Forskerseminar klinisk forskning: Pågående prosjekt hva kan vi lære? Espen A. Haavardsholm Lege/post.doc./seksjonsleder Diakonhjemmet Sykehus Oslo 03.09.2013
Oversikt Bakgrunn Kort om RA (leddgikt) ARCTIC-studien ARCTIC REWIND-studien Utfordringer Finansiering Rekruttering av sentra/pasienter Logistikk Organisering Infrastruktur Datainnsamling Kvalitetssikring Oppsummering
Bakgrunn
Revmatoid artritt - RA Leddgikt (revmatoid artritt), er en revmatisk, autoimmun sykdom som gir en kronisk betennelseslignende tilstand i ledd Smerter, stivhet og hovne ledd er blant de vanligste symptomene, men også indre organer kan bli angrepet
Epidemiologi ved RA Insidensen er ca. 25/100 000 80 Female Uhlig et al. J Rheumatol 1998 Prevalensen er ca. 0.5-1% av den voksne befolkningen Incidence/ 100.000 60 40 20 0 Male 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 Age
Patogenese Det er ikke kjent hva som utløser leddgikt, men det synes å være et samspill mellom arvelig disposisjon og en eller annen faktor i miljøet En teori er at infeksjoner kan utløse sykdommen, men det er ikke sikre holdepunkter for dette Røyking øker risikoen for å utvikle leddgikt
Behandlingsmål Målsettingen ved tidlig behandling av RA er remisjon, dvs. fravær av tegn og symptomer på aktiv sykdom Det er ikke konsensus vedrørende hvordan man skal oppnå dette målet, men utvikling av nye, biologiske legemidler kombinert med moderne behandlingsprinsipper har ført til dramatisk bedre behandlingsresultater for denne pasientgruppen det siste tiåret
Moderne behandlingsstrategier Window of opportunity Tight control Treat to target Imaging remission
Bruk av ultralyd ved RA Ultralyd har en rekke fordeler, inkludert lav kostnad, brukervennlighet og mulighet til å scanne mange ledd på relativt kort tid Hvorvidt strukturert bruk av ultralyd ved RA gir bedre langtidsresultater har ikke vært undersøkt
Aiming for Remission in rheumatoid arthritis: a randomized trial examining the benefit of ultrasonography in a Clinical TIght Control regimen An open, multi-centre, randomized, prospective clinical trial of 2 years duration of a tight control regimen with and without applying muskuloskeletal ultrasonography in patients with early RA
The ARCTIC trial
ARCTIC-studien - målsetting ARCTIC-studien undersøker hvorvidt systematisk oppfølging med ultralyd og mål om bildediagnostikk-verifisert remisjon gir bedre behandling enn konvensjonell oppfølging med mål om klinisk remisjon
Secondary objectives To assess the efficacy of the two treatment regimens with respect to progression of various measures of structural damage To assess health economics (evaluation of direct and indirect costs in the treatment groups, cost-effectiveness of both treatment arms) To investigate possible prognostic factors for structural damage/reaching remission, including proteomics, imaging and biomarkers To assess the efficacy of the two treatment regimens with respect to physical function, health related quality of life (HRQoL) and pain To assess aspects of imaging remission (especially if specific levels of MRI inflammation are related to non-progression of structural damage) To study the burden of illness (disease activity, damage, disability, cost of illness) in patients with early arthritis To assess the feasibility of applying ultrasonography in a tight control dosing regimen in clinical practice To investigate patient satisfaction To assess number and kind of adverse events in both groups
Nasjonal multisenterstudie Prosjektleder: Lege Ph.D. Espen A. Haavardsholm, Diakonhjemmet Sykehus Klinisk ansvarlig: Avdelingssjef professor dr. med. Tore K. Kvien, Diakonhjemmet Sykehus Rådgiver studiedesign og imaging: Professor Ph.D Désirée van der Heijde, Diakonhjemmet Sykehus og Leiden University Medical Centre Medisinsk statistiker: Inge C. Olsen, Ph.D. (tidl. Smerud) Monitor (GCP): Seksjon for GCP, OUS (Helse Sør-Øst) og Innovest AS (øvrige helseregioner)
Studiesentra Tromsø Trondheim Ålesund Bergen Haugesund Kristiansand x 2 Drammen Martina Hansen Diakonhjemmet Moss Lillehammer (inkluderer ikke)
