Oversikt INFERTILITET OG KREFTRISIKO Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse 6. juni 2013 Infertilitet (Torolf, Jon, Nan) Infertilitetsbehandling(Nan, Shabana) Infertilitet og kreftrisiko IVF behandling og kreftrisiko IVF og kreftrisiko hos barn Kurs: O 27550 Bakgrunn hormoner og kreft Hormon behandling & kreftrisiko HT (estrogen+progestin) ved menopause Økt risiko for brystkreft (endometriekreft? ovarialkreft?) Økt cellevekst kan være årsaken? Ved infertilitetsbehandling: Flere ulike hormonpreparater i suprafysiologisk nivå Gonadotropiner: direkte tumor induserende? Økt nivå av østrogen og progesteron Økt risiko for kreft Hvorfor er man bekymret for infertilitet og kreft? Økt antall kvinner venter med åfåbarn Ca. 10% av alle par har infertilitetsproblemer Ca. 3% av alle levende fødte er unnfanget ved hjelp av ART Ved IVF: Multiple punkteringer av ovariene reparasjonsmekanismer, inflammasjon Økt risiko for ovarialkreft?
Fødte etter assistert befruktning i Norge 1984 2011 (MFR statistikkbank 2013 ) 5 barn 2,2% 1228 barn 3,3% 2026 barn 50 prosent økning i assistert befruktning de siste ti årene 9% subfertile/infertile par (ca 50% av disse vil oppsøke helsevesenet og motta behandling) 3,3% av alle nyfødte i Norge 1 elev i hver skoleklasse >5 millioner barn i hele verden Infertilitet og kreftrisiko Nulliparitet er en risikofaktor for kreft i eggstokk, bryst og endometriet Graviditet beskytter Multipara har lavere risiko (30 70%) for ovarialcancer enn nullipara Sammenhengen mellom nulliparitet og økt kreftrisiko skyldes infertilitet Uklart hvordan infertilitet forårsaker kreft Sammenheng mellom infertilitetsårsak og kreftrisiko The incessant ovulation theory (Fathalla 1971) Endometriose (7 15% kvinner i reproduktiv alder) Ovarialcancer (5 10%) (Ness et al. 2002) Anovulasjon ved PCOS (3 5% kvinner i reproduktiv alder) Uterincancer (Brinton et al. 2010, Dos Santos Silva 2009 Balen 2001) Overvekt Uterincancer, ovarialcancer (Olsen et al. 2013, van Kruijsdijk et al. 2009) Tubar faktor Ovarialcancer (Levanon 2008) Uforklarlig infertilitet Uterincancer (Venn et al. 1999)
Infertilitetsbehandling og kreft Flere epidemiologiske studier har funnet økt risiko for ovarialkreft etter hormonell infertilitetsbehandling Eggproduksjon stimulert av hormonbehandlingen GnRH analog, FSH, hcg Whittemore et al 1992 (metaanalyse av 12 pasient kontrollstudier) Studiebegrensninger Få infertile kvinner Selvrapportert medikamentbruk (upresist) Usikker infertilitetsdiagnose Egguthenting fra eggstokkene Sæd tilsettes eggene Befruktede egg tilbakeføres til uterus Progesteron Rossing et al 1994 (kohortstudie) Studiebegrensninger Sammenligning med generell befolkning Ufullstendig informasjon om alt Småtall og kort oppfølgingsperiode Studiebegrensningene kompliserer fortolkning av resultater Fertilisering av eggene Kontrollert ovariell hyperstimulering i infertilitetsbehandling Flere ulike hormonpreparater i suprafysiologisk nivå ved infertilitetsbehandling Hensikt Øke kohort av modne oocytter Kontrollere ovarialsyklusen Forhindre for tidlig modning av oocyttene. Nedregulering (2 3 uker) Menstruasjon FSH Dag 1 2 Stimulering og modning av follikler Induksjon av ovulasjon Lutealfasestøtte Ovulasjonshemning Gonadotropin: Gonadotropin Progesteron Gonadotropinfrigjørende analog: Humant menopausegonadotropin (hmg) Humant koriongonadotropin (hcg) Gonadotropinfrigjørende hormon agonist (GnRH agonist) Medikamentell behandling GnRH analog Agonist el. Antagonist (neutralisere effekt av endogen FSH og LH) Gonadotropin hormoner FSH hcg Progesteron (lutealfasestøtte) hcg OPU Transfer av embryo 10 12 14 Rekombinant follikkelstimulerende hormon (rfsh) Rekombinant luteiniserende hormon (rlh) Syntetisk ikke steroid middel Klomifensitrat (CC)* Rekombinant koriongonadotropin (rcg) Gonadotropinfrigjørende hormon antagonist (GnRH antagonist)
Biologiske virkninger av medikamenter brukt i infertilitetsbehandling Effektive i induksjon av eggløsning, en kjent risikofaktor for både eggstokk og brystkreft Øker østrogen og progesteronnivå som er forbundet med brystkreft Menstruasjonssyklus nr. 22, 2012: 2494 9 Infertilitetsbehandling og kreftrisiko R. Storeng S. Vangen A. K. Omland N. B. Oldereid Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse, OUS & Reproduksjonsmedisinsk seksjon, OUS
