Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten Enhanced external counterpulsation Hasteoppdrag 2005 ISBN 82-8121-038-9
Tittel Institusjon Ansvarlig Forfattere Enhanced external counterpulsation Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten John-Arne Røttingen, direktør Arild Bjørndal, fagdirektør Inger Norderhaug ISBN 82-8121-038-9 Hasteoppdrag 2005 Prosjektnummer Vakt-team: 9-194 Antall sider 9 Oppdragsgiver Sosial- og helsedirektoratet Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten fremskaffer og formidler kunnskap om effekt, nytte og kvalitet av metoder, virkemidler og tiltak innen alle deler av helsetjenesten. Kunnskapssenteret er formelt et forvaltningsorgan under Sosial- og helsedirektoratet. Det har ingen myndighetsfunksjoner og kan ikke instrueres i faglige spørsmål. Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten Oslo, januar 2005
Bakgrunn Behandlingsrefraktær angina pectoris er en tilstand hvor pasientens symptomer ikke kan behandles tilfredsstillende med medikamenter eller revaskularisering. I Norge er det for aldersgruppen under 75 år beregnet en årlig forekomst på 24 pasienter/million innbyggere. 1 Flere metoder er forsøkt for å lindre symptomer og bedre funksjonsevnen for disse pasientene: nevrostimulering, hjertelaserbehandling, VEGF, percutan in situ prosedyrer som øker blodtilførselen i hjertet. Enhanced external counterpulsation (EECP) er en ikke-invasiv metode for behandling av pasienter med kronisk angina pectoris. Behandlingen er basert på et prinsipp om å øke det diastoliske blodtrykket, og dermed bedre blodforsyningen til hjertet. EECP består av en lufttrykksgenerator som er forbundet med tre pneumatic cuffs = blodtrykksmansjetter? som settes på pasientenes ankler og lår. Mansjettene fylles med luft sekvensielt fra ankler til lår under diastolen. Trykket som dannes kalles counterpulsation og kan oversettes med motpuls. Dette øker det diastoliske blodtrykket og trykk i aorta. Teoretisk vil dette kunne åpne trange blodårer og stimulere til dannelse av nye årer, og dermed gi bedre oksygenforsyning og lindre symptomene for pasienter med angina. Behandlingen foregår poliklinisk og består av 35 sesjoner hver på ca 1 time som gis 5 dager i uken over en periode på 7 uker. Vasomedical EECP Therapy system modell TS3 med puls oximetri ble CE-godkjent desember 2002 og er også godkjent av FDA (2002) for behandling av pasienter med angina, akutt hjerteinfarkt, medført hjertesvikt og cardiogenic shock. Tidligere versjoner av systemet ble godkjent i 1995. Andre metoder for å generere tilsvarende hemodynamisk effekt er intra aortic ballon pump (IABP), synchornous body acceleration og external compression counterpulsation Konklusjoner Dokumentasjonen for å vurdere effekter og sikkerhet ved EECP er én RCT med 100 pasienter, samt data fra to pasientregistere hver med rundt 2000 pasienter. I tillegg er data fra en rekke mindre pasientserier publisert. Samlet sett gir ikke disse studiene grunnlag for å konkludere om pasienter med behandlingsrefraktær angina kan ha nytte av EECP. Den randomiserte kliniske studien var ikke utformet for å vurdere effekter på utfallsmål som mortalitet, livskvalitet og morbiditet som er vesentlig ved vurdering av behandling for anginapasienter. I tillegg er det flere metodologiske innvendinger mot analysen av data både fra denne studien og fra registerstudiene. - Det er ikke vist signifikante effekter på treningsutholdenhet - Utfallsmål er kun vurdert ved behandlingslutt og gir ikke informasjon om effekter på lengre sikt. - Behandlingen er assosiert med prosedyrerelaterte hendelser og stort frafall (15%) - Det foreligger ikke tilstrekkelig data om effekter på livskvalitetsparametere Disse konklusjonene er basert på to systematiske oversikter som omfatter litteratur publisert i perioden 1997 til desember 2002. I ettertid er det publisert ytterligere data fra IEPR registeret, men ingen nye data fra randomiserte kliniske studier. 3
