Hepatitt E, angår det smittevern? Litt virologi, epidemiologi og klinikk Nettundervisning for smittevernpersonell 6. mai 2015 Per Bjark, Avd. for smittevern, OUS
2 Litt hepatitt E historikk En epidemisk hepatitt med likhet med hepatitt A kjent i India i mange år.( ENANB hepatitt.) Antatt åvære en i hovedsak vannbåren sykdom. I 1980 vist åvære noe annet enn hep. A, basert pånegativ hep.a-serologihos indiske pasienter med epidemisk, vannbåren hepatitt. I 1983 funnet nytt virus i fæceshos hepatitt-syk frivillig forsøksperson(!). Inkub.tid 36 dager. Virusfunn vanlig 28-45 dager etter eksponering. Gitt betegnelsen hepatitt E i 1988.
3 Kjente epidemier med hepatitt E I India mer endemisk forekomst, som i flere sør-østasiatiske land, men mye i 1955-56, 1975-76 og 1991. Sovjet-Samveldet 1955-56 Nepal 1973 Burma (Myanmar) 1976-77 Algerie 1980-81 Sudan/Somalia 1985-86 Mexico 1986 (genotype 2) China 1986-88 >100 000 syke(xinjiang)(genotype 1?) Borneo 1987 Kilde: Mandell, 6.ed.
4 Hepatitt E virusklassifisering Ny familie: Hepeviridae Genus: Hepevirus. HEV eneste medlem. HEV virioner et RNA-virus Genotyper: humanpatogene 1-4, men mange subtyper(av genot.1 5, genot.3 10) Noen beslektede virus hos rotter og kyllinger (ca 50% nukleotidlikhet)
5 Noen HEV-karakteristika Ikke kapselkledd Antatt relativt syrestabilt og tåler mild alkalisk påvirkning (basert påoverlevelse i g-i-tractus) Mer varmelabilt enn HA Klorering av vann er trygt
6 En HEV-karakteristikkfra CDC: Hepatitis E virus (HEV) remains one of the least understood and perplexing viruses pathogenic to human beings. Scott D.Holmberg, CDC Atlanta(GA) i en comment i Lancet 11.9.2010
7 Genotype-epidemiologi Genotype 1 ( Burmese-like Asian strains ) India,Pakistan,Bangladesh, China, enkelte afrikanske land. Genotype 2 ( Mexican ): Mexico, Nigeria Genotype 3: world-wide, endemicand hyperendemicin parts of Europe : gris, villsvin, (sikahjort, kanin), typisk zoonose, men også humanpatogen. Vår hepatitt E. Genotype 4:gris,mennesker;China,Japan,noen få tilfeller registrert i Europa.
8 Hovedpunkter for hepatitt E Inkubasjonstid 15-45 dager (oftest 4-5 uker, men opptil 8-9 uker). Smittevei: fækaloral, mest via vann ja seksuell nei, evt. MSM? blodsmitte nei x) Person-til-person-smitte: meget sjelden:1-2% nærkontakter/husstandsmedlemmer for genotype 1, dvs helt annerledes enn for hepatitt A; for genotype 3 nei. Kronisk hepatitt: Ikke ved genotype 1, 2 og 4, kun 3. Cirrhose og levercancer: nei xx) x) et fåtall genotype 3 transfusjons-smittetilfellerkjent i Europa xx) med forbehold for type 3 hos immunsupprimerte og/eller vedleversykdom
9 Patogenese Mye ukjent. Oral smitte viktigst, (andre antatt liten betydning). Virusreplikasjon i tarmepitel og når leveren via venøs bane (portvenen). Replikasjon videre i leverceller og tarm. Viremi og virus i fæcesvanlig ca 3 uker etter smitte og ca 1 uke før symptomer.
10 Immunrespons ved HEV-infeksjon Serologisk test utviklet i 1991 (Yarbough& al., J.Virol1991) Spesifikt IgMog IgGtidlig under sykdom og begge normalt påviselig ved debut av kliniske symptomer IgM forsvinner etter noen måneder IgGholder seg i mange år, men gjerne på lavt nivå IgAogsåpåvist,betydninguviss, us. ikke i N.