Källen et al 2011, Svensk registerstudie (1982 2006) Fødte etter IVF behandling + kreft Kontrollgruppe: kvinner som fødte barn uten IVF + kreft Økt risiko for ovarialcancer hos IVF kvinnene både FØR & ETTER graviditet Risiko for kreft var størst FØR IVF behandlingen Signifikant lavere risiko ETTER IVF behandlingen (30 års oppfølging) Samme mekanismer i ovariet årsak til både infertilitet & kreft??? Infertile women have a primary problem with their ovaries and IVF has nothing to do with it. It is rather difficult to disentangle if there is an effect from the hormones or from the IVF procedure (Kallen, Reuters Health) Kreft etter IVF behandling: varierende funn Eggstokkreft (ovarialcancer) Flest studier viser ikke signifikant økt risiko, men små tall. Noen studier viser økt risiko, spesifikt for borderline ovarial tumour ved langvarig bruk av klomifensitrat Brystkreft (mammacancer) Noen studier viser økt risiko, noen viser redusert, og andre viser ikke signifikant økt risiko Meta analyse fra 2010 viser ingen sikker sammenheng Livmorkreft (uterincancer) Flere studier viser økt risiko (ved bruk av klomifensitrat, i det første året etter IVF behandling, første IVF behandling etter fylte 30 år) Livmorhalskreft (cervixcancer) To studier viser ingen eller redusert risiko
Tolkning Tolkning av epidemiologiske studier utfordrende Lav studiestyrke i hver enkelt studie Kreft i reproduktiv alder er sjelden; små tall Kort oppfølgingstid Kvinnene fortsatt relativt unge Ulike hormoner og ulike diagnoser Klomifensitral (Pergotime) uten indikasjon i gjentatte behandlingssykler Infertilitet er en risikofaktor Enkelte grupper har høyere risiko Graviditet beskytter Bør kvinner tilbys oppfølging etter behandling? Litteraturstudiens konklusjon Ingen klar sammenheng mellom bruk av ovulasjonsstimulerende medikamenter og økt risiko for bryst, eggstokk, livmor eller livmorhalskreft Infertilitet i seg selv kan ha sammenheng med økt risiko for enkelte kreftformer Det er nødvendig med flere gode epidemiologiske studier Nye studier bekrefter funnene Louise Brinton, Reuters Health, 13.2.2013 Ingen signifikant sammenheng mellom IVF og kreftrisiko Li et al. 2013 (Meta analyse) Ingen klar sammenheng mellom IVF behandling og risiko for ovarialkreft Asanteet al. 2013 (pasient kontroll studie) Ingen klar sammenheng mellom IVF og kreft i ovarier, bryst, uterus eller cervix når effekten av infertilitet er nøytralisert Anbefaler infertile kvinner som referansegruppe ved fremtidige kohort undersøkelser Siristatidis et al. 2013 (systematisk gjennomgang og meta analyse) Ingen signifikant sammenheng mellom IVF og risiko for kreft i bryst, endometriet eller ovarier Nødvendig med monitorering av den langsiktige påvirkningen av IVF behandlingen Brintonet al. 2013 (retrospektiv kohort studie i Israel) The findings were fairly reassuring. Nothing was significantly elevated, but we should continue to monitor these women What is surprising to all of us who are working in this area is how almost every study gets a different answer There s a need for monitoring, but we also shouldn t get too alarmed at this early stage
Fremtidig forskning Behov for store studier med lange oppfølgingsperioder Medikamenteksponering må dokumenteres Må kontrollere for confounders, eller utenforliggende faktor som kan spille inn på resultatet (for eksempel alder, paritet, infertilitetsdiagnose) Måevaluere endringer i behandlingsprotokoller Måta hensyn til at kreft er en heterogen sykdom Behov for kunnskap om Kreftrisiko av hormonell IVF behandling hos kvinner som ikke er infertile (for eksempel ved mannlig infertilitet) Kreftrisiko etter infertilitetsbehandling hos infertile kvinner som forblir barnløse Men, hvordan håndtere metodologiske utfordringer, særlig små tall?? Fertilitetsbehandling og risiko for kreft hos barn 3,3% av alle nyfødte i Norge og mer enn 5 millioner barn i hele verden er født etter infertilitetsbehandling Har disse barna høyere kreftrisiko enn andre barn? Studier om kreftrisiko hos barn født av infertile kvinner Rudant et al (Fr) 2013 leukemi sign. økt risiko (pasient kontroll) Hargreave et al (Dk) 2013 leukemi sign. økt risiko (kohort) Petridou et al (S&Gr) 2012 