Dokumentasjonen Søk i HTA og Cochrane databasene identifiserte 3 rapporter som har vurdert EECP: Efficacite de la contrepulsion externe pour le traitment de làngine chronique (2004) Agence d'évaluation des technologies et des modes d'intervention en santé (AETMIS) 2 Enhanced external counterpulsation (2003). The Medical Advisory Secretariat, Ministry of Health and long term Care, Ontario, Canada 3 External counterpulsation for treatment of chronic stable angina pectoris (2002) Blue ross blue shield association 4 Vi har kun vurdert rapporter på Engelsk, 3,4 rapporten. 2 det er imidlertid ingen nye RCT i den nyeste Randomiserte kliniske studier Det er rapportert resultater fra en randomisert kliniske studie: Multicenter study of Enhanced External Counterpulsation (MUST-EECP). 5 Dette var en randomisert enkelblindet (pasient) og placebokontrollert studie. 71 pasienter med angina klasse I-III i var randomisert til aktiv behandling EECP og 66 til inaktiv (placebo) behandling. Formålet med studien var å vurdere kliniske effekter og sikkerhet ved EECP. Endepunkter var symptomer (frekvens av angina episoder), bruk av nitroglycerin, treningstester (utholdenhet og tid til iskjemi). Det primære endepunktet for studien var å vise forskjell i treningsutholdenhet fra før til etter behandlingslutt. Studien hadde 80% styrke til å vise 45 sekunder forskjell mellom aktiv og inaktiv behandling. Det var ingen signifikant endring i treningsutholdenhet for EECP og placebo gruppen fra baseline til behandlingsslutt Det var ingen signifikant forskjell i bruk av nitroglycerin og angina anfall. Når analysen var avgrenset til de som fullførte behandlingen ble det observert færre angina anfall i aktiv gruppe sammenlignet med placebo. Pasienter behandlet med EECP hadde signifikant bedring i tid til treningsindusert iskjemi sammenlignet med kontrollgruppen. Pasienter behandlet med EECP hadde flere prosedyrerelaterte hendelser og flere tilfeller av frafall knyttet til prosedyren sammenlignet med kontrollgruppen. i Canadian Cardiovascular Society functional class 4
Endring i treningsutholdenhet før-etter i sekunder Endring i tid til STsegment depresjon i sekunder (iskjemi) Endring i anginaepisoder per dag Angina > 50% bedring 0-49% bedring Forverring Endring i nitroglycerin bruk Metoderelaterte komplikasjoner Andre komplikasjoner Pasienter med komplikasjoner EECP (n=71) Kontroll (n=66) p-verdi Mean (SEM) N Mean (SEM) N 42 (11) 57 26 (12) 58 >0,30 37 (11) 56-4 (12) 56 0,01-0,11 (0,21) 45% 49% 7% -0,32 (0,12) 71 0,13 (0,22) 71 32% 47% 21% 71-0,10 (0,12) 66 0,09 66 0,04 66 >0,10 37 71 10 66 < 0,001 33 71 15 66 < 0,005 55% 71 26% 66 < 0,001 Tabell: resultater fra MUST EECP studien for kliniske effekter og andre hendelser. Det er flere metodologiske innvendinger mot denne studien: omfattende eksklusjonskriterier medførte at mange pasienter ble ekskludert før randomisering (137 av rundt 500 screenet ble inkludert). Sterk seleksjon av pasienter ved inklusjon kan redusere generaliserbarheten av studiens resultater i forhold til de pasienter som i praksis vil omfattes av behandlingen. Studien vurderte kun effekter ved behandlingsslutt. For pasienter med kronisk sykdom vil det være viktig å avklare langtidseffekter på symptomer og kliniske hendelser. Det er et betydelig problem med frafall knytte til prosedyren og manglende informasjon om grunnlag for frafall. Kun deler av resultatene er analysert etter ITT prinsippet, fordi frafall knyttet til prosedyren er et problem i denne studien vil dette overestimere nytten av behandlingen. I en oppfølgning av denne studien er det publisert livskvalitetsdata med måletidspunkt etter 1 år. 6 Kun 71 av de 139 inkluderte fullførte alle spørreundersøkelsene, og analysene er begrenset til disse. Pasienter behandlet med EECP rapporterte bedring i smerte, sosial funksjon og hjertespesifikk funksjonsparametere, dette var signifikant forskjellig fra kontrollgruppen. Betydningen av denne forskjellen er imidlertid uklar fordi intervensjons og kontrollgruppen var signifikant forskjellige for flere kliniske parametere. Det var langt flere pasienter med alvorlig angina (CCS III) i kontrollgruppen (31%) sammenlignet med EECP 5
