1 Iskemisk hjartesjukdom Koronar aterosklerose, stenosefysiologi og myokardiskemi Av Harald Vik-Mo, NTNU / Hjertemedisinsk avdeling, St Olavs Hospital, Trondheim Synonym: Iskemisk hjartesjukdom Koronarsjukdom Coronary Heart Disease Iskemi er opphavleg eit samansett gresk ord: ichein= halda tilbake og haima=blod, dvs halda tilbake blod, mangel på blod. Sjukdomsbilete: Angina pectoris stabil Akutt koronarsyndrom Hjarteinfarkt Ustabil angina Plutseleg iskemisk død Felles karakteristika for myokardiskemi Felles for dei iskemiske hjartesjukdomane er ein ubalanse mellom tilbod av blod og behovet for blod i myokard. Tilførsel av blod Behov for blod Ved myokardiskemi er det ubalanse mellom tilførsel av oksygen og behovet i myokard
2 Iskemi betyr at myokard har for liten blodforsyning i forholdet til behovet for oksygen og næringsstoff og at intermediærprodukt i stoffskiftet ikkje blir fjerna. Årsaka til ubalansen i tilbod/behov for blod i myokard er oftast for liten blodtilførsel på grunn av aterosklerose i koronararteriane. Men ubalansen kan også skuldast spesielt stort behov for blod i myokard hos pasientar med aortastenose eller hypertensjon, der blodtilførsel kan vera for liten trass i normale koronararterier. Myokardiskemi som vedvarer i 30 min eller meir vil vanlegvis gje permanent skade i myokard med celledød (hjarteinfarkt). Reversibel myokardiskemi som vedvarer mindre enn 15 min er typisk for angina pectoris. Koronar aterosklerose Dominerande årsak til redusert blodforsyning til myokard er koronar aterosklerose. Den fokale aterosklerotiske lesjonen blir kalla aterom og denne har initialt to hovedkomponentar: 1. Akkumulering av lipidar i intima, og 2. Proliferasjon av glatte muskelceller i det same området. Karakteristisk for lesjonane i koronararteriene er at prosessen er fokal dvs ateromet omfattar berre avgrensa deler av arterieveggen. I seinare stadier av sjukdomen kan prosessen omfatta større deler av arterietreet med generell aterosklerose. Normalt Lipid akkumulering Fibrøst plakk Atero- sklerotisk plakk Plakk ruptur/ fissur & trombose Klinisk stum Stabil angina Aukande alder Akutt koronarsyndrom Utvikling av aterosklerotisk plakk startar med lipidakkumulering. Rift i overflata av ateromet kan føra til trombose og tilstopping av arterien (okklusjon).
3 Aterosklerosen startar som lipidakkumulering i intima og etter kvart blir det lesjonar som er heva frå overflata av karveggen. Lesjonane inneheld lipidar, glatte muskelceller, og bindevevsmatrix rik på kollagen og makrofagar. Lesjonen veks ved at glatte muskelceller migrerer inn frå media, mest sannsynleg som respons på intimaskade. Glatte muskelceller har spesifikke reseptorar for vekstfaktor som kan frisetjast frå blodplater, aktiverte makrofagar og skadde endotelceller. Akkumulering av materiale i karveggen vil i starten berre gje minimal innsnevring av lumen fordi arterieveggen vil bli utvida. Dette kallast positiv remodellering av arterieveggen. Først når ateromaet har nådd eit visst omfang vil lumen bli mindre og plakket blir synleg som stenose. Positiv remodellering Plakk med stenose Aterosklerose i arterieveggen med positiv remodellering til venstre. Lumen vil i starten av prosessen ikkje bli redusert. Først når avleiringa har nådd eit visst omfang vil lumen bli redusert, dvs det blir utvikla stenose i arterien (til høgre). Neste steg i utvikling av ateromet er nekrose, danning av ekstracellulær lipidsamling i intima, og nedslag av kalk. Ateromet er dekka av endotel inn mot lumen.