11 Alderspreferanse av genotyper Genotype 1 og 2i mange utviklingsland (bl.a. India,Tschad, Nigeria, Nepal, Mexico) mest unge voksne(15-30 år, meanage 27 år) Genotype 3 og 4(bl.a. Argentina, Frankrike, Hellas, Italia, Japan,China, Taiwan, Spania, USA) litt eldre aldersgrupper med flest > 60 år; M:K >3:1
12 Fransk epidemiologi og klinikk Spesiell utbredelse sør-vest, MidiPyrénées, ca 3 mill innb., herav 1/3 i Toulouse-området. 5-års periode 62 pas.; 55 HEV stammer genotypet: 53 genotype 3 (50 av 3f), 1 type 1 etter Indiareise, 1 type 4 etter reise i Asia. 41 menn (mean58 år), 21 kvinner (mean48 år) (p=0,1) Icterus68%, asteni 40%,feber 27%, leddsmerter 21 %, magesmerter 11%, kvalme 10%. 4 med alvorlig forløp (alkoholisk leversykdom; 1 døde). 2 pas. med malign blodsykdom: virus i fæces10 mnd. A food-borne disease? ( tradition of raw liver sausage ) Mansuy et al: J.Clin Virol 2009, 74-77
13 HEV og malign blodsykdom Us. fra Toulouse: 6 pas., alder 32-58 år, 5 M, 1 K. Grunnsykdom: lymfom,leukemi,myelom. Varighet av påvist viremi: opptil 360 dager (kan for 2 pas. ha vært mye lenger), alle type 3f. Diagnostisert pga transaminaseforhøyelser. Bare 1 pas. med ikterus, 5 ingen symptomer. Prognose god. Tavitian et al.j.clin Virol. 2010,141-144
14 HEV og organtransplantasjon Us. fra Toulouse (kun HEV type 3f): 14 tx-pas.: 3 lever, 9 nyre, 2 nyre/pancreas. 1 nyre-tx med levende donor. Kronisk hepatitt hos 8: 3 lever-tx, 3 nyre, 2 n/p. HEV diagnostisert fra 6 til 168 mndrettertx. 7 pas. m/sympt., 7 diag. ved rutine leverprøver. Ingen spesifikk antiviral behandling gitt. Prognose: krever lenger oppfølgning. Kamar et al.nejm 2008
15 Genotype og subtypeforskjeller? For genotypene sikkert, både med hensyn til epidemiologi og klinikk. For sub typene intet kjent klinisk. X) Ingen grunn til åtro at de franske us. fra Toulouse med type 3 f ikke skulle være fullt overførbare til Skandinavia (3 e Finland). I Norge ikke kartlagt mht subtyper. xx) x)ref. N.Kamar, personlig meddelelse 28.4.2015 xx)ref. J.Øverbø, personlig meddelelse 4.5.2015
16 Nyere seroprevalensundersøkelser Seropositivitet i suspected or documented endemic regions er funnet surprisingly lavt. Seropositivitet i ikke-endemiske land much higher than anticipated. (Dette er grunnlaget for en del norske medieoppslag, men sier lite om relevant sykdom.) I Danmark avtagende seropositivitethos personer født etter 1950-60-tallet i forhold til 1920-1940 (Betyr det bedre hygieniske rutiner og avtagende eksponering? Christensen & al.,clin Infect Dis 2008) Ref. Fields: Virology, 6.ed. 2013
17 Hepatitt E klinikk Alvorlig sykdom hos gravide (type 1!) Mor til barn-smittekan forekomme: alvorlig! (Noen ganger levernekrose hos nyfødt.) Sykdomsfølelse, ikterus, feber, anorexi, kvalme, magesmerter, leverforstørrelse (àla hep. A). Ved de mildere genotyper 3 og 4 mange med lite symptomer. Fulminanthepatitt: gravide; OBS alkoholisk leversykdom. En langtrukken cholestatisk variant forekommer.
18 Ekstrahepatiske manifestasjoner Nevrologiske symptomer og funn spesielt knyttet til HEV genotype 1 og 3: Guillain-Barrésyndrom, transvers myelitt, meningoencefalitt, neuralgisk amyotrofi. Spesielle neurotropevarianter isolert fra spinalvæske. Nyresykdom (genotype 1 og 3). Benmarg: aplastisk anemi, trombocytopeni. Dalton et al. Future Microbiol,2014,1361-72 (Detaljerte kasuistikker på 7 pas.: Kamar& al, Emerg. Infect.Dis. 2011.)