gruppen (6%) i dette utvalget fra den opprinnelige studien. Det er derfor ikke grunnlag for å konkludere om hvordan EECP påvirker livskvalitetsparametere. Registerstudier Det foreligger publikasjoner fra to pasientregistre. Dette er studier som ikke har kontrollgruppe, og det er derfor ingen kontroll med hvilke faktorer som har bidratt til de observerte effekter om det er intervensjonen, placeboeffekt eller andre forhold. I tillegg foreligger det data fra en studie som har koblet data fra to registre: IEPR og et PCI register (NHLBI dynamic registry of Coronary interventions). International EECP patient registry (IEPR) ble initiert i 1998 og omfattet 978 pasienter. 7 Analysene i denne publikasjonen omfattet 825 pasienter som fullførte behandlingen. Resultater: - 84% av pasientene fullførte behandlingen - forbedring i livskvalitet for 63% av pasientene - forbedring i helsestatus for 67% av pasientene - det var rapportert alvorlige komplikasjoner for 1.1% av pasientene (død, hjerteinfarkt, CABG eller PCI) En annen publikasjon fra dette registeret omfattet 1957 pasienter i IEPR registeret og konstruerte to kohorter fra dette registeret: 1409 pasienter uten kronisk hjertesvikt (CHF) og 548 med CHF. 8 Resultater: - 86% av pasientene uten kronisk hjertesvikt og 78% av pasienter med kronisk hjertesvikt fullførte behandlingen (p<0,001) - Etter 6 mnd oppfølgning var dødeligheten signifikant høyere for pasienter med kronisk hjertesvikt enn pasienter uten slike komplikasjoner (7,9% vs 2,2%, p<0,001), Fordi disse pasientene i utgangspunktet har høyere risiko for alvorlige hendelser gir dette ikke grunnlag for konklusjoner om effekter av EECP hos pasienter med hjertesvikt. Kobling av data fra IEPR og NHLBI registrene 9 To kohorter ble konstruert for pasienter med stabil angina og som ble vurdert som aktuelle for PCI. 323 var fra IEPR registeret og 448 fra NHLBI registeret. Kohortene var ikke sammenlignbare mht anginaklasse og tilstandens alvorlighet eller komorbiditet ii Resultater: - 86% av pasientene i IEPR registeret fullførte EECP behandlingen 91% av pasientene i NHLBI registeret hadde vellykket PCI - Det var ingen signifikant forskjell i overlevelse eller behov for bypassoperasjon etter 1 år. - EECP pasienter rapporterte mer bruk av medikamenter sammenlignet med NHLBI kohorten (kalsium blokkere (51 vs 34%, p<0.001, angiotensin reseptor blokkere (5,6% vs 1,9%, p< 0.01), langtidsvirkende nitrater (53% versus 30%, p< 0.001)) - NHLBI pasienter brukte mer nitroglycerin sammenlignet med EECP pasienter (82% vs 43%, p<0.001) ii Flere pasienter i IEPR registeret hadde CCS I og IV (p< 0,001), tidligere bypass eller PCI (p< 0,001), tidligere hjerteinfarkt (p< 0,001), kronisk hjertesvikt (p< 0,001) og diabetes (p< 0,001). 6
- CCS III eller IV symptomer var rapportert for 16% av EECP pasientene og 9,5% av PCI pasientene p=0,02-73% av PCI pasientene og 44% av EECP pasientene rapporterte ingen anginasymptomer etter 1 års oppfølgning (p<0.001) EECP clinical consortium ble initiert i 1995 og omfattet 2991 pasienter ved publisering. Data fra 2289 av pasientene inngikk i analysene. 10 Det er ikke gjort rede for grunnlaget for eksklusjon av 702 pasienter fra analysene. Resultater: - 91 komplikasjoner var registrert - 73% av pasientene med CCS II-IV forbedret anginaklasse: Gjennomsnittlig CCS anginaklasse før behandling 2,78 og etter behandling 1,81 (p< 0.001) Pasientserier Det er publisert data fra flere pasientserier med 11-395 pasienter inkludert. Disse bidrar ikke med ytterligere informasjon om kliniske effekter av EECP. Referanser 1. R Myran, JV Jørgensen, R Wiseth Epidural ryggmargsstimulering ved kronisk refraktær angina pectoris Tidsskr Nor Lægeforen 2004; 124: 2754-6 