R8, R9, W og Y er som beskrevet ovenfor, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, en tautomer eller en stereoisomer av forbindelsen, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, av tautomeren eller stereoisomeren. [007] I en ytterligere, foretrukket utførelsesform av det ovennevnte første eller andre aspektet, angår oppfinnelsen forbindelser med formel (I), hvor ring B og pyrimidinet som den er kondensert til, danner følgende ring system 1 R3 er hydrogen, R6 er metyl, R4 er fenyl og R1, R2, R7, R8, R9, W og Y er som beskrevet ovenfor, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, en tautomer eller en stereoisomer av forbindelsen, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, av tautomeren eller stereoisomeren. [008] I en ytterligere, foretrukket utførelsesform av det ovennevnte første eller andre aspektet, angår oppfinnelsen forbindelser med formel (I), hvor ring B og pyrimidinet som den er kondensert til, er 2 R3 er hydrogen, R6 er hydrogen, R4 er fenyl, R7 er -W-Y, W er 1,2,4-triazolylen, Y er pyridin-2-yl og R1 og R2 er som beskrevet ovenfor, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, en tautomer, eller en stereoisomer av forbindelsen, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, av tautomeren eller stereoisomeren. [009] I en ytterligere, foretrukket utførelsesform av det ovennevnte første eller andre aspektet, angår oppfinnelsen forbindelser med formel (I), hvor ring B og pyrimidinet som den er kondensert til, er 3 R6 er hydrogen, R4 er fenyl, R7 er -W-Y, W er 1,2,4-triazolylen, Y er pyridin-2-yl og R1 og R2 er som beskrevet ovenfor, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, en tautomer eller en stereoisomer av forbindelsen, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, av tautomeren eller stereoisomeren. [0060] I en ytterligere, foretrukket utførelsesform av det ovennevnte første eller andre aspektet, angår oppfinnelsen forbindelser med formel (I), hvor ring B og pyrimidinet som den er kondensert til, er
R3 er hydrogen, R6 er hydrogen, R4 er fenyl, R7 er -W-Y, W er 1,2,4-triazolylen, Y er pyridin-2-yl og R1 og R2 er som beskrevet ovenfor, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, en tautomer eller en stereoisomer av forbindelsen, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, av tautomeren eller stereoisomeren. [0061] I en ytterligere, foretrukket utførelsesform av det ovennevnte første eller andre aspektet, angår oppfinnelsen forbindelser med formel (I), hvor ring B og pyrimidinet som den er kondensert til, er 1 R3 er hydrogen, R6 er hydrogen, R4 er fenyl, R7 er -W-Y, W er 1,2,4-triazolylen, Y er pyrimidin-2-yl og R1 og R2 er som beskrevet ovenfor, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, en tautomer eller en stereoisomer av forbindelsen, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, av tautomeren eller stereoisomeren. [0062] I en ytterligere, foretrukket utførelsesform av det ovennevnte første eller andre aspektet, angår oppfinnelsen forbindelser med formel (I), hvor ring B og pyrimidinet som den er kondensert til, er 2 R6 er hydrogen, R4 er fenyl, R7 er W-Y, W er 1,2,4-triazolylen, Y er pyrimidin-2-yl og R1 og R2 er som beskrevet ovenfor, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, en tautomer eller en stereoisomer av forbindelsen, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, av tautomeren eller stereoisomeren. [0063] I en ytterligere, foretrukket utførelsesform av det ovennevnte første eller andre aspektet, angår oppfinnelsen forbindelser med formel (I), hvor ring B og pyrimidinet som den er kondensert til, er R3 er hydrogen, R6 er hydrogen, R4 er fenyl, R7 er -W-Y, W er 1,2,4-triazolylen, Y er pyrimidin-2-yl og R1 og R2 er som beskrevet ovenfor, eller et salt, særlig et farma-
21 1 2 3 søytisk akseptabelt salt, en tautomer, eller en stereoisomer av forbindelsen, eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt, av tautomeren eller stereoisomeren. [0064] Salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen innbefatter alle addisjonssalter av uorganiske og organiske syrer og salter med baser, særlig alle farmasøytisk akseptable addisjonssalter av uorganiske og organiske syrer og salter med baser, særlig alle farmasøytisk akseptable addisjonssalter av uorganiske og organiske syrer og salter med baser som er vanlig anvendt innen farmasi. [006] Ett aspekt ved oppfinnelsen er salter av salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som innbefatter alle addisjonssalter av uorganiske