Hepatitt E diagnostikk Anamnese: Eksposisjon i endemisk land? Yrke? Antistoffus.: IgM og IgG. IgMvanligvis påviselig ved debut av klinisk sykdom. IgGkan ogsåvære påviselig meget tidlig, evt. ved sykdomsdebut. Alt:serokonversjon/titerstigning. IgM-responsklinger av i løpet av 2-3 mndr. IgGnormalt avtagende over 1-2 år, men kan være påviselig i mange år, trolig beskyttende. PCR-basertviruspåvisning er mulig i fæcestidlig i det kliniske forløpet, i blod noe lenger. 19
20 Risk factorsfor hepatitise Genotype 1 & 2 Genotype 3 & 4 Kilde Humane Zoonose, spes. svin Smittemåte Fækal-oral(vann) Mat, kontakt, vann Transfusjon Ja Ja Person-person very limited no Alder 15-30 år >50 år Fatalitet v/grav. Ja,20-25% i 3.trim. Nei Kronisk infek. Nei Ja, men sjelden (type 3) (Kmush et al. Expert reviews,informahealthcare.com 2015, fra Johns Hopkins,Baltimore)
21 Behandling av hepatitt E Ingen etablert spesifikk behandling for vanlig, akutt hepatitt. Ribavirin(evtm/interferon-α), brukes ved behandlingstrengende eller langtrukken sykdom. Aggressive management ved fulminant hepe hos gravide ( leversvikt,encefalopati, patologisk blødningstendens).
22 Antiviral behandling Ribavirin er hovedmiddel. Ikke vist at andre midler som brukes mot hepatitt B eller C er bedre. Oftest monoterapi, dose ved normal nyrefunksjon 800(-1200)mg/dag.(Ca 10 mg/kg.) Varighet: 3 måneder, såpcr ktr. både i blod og fæces, evt. nye 3 mndr. ved pos. PCR, evt. ytterligere 3 mndr. N.Kamar(Toulouse), ECCMID 28.april 2015 Abravanel, F. & al., CID 2015;60:96-99
23 Hepatitt E-beredskap for spesielle Hva med organ-tx? Immundefekter? pasienter? Hematologi og benmargstx? Transfusjon til gravide (spesielt i 2.-3. trimester)? Spiller det en rolle hvilken genotype man eksponeres for? (Ja!)
24
25
26 An UpdateontheHepatisE Virus Genotype 3 is likelya porcinezoonoticdisease, quite prevalent in certain industrialized nations. Change the current paradigm of HEV infection: 1)High morbidity and mortality in patients with underlying liver disease. 2)Can become a chronic infection that causes fibrosis in immunocompromised hosts. Sclair& Schiff: Curr Gastroenterol Rep 2013
27 An updateonthehepatitise virus,(2) DILI (drug-inducedliver injury): flere omklassifisert til HEV! (I UK 13%). Smitte: relatert til svin, men også blodtransfusjon. I India genotype 1 hos cirrhosepas.: 12 mndr dødelighet på ca 70%. I Europa: noen fatale HEV hos pas. med kronisk leversykdom (vanligst alkoholisk leverskade). Sclair& Schiff 2013
28 An updateonthehepatitise virus,(3) With theemergenceof genotype 3 HEV in Europeand theu.s., theeffectof acute HEV infection in pregnant womenis not known. Kan bli kronisk hos hematologiske/lymfompas., spesielt hos pas. under kjemoterapi. OBS for tx-erfaringene fra Frankrike (Kamar et al.2008). Sclair& Schiff 2013 (fra Hepatologisk enhet ved Univ. i Miami)
29 Hepatitt E vaksine Fase 3-test presentert for kinesisk-utviklet vaksine mot HEV, basert på genotype 1. 3 doser: 0, 1 og 6 mndr. 48693 vaksinerte, 48663 placebo (HBsAg!). I løpet av 12 mndrfra dag 30 etter 3. dose fikk 15 m/placebo, 0 vaksinerte en HEV-infeksjon. Kryssbeskyttelse tolkes å foreligge mot type 4. Ingen alvorligere bivirkninger Foreløpig ingen kommersielt tilgjengelig vaksine Zhu FC & al: Efficacy and safety of a recombinant hepatitis E vaccine Lancet 11.9.2010
30 Vaksinekommentar fra CDC HepatitisE vaccine: not a moment toosoon. Funnene er convincingand credible med 100% beskyttelse ( CI 72,1-100,0), men: durationof protection remains unknown Futureresearcherswillneedto includepregnant women and young infants ( to assess vaccine safety and efficacy in populations most at risk ) SD Holmberg(CDC, Atlanta) Lancet 2010, 376,849-851.