4 Ruptur av plakk, trombe og utvikling av akutt koronarsyndrom Typisk for stabil angina pectoris er aterosklerotisk plakk i koronararterie med kronisk stenose og obstruksjon for blodstraumen. Det er tilstrekkeleg blodforsyning i kvile med lite behov for oksygen og næringsstoff. Det er berre ved auka behov for blod at stenosen fører til myokardiskemi. Akutt koronarsyndrom - ustabil angina og akutt hjarteinfarkt - blir som regel utløyst ved at det oppstår erosjon eller ruptur av endotelkappa over ateromet. Når sterkt trombogene komponentar som kollagen og lipidar frå plakket kjem i kontakt med blodet vil den trombotiske prosessen bli sett i gang. Inflammasjons -celler Endotel Rift i endotelkappen Trombe Lipidar Aterom med lipidakkumulering i intima, infiltrasjon av inflammasjonsceller og makrofagar. Den tynne enotelkappa over ateromet kan brista. Når innhaldet i ateromet kjem i kontakt med blodet, kan den trombotiske prosessen bli initiert. Trombe utløyst frå plakkruptur eller erosjon kan ha fleire ulike konsekvensar: Tromben kan gje komplett tilstoppen av arterien. Dette vil vera typisk for hjarteinfarkt med ST-segment elevasjon i EKG (transmuralt hjarteinfarkt).
5 Intraluminal trombe med partiell tilstopping av arterien. Graden av obstruksjon av blodstraumen vil kunna variera. Typisk for sjukdomsbiletet ved ustabil angina eller hjarteinfarkt utan ST-segment elevasjon. Aggregat av blodplater og materiale frå tromben kan riva seg laus og embolisera (gå med blodstraumen) til perifere deler av arterietreet. Slike små emboli frå tromber kan gje perifer myokardskade og positive infarktmarkører (troponiner). Trombe eller blødning i intima dvs inn i karveggen. Dette kan gje trangare stenose, men treng ikkje gje akutt koronarsyndrom. Risiko for plakkruptur og trombedanning Akutt koronarsyndrom oppstår ved rift (ruptur) eller erosjon i endotelet som dekkjer ateromet i koronararterien. Om lag ¾ skuldast plakkruptur og ¼ erosjon av endotelet. Årsakene til at endotelet over ateromet kan brista eller bli skada, og derved utløysa akutt koronarsyndrom, er ikkje fullt ut klarlagte. Vi kjenner ei rekkje forhold som spelar rolle. Høgt innhald av lipidar i plakket spelar rolle. Det er dei mjuke plakka ( soft plaque ) som disponerer for ruptur. Infiltrasjon av makrofagar i endotelet vil svekka endoteloverflata. Store aterom med trang stenose er meir utsett enn mindre plakk. Like vel finn ein dei fleste plakkrupturane i låggradige, ikkje-signifikante stenoser. Dette er fordi det er langt fleire små enn store aterom. Røykere er spesielt utsett for plakkruptur, og ruptur kan koma på eit tidleg stadium før den koronare aterosklerosen er utbreidd. Mekaniske faktorar som turbulent blodstraum og
6 forandringar i veggtonus vil sannsynlegvis kunna utløysa prosessen. Kulde, stress og fysisk aktivitet hos utrente disponerer for tilstanden. Risiko for utvikling av koronar aterosklerose Epidemiologiske studiar har vist at det er overvekt av koronar hjartesjukdom hos individ som har visse karakteristika. Det er disse karakteristika som blir kalla risikofaktorer for koronar aterosklerose (sjå kapittelet om aterosklerose). Statistisk er det derfor større risiko for utvikling av koronar hjartesjukdom dersom slike predisponerande forhold kan påvisast. Men disse risikofaktorane for sjukdom verkar ikkje Tverrsnitt av koronararterie med aterosklerose i intima og redusert lumen. direkte sjukdomsframkallande. Ein kan derfor ha koronar hjartesjukdom også utan at disse predisponerande forholda blir påvist, og omvendt kan ein unngå sjukdomen trass i predisposisjon.