og organiske syrer, særlig alle farmasøytisk akseptable addisjonssalter av uorganiske og organiske syrer, særlig alle farmasøytisk akseptable addisjonssalter av uorganiske og organiske syrer som er vanlig anvendt innen farmasi. Et annet aspekt ved oppfinnelsen er saltene med di- og trikarboksylsyrer. [0066] Eksempler på syreaddisjonssalter innbefatter, men er ikke begrenset til, hydrogenklorideer, hydrogenbromider, fosfater, nitrater, sulfater, salter av sulfamsyre, formiater, acetater, propionater, sitrater, D-glukonater, benzoater, 2-(4-hydroksybenzoyl)-benzoater, butyrater, salisylater, sulfosalisylater, laktater, maleater, laurater, malater, fumarater, suksinater, oksalater, malonater, pyruvater, acetoacetater, tartarater, stearater, benzensulfonater, toluensulfonater, metansulfonater, trifluormetansulfonater, 3-hydroksy-2-naftoater, benzensulfonater, naftalindisulfonater og trifluoracetater. [0067] Eksempler på salter med baser innbefatter, men er ikke begrenset til, litium, natrium, kalium, kalsium, aluminum, magnesium, titan, meglumin, ammonium, salter eventuelt avledet fra NH 3 eller organiske aminer som har fra 1 til 16 C-atomer, som f.eks. salter av etylamin, dietylamin, trietylamin, etyldiisopropylamin, monoetanolamin, dietanolamin, trietanolamin, disykloheksylamin, dimetylaminoetanol, procain, dibenzylamin, N-metylmorfolin, arginin, lysin, etylendiamin, N-metylpiperindin og guanidin. [0068] Saltene innbefatter vann-uløselige og særlig vannløselige salter. [0069] I henhold til fagmannen kan forbindelsene med formel (I) ifølge denne oppfinnelse, samt salter av disse, når de er isolert i krystallinsk form, inneholde varierende mengder løsningsmidler. Innbefattet innen rammen for oppfinnelsen er derfor alle solvater og særlig alle hydrater av forbindelsen med formel (I) ifølge denne oppfinnelse, samt alle solvater og særlig alle hydrater av saltene av forbindelsene med formel (I) ifølge denne oppfinnelse. [0070] Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse og deres salter kan eksistere i form av tautomerer. Særlig kan de forbindelsene ifølge oppfinnelsen som inneholder en pyrazolgruppe for eksempel eksistere som en 1 H-tautomer, eller en 2H-tautomer, eller også en blanding i hvilken som helst mengde av de to tautomerer, eller en triazolgruppe kan for eksempel eksistere som en 1 H-tautomer, en 2H-tautomer, eller en 4Htautomer, eller også en blanding i enhver mengde av 1 H-, 2H- og 4H-tautomerene:
22 [0071] Forbindelsen ifølge oppfinnelsen og saltene av disse innbefatter derfor stereoisomerer. Hver av de stereogene sentra som er til stede i stereoisomerene kan ha den absolutte konfigurasjonen R eller den absolutte konfigurasjonen S (i henhold til reglene ifølge Cahn, Ingold og Prelog). I henhold til dette er stereoisomerene (1 S) og (1 R) i tilfelle en forbindelse med formel (Ia*) 1 2 3 og saltene derav, en del av oppfinnelsen. [0072] Oppfinnelsen innbefatter videre alle blandinger av alle stereoisomerene nevnt ovenfor, uavhengig av blandingsforhold, innbefattende racematenene. [0073] Noen av forbindelsene og saltene ifølge oppfinnelsen kan eksistere i forskjellige krystallinske former (polymorfer), hvilket er innen rammen for oppfinnelsen. [0074] Videre er derivater av forbindelsene med formel (I) og saltene derav som blir konvertert til en forbindelse med formel (I) eller et salt derav i et biologisk system (bioforløper eller pro-legemiddel) dekket av oppfinnelsen. Det biologiske systemet er f.eks. en pattedyrorganisme, særlig et humant subjekt. Bioforløperen blir f.eks. omdannet til forbindelsen med formel (I) eller et salt derav, ved metabolske prosesser. [007] Mellomproduktene anvendt for syntetisering av forbindelsene ifølge krav 1-, som beskrevet nedenfor, samt deres anvendelse ved syntetisering av forbindelsene ifølge krav 1-, er et ytterligere aspekt ved den foreliggende oppfinnelse. [0076] Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bli fremstilt som følger. [0077] Som vist i reaksjonsskjema 1 kan forbindelsene med formel (I), hvor ring B og pyrimidinet som den er kondensert til, hvor R4, R og R7 har betydningene nevnt over og R6 er hydrogen eller 1-4C-alkyl, bli fremstilt ved en reduktiv amineringsreaksjon av en korresponderende forbindelse med formel (III), hvor R har betydningen -C(O)R6, med et piperidinderivat med formel (II), hvor R7 har de ovenfor angitte betydninger. Den reduktive amineringen kan utføres i henhold til standardprosedyrer, f.eks. ved å anvende NaBH(OAc)3 eller NaBH3CN i et egnet