Oversikt studiedesign Fase: IV Design: Multisenter, randomisert, åpen, to-armet parallell-gruppe studie av to års varighet Populasjon: Pasienter med revmatoid artritt i henhold til ACR/EULAR 2010 kriterier, symptomvarighet < 2 år og indikasjon for DMARD behandling Antall pasienter: 240 Tidsplan: Inklusjonsperiode: 2 år, deretter 24 måneders oppfølgning (interimanalyse etter 12 måneder)
Oversikt over behandlingsarmene Konvensjonell oppfølgning: Målsetting DAS<1.6 og ingen hovne ledd UL er ikke tillatt (unntatt ved ø-hjelp) Oppfølgning med UL Målsetting DAS<1.6 og ingen hovne ledd eller ledd med PD signal UL brukes i oppfølgningen, og kan overstyre det kliniske beslutningsgrunnlaget med tanke på den medikamentelle behandlingen
Behandlingsstrategi Nivå Tid Medikamentregime 1 4 måneder Behandling med metotrexat, med innledningsvis prednisolonkur i nedtrappende doser. Doseøkning ved manglende respons. 2 4 måneder Trippelbehandling med metotrexat, plaquenil og salazopyrin, eventuelt med tillegg av prednisolon ved manglende respons. 3 4 måneder Behandling med kombinasjon av metotrexat og biologisk legemiddel (1. valg*), eventuelt med dosejustering ved manglende respons. 4 4 måneder Behandling med kombinasjon av metotrexat og biologisk legemiddel (2. valg*), eventuelt med dosejustering ved manglende respons. 5 8 måneder Behandling med kombinasjon av metotrexat og biologisk legemiddel (3. valg*), eventuelt med dosejustering og tillegg av prednisolon ved manglende respons.
Vurdering av respons Conventional tight control US tight control Current DAS No response* Response* Reached target (DAS < 1.6) < 2.4 Change of DAS < 0.6 Change of DAS > 0.6 DAS < 1.6 and no swollen joints > 2.4 Change of DAS < 1.2 Change of DAS > 1.2 < 2.4 Change of DAS < 0.6 Change of DAS > 0.6 DAS < 1.6 and no swollen or <10% decrease of and > 10% decrease joints and no joints with US total score of US total score power Doppler synovitis > 2.4 Change of DAS < 1.2 or <20% decrease of US total score Change of DAS > 1.2 and > 20% decrease of US total score Action Change therapy Continue current medication Continue current medication** * Both in cases of response and no response should clinically swollen joints be i.a. injected with steroids when indicated, up to the maximum allowed dosage per visit (80 mg triamcinolone hexacetonid). In group B joints with PD-signal on US is an additional target. ** If sustained remission > 12 months, step-down to monotherapy MTX. If continued sustained response after this, decrease MTX by 2,5mg/week per 2 months.
Primærendepunkt Komplett klinisk remisjon siste 8 mnd av studien (visitt 11,12 og 13): Ingen sykdomsaktivitet (DAS < 1.6) Ingen røntgenprogresjon Ingen hovne ledd
Nytteverdi Denne studien vil : Gi viktig informasjon om hvilken behandlingsstrategi som gir best resultater ved tidlig leddgikt Avklare den kliniske betydningen av systematisk undersøkelse av ledd med ultralyd Øke kunnskapen om sykdomsforløpet ved nyoppdaget leddbetennelse Avklare om det er kostnadseffektivt å nyttiggjøre seg bruk av informasjon fra systematisk ultralydundersøkelse ved tidlig leddgikt
Status ARCTIC
Veien videre Hva gjør vi med pasienter som er i langvarig remisjon? Grunner til å vurdere å trappe ned eller seponere DMARDs: Pasientene foretrekker å stå på færrest mulig medikamenter Bivirkninger betydelig immunsuppresjon, ukjente langtidsbivirkninger Helseøkonomi
Remisjon er oppnåelig med moderne behandling Strategistudier viser at 80-90% av pasientene kommer i remisjon Leirisalo-Repo et al, Annals of the Rheumatic Diseases 2012
Seponering Humira (DAS-remisjon) 94 100 90 86 80 66 70 60 MTX + ADA MTX + PBO 50 40 33 30 20 10 0 OPTIMA ADMIRE
Resultater fra andre studier Fortsatt stort kunnskapsbehov Behov for uavhengige forskerinitierte studier Ingen av studiene ser på pasientpopulasjonen der norske klinikere vil vurdere å seponere biologisk behandling
Bakgrunn utgifter ved biologiske legemidler i Norge TNF-hemmere de tre reseptbelagte legemidlene med høyest omsetning i millioner kroner i 2011