7 Regulering av blodstraumen til myokard Blodstraumen til myokard kan variera sterkt avhengig av behov dvs aktivitetsnivå. I kvile er behovet for blod 60-80 ml per 100 gram myokard, og ved fysisk arbeid kan blodstraumen auka 5-6 ganger over det basale nivået. Blodstraumen til myokard er nøye regulert gjennom metabolske og myogene mekanismer, endotelfunksjon og nervøs kontroll. Ved redusert blodtilførsel spelar autoreguleringsmekanismen ei viktig rolle. Blodstraum ml/min/100 g Maksimal vasodilatasjon Gjennom autoregulering vil blodstraumen til myokard vera relativt upåverka av perfusjonstrykket innanfor normalt blodtrykk. Berre dersom perfusjonstrykket (dvs diastolisk blodtrykk) fell under ei kritisk grense (pil) vil blodstraumen falla. Koronart perfusjonstrykk, mmhg Aterosklerose rammer dei store epikardielle koronararteriane, og obstruksjonen i lumen gjev auka motstand for blodstraumen. Men gjennom kompensasjonsmekanismer, spesielt autoregulering med dilatasjon av arterioler, kan blodstraumen oppretthaldast i kvile sjølv om det er relativt trange arterier. Koronararteriene går frå epikard mot endokard. Ved stenose i ei koronararterie er det i første rekkje den subendokardielle delen av myokard som vil få iskemi pga utilstrekkeleg blodforsyning. Dette har fleire årsaker. Det subendokardielle myokard har høgare metabolisme med større oksygenkrav enn ytre deler av myokard. For å oppretthalda normal blodtilførsel til subendokard vil det også i kvile vanlegvis vera ein viss grad av arterioledilatasjon for å oppretthalda normal blodtilførsel. Det vevet har derfor mindre evne til å auka blodstraumen ved fall i perfusjonstrykket enn ytre lav av myokard, dvs det er mindre
8 arterioledilatasjonsreserve i subendokardielle vev. Dette er årsaka til at iskemi alltid er meir uttalt i subendokard enn i subepikard. Myokardmetabolisme Myokard er kritisk avhengig av kontinuerleg tilførsel av oksygen og næringssubstrat og har energilager som er tilstrekkeleg berre for få sekundar. Ingen andre organ har så stort oksygenforbruk i forhold til vekta. Mitochondriane, der storparten av energiproduksjonen foregår, har eit volum som er nær 40% av totalvolumet i cellene. Mens myokard frå venstre ventrikkel hos ein vaksen person utgjer om lag 0.2% av kroppsvekta, er oksygenforbruket 4-5% av totalt forbruk og blodtilførselen 2-3% av minuttvolumet. Karakteristika ved myokards metabolisme Høgt oksygenforbruk Nær maksimal O 2 -ekstraksjon i kvile Høgt forbruk av frie feittsyrer Anaerob glykolyse med laktatproduksjon I det normale myokard med tilstrekkeleg oksygentilførsel, er det feittsyrer og glukose som er hovedkjelder i energiproduksjonen, og i mindre grad laktat, aminosyrer og ketonlegemer. Feittsyrene vil dominera energiproduksjonen ved tilstrekkeleg tilgang. I fastande tilstand vil feittsyrer dekkja om lag 60% av energibehovet, men etter måltid med høg konsentrasjon av glukose og insulin, og lite feittsyrer i arterielt blod, vil forbrenning av glukose dominera. Ved muskelarbeide med stort tilbod av laktat vil dette substratet også kunna dekkja 20-40% av energibehovet. Ved passasje gjennom koronarsirkulasjonen, vil 60-70% av oksygenet bli ekstrahert i kvile. Hjarta har liten evne til å auka ekstraksjonen av oksygen ved behov. Myokard er derfor sterkt utsett for oksygenmangel ved redusert blodforsyning.