løsningsmiddel eksemplifisert med dimetylformamid (DMF) eller metanol eller blandinger av metanol og DMF. [0078] Piperidinderivatene med formel (II), hvor R7 har de ovenfor angitte betydninger, er kjent eller kan bli fremstilt i henhold til kjente prosedyrer (de kan i visse tilfeller inneholde beskyttende gruppe (R) for å beskytte andre funksjonaliteter så som, men ikke begrenset til, NH-funksjoner). [0079] Anvendelse av forbindelsene med formel (II) for syntetisering av forbindelsene ifølge krav 1- er ett aspekt ved den foreliggende oppfinnelse. [0080] Forbindelsene med formel (III), hvor R har betydningen -C(O)H kan bli fremstilt av de korresponderende forbindelser med formel (III), hvor R har betydningen -C(O)O(1-4C-alkyl), i en utførelse i ett eller to trinn. Estergruppen blir selektivt redusert til aldehydgruppen ved fremgangsmåter kjent av fagmannen, f.eks. ved å anvende diisobutylaluminiumhydrid (DIBALH) ved lav temperatur, for eksempel -80
23 1 2 3 4 til -60 C, i en ett-trinns utførelse. Alternativt blir estergruppen redusert til alkoholgruppen (-CH2OH) i henhold til kjente prosedyrer, f.eks. ved å anvende LiAlH4 eller NaBH4, og deretter selektivt oksidere den resulterende alkoholen til - C(O)H-gruppen ved fremgangsmåter kjent av fagmannen, f.eks. med SO3-pyridinkompleks eller Dess-Martin-perjodinan, i en to-trinns utførelse. [0081] Alternativt til reaksjonssekvensen beskrevet over kan forbindelsene med formel (I), hvor ring B og pyrimidinet som den er kondensert til, hvor R4, R og R7 har de ovenfor angitte betydninger og R6 er hydrogen eller 1-4C-alkyl, bli fremstilt ved å omsette en korresponderende forbindelse med formel (IIIa), hvor x er en egnet forlatende gruppe som for eksempel et halogenatom eller en sulfonester, med piperidinderivatet som har formel (II), hvor R7 har de ovenfor angitte betydninger. Reaksjonen foregår fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel for eksempel DMF, ved en temperatur fra 60 til 0 C i nærvær av en base, som for eksempel trietylamin. [0082] Forbindelsene med formel (IIIa), hvor x er en egnet forlatende gruppe som for eksempel et halogenatom, bli fremstilt av de korresponderende forbindelser med formel (III), hvor R er -CH(R6)OH og R6 er hydrogen eller 1-4C-alkyl, ved en halogeneringsreaksjon. En slik halogeneringsreaksjon kan f.eks. utføres ved å anvende PBr3 i diklormetan. [0083] Alternativt kan forbindelser med formel (IIIa), hvor x er en egnet forlatende gruppe som for eksempel et halogenatom, bli fremstilt ved benzylisk halogenering av korresponderende forbindelser med formel (III), hvor R er -CH2R6 og R6 er hydrogen eller 1-4C-alkyl. Benzylisk halogenering kan for eksempel oppnås ved å anvende N- bromsuksinimid (NBS). [0084] Forbindelsene med formel (III), hvor R er -CH(R6)OH og R6 er hydrogen eller 1-4C-alkyl, kan for eksempel bli fremstilt av korresponderende forbindelser med formel (III), hvor R er -C(O)R6, ved fremgangsmåter kjent av fagmannen, for eksempel ved reduksjon med NaBH4 eller LiAlH4. [008] Alternativt kan forbindelser med formel (III), hvor R er -CH(R6)OH og R6 er hydrogen eller 1-4C-alkyl bli fremstilt av korresponderende forbindelser med formel (III), hvor R er -CH2R6, ved hjelp av benzylisk oksidasjon, som kan bli oppnådd for eksempel ved bruk av katalytiske eller ekvimolare mengder av SeO 2. [0086] Med et ytterligere alternativ kan forbindelser med formel (III), hvor R er -CH(1-4C-alkyl)OH, bli fremstilt av korresponderende forbindelser med formel (III) hvor R er -C(O)H, ved å tilsette et egnet metallorganisk reagens som, men ikke begrenset til, Gringnard- eller litiumreagenser. [0087] Om nødvendig for reaksjonen i reaksjonsskjema 1 for syntetiseringen av forbindelser med formel (III), hvor ring B og pyrimidinet som den er kondensert til, hvor R4 og R har de ovennevnte betydninger og R er -C(O)R6 eller -CH(R6)OH, kan disse gruppen i noen eller alle av forløperne bli beskyttet med egnede beskyttende grupper kjent av fagmannen. Forbindelser med formel (III) hvor ring B og pyrimidinet som den er kondensert til, hvor R4 og R har de ovennevnte betydninger og R er et beskyttet keton, aldehyd eller en alkoholgruppe, kan bli avbeskyttet som kjent i faget ved å fjerne beskyttende grupper og oppnå de korresponderende avbeskyttede forbindelser. [0088] Forbindelser med formel (III), hvor ring B og pyrimidinet som den er kondensert til, hvor R4 og R har de ovennevnte betydninger og R er -C(O)O(1-4Calkyl), -C(O)R6, -CH(R6)OH eller -CH2R6 og R6 er hydrogen eller 1-4Calkyl,