leukemi sign. økt risiko (pasient kontroll) Puumala et al (USA) 2010 leukemi Ingen økt risiko (kohort) Puumala et al 2007 leukemi Ingen økt risiko (kohort) Raimondi et al (I) 2005 leukemi Ingen økt risiko (metaanalyse) Brinton et al (Dk) 2004 leukemi Ingen økt risiko (kohort) Klip et al (Nth) 2001 leukemi Ingen økt risiko (kohort) Schuz et al (Ger) 1999 leukemi sign. økt risiko (pasient kontroll) Moll et al (Nth) 2003 Retinoblastom sign. økt risiko (pasient kontroll) Marees et al (Nth) 2009 Retinoblastom sign. økt risiko (kohort) McLaughlin et al (USA) 2006 Hepatoblastom sign. økt risiko (kohort) Puumala et al 2012 Hepatoblastom Ingen økt risiko (pasient kontroll) Hargreave et al (Dk) 2013 kreft total sign. økt risiko (metaanalyse) Kallen et al (S) 2010 kreft total sign. økt risiko (kohort) Bruinsma et al (Aus) 2000 kreft total Ingen økt risiko (kohort) Ny forskning om kreftrisiko hos barn født etter fertilitetsbehandling Høyere risiko for kreft hos barn født til mødre som har fått IVFbehandling, både i barneårene og som unge voksne, sammenlignet med barn født av kvinner uten fertilitetsproblemer (Hargreave et al. 2013, Rudant et al. 2013, Petridou et al. 2012) Betydelig økning i risiko for leukemi i barneårene og kreft i endokrine kjertler hos unge voksne (Hargreave et al. 2013a). Metaanalyse peker på at barn født etter fertilitetsbehandling, har en relativ økt risiko på 33% for de krefttyper som er undersøkt (alle krefttyper, leukemier, neuroblastom og retinoblastom) (Hargreave et al. 2013b) Den absolutte risikoen for kreft er imidlertid veldig lav (mellom fire og ni flere krefttilfeller per 100 000 barn født av infertile kvinner (Hargreave et al. 2013a, 2013b).
Konklusjon Er det infertilitetsbehandlingen eller andre forhold som fører til økt kreftrisiko? Andre sykdommer, livsstilsfaktorer, foreldrenes alder, genetiske eller epigenetiske påvirkninger? Det trengs flere oppfølgingsstudier med lengre oppfølgingsperioder og flere barn som er født til infertile kvinner for å undersøke den langsiktige påvirkningen av fertilitetsproblemer på barnas kreftrisiko Take home messages Økt interesse for sammenhengen mellom infertilitet og kreft grunnet høy infertilitet og høy bruk av IVF behandling i den vestlige verden Infertilitet er i seg selv en risikofaktor for kreft, men årsakssammenhengen er uklar incessant ovulation mulig forklaring Graviditet beskytter mot kreft hvorfor? Mange studier finner økt kreftrisiko hos kvinner og barn etter infertilitetsbehandling men studiesvakheter og andre epidemiologiske forhold gjør det vanskelig åtrekke sikre konklusjoner Bør kvinner (og barn) følges opp for kreftrisikovurdering etter IVFbehandling? Referanser Takk! AsanteA, Leonard PH, Weaver AL, et al. Fertility drug use and the risk of ovarian tumors in infertile women: a case control study. Fertil Steril 2013. Hargreave M, Jensen A, Toender A, et al. Fertility treatment and childhood cancer risk: a systematic meta analysis. Fertil Steril 2013. Hargreave M, Jensen A, Deltour I, et al. Increased risk for cancer among offspring of women with fertility problems. Int J Cancer 2013; n/a. Li LL, Zhou J, Qian XJ, et al. Meta analysis on the possible association between in vitro fertilization and cancer risk. Int J Gynecol Cancer 2013; 23: 16 24. Petridou ET, Sergentanis TN, Panagopoulou P, et al. In vitro fertilization and risk of childhood leukemia in Greece and Sweden. Pediatr Blood Cancer 2012; 58: 930 6. Rudant J, Amigou A, Orsi L, et al. Fertility treatments, congenital malformations, fetal loss, and childhood acute leukemia: the ESCALE study (SFCE). Pediatr Blood Cancer 2013; 60: 301 8. Siristatidis C, Sergentanis TN, Kanavidis P, et al. Controlled ovarian hyperstimulation for IVF: impact on ovarian, endometrial and cervical cancergçöa systematic review and meta analysis. Hum Reprod Update 2013; 19: 105 23. BrintonLA, Trabert B, Shalev V, et al. In vitro fertilization and risk of breast and gynecologic cancers: a retrospective cohort study within the Israeli Maccabi Healthcare Services. Fertil Steril 2013; 99: 1189 96. Olsen CM, Nagle CM, Whiteman DC, et al. Obesity and risk of ovarian cancer subtypes: evidence from the Ovarian Cancer Association Consortium. Endocr Relat Cancer 2013; 20: 251 62.