9 Stenose i koronararterie Koronar aterosklerose fører til trange arterier (stenoser) eller tette arterier (okklusjoner), men arterieveggen kan også bli utvida i enkelte avsnitt av arterien (ektasier eller aneurysme). Blodtilførselen til myokard (Q) blir påverka av stenoser i koronararteriene. Blodtilførselen er ein funksjon av trykkfallet ved passasje gjennom vevet (P 1 - P 2 ) og den koronare vaskulære motstanden (R): Q = (P 1 P 2 ) / R Blodtilførselen blir redusert ved reduksjon i perfusjonstrykket (P 1 -P 2 ), der P 1 og P 2 er blodtrykket før og etter stenosen, eller ved auka vaskulær motstand ( R ). I koronarsirkulasjonen er perfusjonstrykket tilnærma likt diastolisk blodtrykk. Eksentrisk stenose i høgre koronararterie. Ved passasje gjennom stenosen vil det bli turbulens med tap av energi. Blodtrykket er lågare distalt enn proksimalt for stenosen. Blodstraumen blir oppretthalden perifert for stenosen ved at arteriolane blir dilaterte slik at motstanden mot blodstraumen perifert blir så liten som mogleg. Blodtilførselen perifert for stenosen fell ved stort fall i perfusjonstrykket, men dersom motstanden i perifere karseng ( R ) blir tilsvarande redusert, vil blodtilførselen kunna bli oppretthalden. Det er dette som skjer ved autoregulering i koronarsirkulasjonen. Koronar aterosklerose er karakterisert ved trange parti (stenose) i dei epikardielle koronararteriane. Eit trangt parti i ei koronararterie vil gje auka koronar vaskulær motstand som definert frå Poiseuilles lov: R = 8 l n / r 4 der l = lengde; n = viskositet og r = radius.
10 Poiseulles lov for væskestraum i røyr gjeld tilnærma også i koronarsirkulasjonen. Drivtrykk = perfusjonstrykk. Poiseulles lov gjeld for væskestraum av homogen væske i stivt røyr der straumen er laminær utan turbulens. Sjølv om føresetnadene ikkje fullt ut er til stades i koronarsirkulasjonen, så gjeld denne lova tilnærma også der. Frå Poiseulles likning er det klart at det i første rekkje er minste radius i det stenotisk området i arterien som har størst betydning for motstanden og derved for blodstraumen i arterien. I tillegg til forholda som kjem fram gjennom Poiseuilles lov vil blodstraumen bli påverka av inngangs- og utgangsprofilen til stenosen i det turbulens i blodstraumen vil gje energitap. Graden av stenose kan også bli påverka av dynamiske forhold i arterieveggen som forandringa av tonus eller spasme. Stenosegrad og blodstraum Ei rekkje forhold kan påverka blodstraumen gjennom eit trangt parti i blodåren (stenose). Forhold som påverkar blodstraumen gjennom stenose i koronararterie Stenosegrad % reduksjon av diameter i arterien Lengda av stenosen Eventuelt fleire stenoser etter kvarandre Stenoseprofilen Profilen ved inngang / utgang av stenosen Dynamiske faktorar Tonus i arterieveggen / spasme
11 Stenosegraden blir målt frå angiografisk bilete av koronararterien. Prosent reduksjon av diameter i arterien er den mest brukte metoden for kvantitering av arteriestenoser. Påliteleg måling er avhengig av friprojeksjon av det trangaste partiet og at filminga skjer mest mogleg vinkelrett på arterien uten overskygging av sidegreiner. Kalkulering av stenosegrad med diametermetoden. Stenosegraden blir kalkulert som relativ reduksjon av diameter i arterien i forhold til diameter i normalt arteriesegment (diametermetoden) like proksimalt eller distalt for stenosen. Stenosegraden kan også kvantiterast som reduksjon av tverrsnittsarealet i stenosen (arealmetoden). Ein stenose som blir kvantitert til 50% med diametermetoden vil