2. Efficacite de la contrepulsion externe pour le traitment de làngine chronique (2004) : Agence d'évaluation des technologies et des modes d'intervention en santé (AETMIS) www.aetmis.gouv.qc.ca 3. Enhanced external counterpulsation. The Medical Advisory Secretariat, Ministry of Health and long term Care, Ontario, Canada, 2003 http://www.health.gov.on.ca/english/providers/program/mas/reviews/review_eecp_02 03.html 4. External counterpulsation for treatment of chronic stable angina pectoris. Blue cross blue shield association 2002. http://www.bcbs.com/tec/vol17/17_15.html 5. Arora RR, Chou TM, Jain D, Fleishman B, Crawford L, McKiernan T, Nesto RW. The multicenter study of enhanced external counterpulsation (MUST-EECP): effect of EECP on exercise-induced myocardial ischemia and anginal episodes. J Am Coll Cardiol. 1999;33:1833-40. 6. Arora RR, Chou TM, Jain D, Fleishman B, Crawford L, McKiernan T, Nesto R, Ferrans CE, Keller S. Effects of enhanced external counterpulsation on Health- Related Quality of Life continue 12 months after treatment: a substudy of the Multicenter Study of Enhanced External Counterpulsation. J Investig Med. 2002; 50: 25-32 7. Barsness G, Feldman AM, Holmes DR Jr, Holubkov R, Kelsey SF, Kennard ED; International EECP Patient Registry Investigators. The International EECP Patient Registry (IEPR): design, methods, baseline characteristics, and acute results. Clin Cardiol. 2001; 24:435-42. 7
8. Lawson WE, Kennard ED, Holubkov R, Kelsey SF, Strobeck JE, Soran O, Feldman AM; IEPR investigators. Benefit and safety of enhanced external counterpulsation in treating coronary artery disease patients with a history of congestive heart failure. Cardiology. 2001;96:78-84 9. Holubkov R, Kennard ED, Foris JM, Kelsey SF, Soran O, Williams DO, Holmes DR. Comparison of patients undergoing enhanced external counterpulsation and percutaneous coronary intervention for stable angina pectoris. Am J Cardiol. 2002;89:1182-6. 10. Lawson WE, Hui JC, Lang G. Treatment benefit in the enhanced external counterpulsation consortium. Cardiology. 2000;94:31-5 8
Tabeller Publikasjon Enhanced external counterpulsation. The Medical Advisory Secretariat, Ministry of Health and long term Care, Ontario, Canada, 2003 http://www.health.gov.on.ca/english/providers/program/mas/reviews/revie w_eecp_0203.html Problemstilling Vurdering av studier som har vurdert EECP Metode Søk: Cochrane, Medline, Embase m.fl. 1997- desember 2002 Inkludert: 1 RCT, 4 registerstudier, 2 pasientserier Populasjon Pasientrer med kronisk angina Intervensjon Utfallsmål EECP Mortalitet, symptomer, kvantitative fysiologiske mål på hjertefunskjon (treningsutholdenhet, iskjemi), medikamentbruk, livskvalitet, Resultater - ingen signifikant effekt på treningsutholdenhet - ikke grunnlag for konklusjoner om kliniske effekter inklusiv livskvalitetsparametere - ingen effekt på medikamentbruk Metodisk kvalitet Inkluderte studier: sentrale metodiske svakheter påpekt i RCT og registerstudier. Øvrig dokumentasjon ikke grunnlag for konklusjoner Kommentar God systematisk oversikt Publikasjon External counterpulsation for treatment of chronic stable angina pectoris (2002) Blue ross blue shield association http://www.bcbs.com/tec/vol17/17_15.html Problemstilling Vurdering av studier som har vurdert EECP Metode Søk: Medline 1999-2002 Inkludert: 1 RCT, 3 registerstudier, 12 pasientserier Populasjon Pasientrer med kronisk angina Intervensjon Utfallsmål EECP Mortalitet, symptomer, kvantitative fysiologiske mål på hjertefunskjon (treningsutholdenhet, iskjemi), medikamentbruk, livskvalitet, Resultater - ingen signifikant effekt på treningsutholdenhet - ikke grunnlag for konklusjoner om kliniske effekter inklusiv livskvalitetsparametere - ingen effekt på medikamentbruk Metodisk kvalitet Inkluderte studier: sentrale metodiske svakheter påpekt i RCT og registerstudier. Øvrig dokumentasjon ikke grunnlag for konklusjoner Kommentar God systematisk oversikt 9