31 Vaksinestudie i Nepal 898 vaksine, 896 placebo. 3 doser. Alder: mean25,2 år. Kjønn: 99,6 % menn. I utgangspunktet alle seronegative for HEV. Median oppfølgningstid: 804 dager. HepE-tilf.: 3 i vaksinegruppe (0,3%), 66 i placebogruppe( 7,4%),p<0,001, beskyttelse 95,5%. Shrestha et al. NEJM 2007
32 Langtidseffekt av HEV-vaksine Oppfølgningstid 4,5 år påca 100 000 personer i Kina, halvparten vaksinert. 7 tilf. i vaksinegruppen=0,3 pr 10 000 personår 53 tilf. i kontrollgruppen=2,1 pr 10 000 personår. Beskyttelsesgrad 86,8%(95% konf.: 71-94) i modified intention-to-treat analysis Zhanget al. NEJM Zhanget 5.mars 2015 al. NEJM (samme 5.mars gruppe 2015 som (samme Zhuet gruppe al.2010) som Zhuet al.2010)
33 CDC svurdering av vaksinefunn Making hepatitis E a vaccine-preventable disease. Ønsker ogsåresultater fra vaksinasjon av småbarn. Additional studies are needed to establish the vaccine s efficacy in areas where the other three genotypes predominate. Teshale& Ward, CDC,Atlanta, NEJM 2015,899-901
34 Relevant kommentar fra CDC? Måman virkelig teste ut vaksinene i alle regioner med forskjellige genotyper? Det er én serotypetil tross for flere genotyper! (Ref.Worm&Wirnsberger, Drugs 2004), Serotypeimmunitet trolig viktigst. Man bruker rekombinantprotein fra sterkt immunogene deler av HEV-kapsidet (HEV vanskelig dyrkbart og vaksine basert på inaktivert eller svekket helvirus hittil ikke mulig.)
Hva vet vi i Norge? Hepatitt E-smitte ganske vanlig hos svin. Seropositivitet vanlig blant griserøktere. Seropositivitet rel. vanlig hos veterinærer. En viss seropositivitetblant blodgivere, med regional variasjon. Vi har genotype 3, dvsden typisk zoonotiske som er utbredt i mange land. Dvsvi har en viss endemisk risiko, men berettiger det tiltak? ( cost-benefit ). 35
36 Nasjonal plan for hepatitt E? Burde vi vurdere spesielle forundersøkelser eller tiltak for organ-tx-pas.?(vaksinasjon?) Bare hep.e-screenedeblodprodukter til transplantasjonspasienter, (evt.lever-tx!)?? Hva med pas. som skal inn pålangvarig og tung immunsuppresjon?
37 Betydning for oss i smittevernet Spørsmålet om risiko i tx-medisinenbør utredes, spes. organ-tx.; vaksinere pas. som venter på organ-tx? Ingen grunn til åfrita kvinner i fertil alder for arbeid med mulig HEV-positive. x) x) personlig mening basert påomfattende og oppdatert litteraturgjennomgang og samtale med Prof. N.Kamar 28.4.2015
38 Kontaktsmitte ved HEV-tilfelle? Ved vår genotype 3 antagelig psykologisk hensiktsmessig, men ikke virologisk begrunnet. Det blir et symboltiltak for åredusere smittefrykt og skape ro på arbeidsstedet. Ved importtilfelle fra endemisk område for type 1 (eller 2): ja (men lav risiko).
39 Får vi i nær fremtid vite noe mer om status i Norge? Publikasjoner er under arbeid (FHI) Dreier seg om genotype 3-forekomst. Veterinærmedisinsk/zoonotisk utgangspunkt, men data som ogsåer humanmedisinsk interessante.
40 Litteratur for interesserte DaltonHR, KamarN &IzopetJ.: Hepatitisin developed countries: current status and future perspectives. Future Microbiol. 2014;1361-1372. PavioN, Meng X-J, DoceulV: Zooniticoriginof hepatitis E. Current Opinion in Virol 2015;10:34-41.(Mye om reservoar og smitteveier.) KamarN & al: HepatitisE Virus Infection. Curr.Microbiol. Rev. 2014; 27: 116-138(306 ref.) DaltonHR & al: HepatitisE Virus: Current Conceptsand FuturePerspectives. ClinInfectDis Rep 2014; 16:399 (107 ref.)