vera 75% etter arealmetoden. Blodstraumen i ei koronararterie kan også målast med fysiologiske metodar. Konsekvensen av stenose / okklusjon kan bli målt som seinking av blodstraumen perifert for stenosen eller trykkfallet ved måling av blodtrykk på begge sider av stenosen i koronararterien. Forholdet mellom stenosegrad og blodstraum i koronarsirkulasjonen. Det er først ved om lag 50% stenose at motstanden aukar sterkt. Den vaskulære motstanden i ei koronararterie har ikkje eit lineært forhold til stenosegraden (% reduksjon av diameter). Ved aukande stenosegrad, vil
12 motstanden for alvor stiga ved omlag 50 % stenose. Det er først ved trange stenoser at den vaskulære motstanden aukar sterkt. Ved auke i stenosegraden frå 80 til 90 %, vil den vaskulære motstanden bli 3- dobla. For ei koronararterie med diameter 3,0 mm, vil det ved 80% stenose vera ein indre diameter i stenoseområdet på 0,6 mm, og ved 90% strenose er denne diameteren redusert til 0,3 mm. Ved så trange stenoser vil sjølv ein liten videre reduksjon av diameter ha stor betydning. Stenosegrad og konsekvens for blodstraumen Det er dyreforsøk som har gjeve oss kunnskap om relasjonen mellom stenosegrad og blodstraum i koronararteriene. Når ein eksperimentelt lagar ei kort stenose, vil blodstraumen i kvile først bli redusert når stenosegraden er omlag 80 %. Årsaka til at blodstraumen ikkje blir redusert ved mindre grad av stenose, er at arteriolane distalt (lengre perifert) for stenosen blir dilaterte (autoregulering), slik at blodstraumen blir oppretthalden. Det er først når heile den vasodilatoriske kapasiteten i arteriolane er brukt opp, at blodstraumen i kvile går ned. Blodstraum Arbeid Kvile Forholdet mellom relativ blodstraum og stenosegrad (%) i kvile og under arbeid. Ved om lag 50% stenose vil blodstraumen gå ned ved maksimalt arbeid dvs 50% stenose er signifikant stenose. Blodstraum = 1 er normal kvile-blodstraum. Stenose (diameter) I situasjonar med stort behov for blod (arbeid), vil den maksimale vasodilatoriske kapasiteten bli brukt opp. I ein slik situasjon vil ei kort stenose på omlag 50 % kunna gje redusert blodstraum. Dette er bakgrunnen for at ein
13 reknar ein stenose på 50 % eller meir som "signifikant", dvs ei slik stenose vil kunna føra til for liten blodsforsyning, og derved kunna gje myokardiskemi og utløysing av angina pectoris ved arbeid. Blodforsyning gjennom kollateraler Kollateraler er blodårer frå andre forsyningsområde som kan tilføra blod til iskemisk myokard og derved modifisera graden av iskemi. Kollateraler er preformerte blodårer som kan opne seg ved behov. Stimulus for opning av kollateraler er myokardiskemi. Det tek tid før kollateralene opnar seg og utviklar seg slik at dei kan bidra i blodforsyninga. Dersom det er utvikla / opna kollateralar til eit myokardområde før arterien blir komplett okkludert, vil nekrosen i myokard bli mindre enn ellers og eventuelt vil blodforsyning gjennom kollateraler heilt kunna hindra utvikling av hjarteinfarkt. Trening hos pasientar med angina pectoris, vil kunna stimulera utvikling av kollateraler og derved gje mindre anginasmerter. Betre blodforsyning gjennom kollateraler vil også redusera konsekvensen av eventuell okklusjon i arterien. A B Blodforsyning gjennom kollateraler. A. Okkludert arteria descendens anterior (LAD)(pil) og blodforsyning frå høgre koronararterie gjennom kollateraler i septum. B. Okkludert høgre koronararterie (pil) med retrograd blodforsyning gjennom kollateraler ved apex cordis frå venstre koronararterie.
14 Myokardiskemi og celleskade For liten tilførsel av blod vil etter ei tid gje celleskade i myokard. I tillegg til den tida som myokard blir utsett for myokardiskemi (iskemi-tid), vil graden av iskemi (graden av oksygenmangel) påverka utviklinga av celleskade i myokard. Situasjonar med høgt oksygenbehov vil auka celleskaden, som rask hjartefrekvens (takykardi), høgt blodtrykk, høg kontraktilitet i myokard og høgt forbruk av feittsyrer i myokard relativt til glukose. Området i myokard med iskemi kan få tilførsel av litt blod ved at arterien berre delvis er okkludert eller ved at det er blodforsyning gjennom kollateraler. Det er derfor vanskeleg å avgjera kor stor myokardskaden vil bli ved myokardiskemi. Men som hovedregel vil myokardiskemi som vedvarer mindre enn 20 minuttar ikkje gje varig celleskade (reversibel iskemi). Vedvarande myokardiskemi i 30 minuttar eller meir vil vanlegvis gje permanent vevsskade (irreversible myokardskade). Forhold som påverkar celleskaden ved myokardiskemi Iskemi-tid Behovet for blod (oksygen) i myokard Avhengig av: Hjartefrekvens Kontraktilitet Veggtensjon (systolisk blodtrykk, volum i ventrikkelen) Forbruk av feittsyrer Grad av reduksjon i blodtilførsel Komplett okklusjon eller partiell reduksjon av blodtilførselen Kollateraler Myokards reaksjon på oksygenmangel Ved okklusjon av ei stor koronararterie vil ein sjå dei første konsekvenser av myokardiskemi i den diastoliske funksjonen til venstre ventrikkel med redusert relaksering av veggen med fylningsproblem av venstre ventrikkel som følge. Seinare ser ein redusert systolisk kontraksjon. Ved svært alvorleg grad av iskemi vil kontraksjonen i myokard slutta etter
15 omlag 10 sek og det er teikn til iskemi i EKG etter omlag 20 sek. Tida kan vera lengre ved mindre alvorlege grader av iskemi. Stunning og hibernering er tilstandar med ingen eller redusert kontraksjon i myokard utan celledød, og der den reduserte kontraktile funksjonen reduserer behovet for energi. Grad av ischemi Diastolisk dysfunksjon Systolisk dysfunksjon EKG forandring Brystsmerter Ved høggradig myokardiskemi blir diastolisk funksjon i venstre ventrikkel affisert før systolisk funksjon. Det er vanlegvis forandringar i EKG før pasienten får smerter. Tid sidan start av ischemi Reversibel iskemi: Tilstand med forbigåande iskemi som vedvarer mindre enn 20 min og som ikkje gjev permanent celleskade. Typisk eksempel på reversibel myokardiskemi er anfall med angina pectoris. Stunning: Tilstand med langvarig reduksjon av kontraktil funksjon i myokard etter iskemi. Funksjonen er framleis redusert etter at myokardiskemien er borte og sjølv om cellene ikkje har fått permanent (irreversibel) skade. Eksempel på stunning er grenseomådet mellom normalt og infarsert vev ved hjarteinfarkt. I dette vevet kan det vera oppheva eller redusert funksjon ei tid etter åpning av infarktrelatert arterie, men funksjonen kan etter kvart blir normalisert. Hibernering: Ved hibernering er myokardfunksjonen redusert over lengre tid utan at det er celledød. Myokardfunksjonen er redusert fordi blodtilførselen er for liten, og ubalansen mellom blodtilførsel og behov blir gjenoppretta ved at funksjonen til myokard blir redusert, dvs redusert behov for oksygen. Det er
16 sterke eksperimentelle haldepunkt for tilstanden, men betydningen klinisk er usikker. Irreversibel celleskade: Vanlegvis vil irreversibel celleskade oppstå etter 30 min ved mangelfull tilførsel av blod til myokard. Celledød medfører skade av cellemembran og intracellulære strukturer. Intracellulære protein (troponiner, enzym) vil koma over i blodet og kan påvisast. Tida inntil det oppstår irreversibel celleskade er påverkeleg av ei rekkje forhold som oksygenbehov (hjartefrekvens, blodtrykk mv) og blodforsyning gjennom kollateraler.