Rådsavgjørelse 2. september 2013: Fornyet behandling - Klage på reklame for Pradaxa <<Boehringer Ingelheim>> R0513 Saken ble innklaget av Bayer AS. Gebyr kr 100.000,- Navn på firma som klager: Bayer AS Navn på firma som klages inn: Boehringer Ingelheim Norway KS Kort sammendrag av klagen: Saken gjelder reklame for Pradaxa. Saken er innklaget av Bayer AS. Kopi av et utdrag av materiellet: Klagers anførsler: Saken er innklaget av Bayer AS, 23. mai 2013, som i det vesentlige har anført: Vedlagte reklame for Pradaxa bryter etter vårt syn med «Forskrift om legemidler», da spesielt 13-3, og med LMIs «Regler for markedsføring av legemidler». Reklamen ble publisert i Dagens Medisin 9/2013 onsdag 8 mai.
Bayer AS har flere ganger vært i kontakt med Boehringer Ingelheim om ulike forhold ved deres markedsføring av Pradaxa som har brutt mot regelverket, men opplever generelt en utilfredsstillende forbedring av deres markedsføring. Derfor velger vi nå å henvende oss direkte til «Rådet for legemiddelinformasjon». Bayer AS ber om at Boehringer Ingelheim pålegges å stanse bruken av den vedlagte reklamen og annet reklamemateriale med samme innhold. Redegjørelse for aktuelle klage: 13-3. Alminnelige bestemmelser Reklame for legemidler skal være nøktern og saklig. Den skal fremme rasjonell bruk i henhold til gjeldende forskrivningsregler. Reklamen må ikke gi et misvisende eller overdrevet bilde av et legemiddels egenskaper og medisinske verdi. Reklamen skal samsvare med den spesielle preparatomtale som er godkjent av Statens legemiddelverk. Bayer AS anser ikke denne reklamen med sin illustrasjon for å være nøktern og saklig. Reklamen preges sterkt av bildet som viser en mann på sykkel med en tom rullestol ved siden av, med teksten «Du kan leve godt med atrieflimmer- men hvordan er livet etter et hjerneslag?» Illustrasjonen med sin tekst gir opphav til flere ulike tolkninger av legemiddelet Pradaxas egenskaper. En tolkning er at ved å ta Pradaxa unngår man å havne i rullestol etter et slag. Utfallet av et hjerneslag er vanligvis høyst vanskelig å forutsi. En annen tolkning er at ved å ta Pradaxa unngår man å få hjerneslag. Bildet kan også gi et inntrykk av at Pradaxa er et preparat mot sekvele forårsaket av et hjerneslag. Pradaxa har ingen dokumentert effekt på utfallet av et hjerneslag og heller ikke på livet etter et hjerneslag, oss bekjent. Det står heller ingenting om dette i SPC for Pradaxa. Reklamen gir dermed et villedende og overdrevet bilde av legemiddelet Pradaxas egenskaper. Hvem henvender denne teksten og bildet seg til? Annonsen er publisert i Dagens medisin, en avis for helsepersonell, mens teksten synes å henvende seg til pasienter med atrieflimmer benevnt som «du». Sikter Boehringer Ingelheim her til helsepersonell som selv har atrieflimmer? Uansett er bildet svært dominerende og spiller på sterke effekter og kan virke støtende/skremmende, noe vi anser som en usaklig og uetisk effekt å bruke i en legemiddelreklame, jamfør LMIs regler punkt 5 om krav til høy etisk standard på markedsføringen. 5.01 Høy etisk standard Legemiddelprodusenter skal til enhver tid holde en høy etisk standard på markedsføringen. Markedsføring for legemidler skal: a) Aldri være slik at den deskrediterer eller reduserer tilliten til farmasøytisk industri. b) Alltid være av en slik art at det tar hensyn til legemidlers særegenhet, samt forskrivers ståsted. Legemiddelreklame skal ikke være støtende. Videre i denne reklamen gjør Boehringer Ingeheim bruk av teksten «Pradaxa (dabigatran etexilate) bedre beskyttelse mot hjerneslag ved atrieflimmer» og «Pradaxa er eneste NOAC som signifikant reduserer risikoen for både hjerneinfarkt og hjerneblødning sammenlignet med warfarin.» Dette synes for oss å være sammenlignende reklame. Ved å gjøre bruk av ordet «bedre» gir de inntrykk av at Pradaxa er et bedre antikoagulerende alternativ enn konkurrentene uten å objektivt presentere øvrige egenskaper ved konkurrentenes preparater på en balansert og rettferdig måte. Dette bryter etter vår mening mot LMIs regler for sammenlignende reklame;
3.05 «Sammenlignende reklame må ikke være misvisende og må være basert på sammenlignbare og relevante egenskaper ved produktene. Både eget og konkurrenters preparater må være fremstilt på en balansert, rettferdig og objektiv måte.» Når det gjelder de nye orale antikoagulantene foreligger det oss bekjent ikke noen randomiserte sammenlignende kliniske studier som slår fast at Pradaxa er et «bedre» alternativ. Vi kan ikke se at Pradaxas SPC støtter en slik påstand. Heller ikke «European Society of Cardiology» finner i gjeldende versjon av sine europeiske retningslinjer for behandling av atrieflimmer, noe bevis for at en av de nye orale antikoagulantene er å foretrekke fremfor en annen, ref. «2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association, Camm et al, Eur Heart J. 2012 Nov;33(21):2719-47. I tillegg anser vi at reklamen omtaler refusjon/blåresept på en ukorrekt måte. Refusjonsvilkårene, tekst og koder er kun omtalt som en del av preparatomtalen, dog markert med gult. Dette er etter vår oppfatning ikke i tråd med den veiledning som er gitt av SLV og LMI der det står følgende: «Dersom selve reklamen omtaler refusjon for en eller flere indikasjoner, skal selve reklamen inneholde opplysninger om refusjonsberettiget bruk, refusjonskoder og vilkår for de indikasjoner som reklamen omtaler» «Rådet understreker at hvis refusjon nevnes, skal refusjonsvilkårene stå i selve annonseteksten. Det er ikke tilstrekkelig at refusjonsvilkårene står i preparatomtalen, selv om denne er på samme side som annonsen.» Bayer AS ber med bakgrunn i det overnevnte om at Boehringer Ingelheim pålegges å stanse bruken av dette reklamematerialet. Innklagedes anførsler: Svar fra Boehringer Ingelheim på klage fra Bayer AS om reklame for Pradaxa datert 6. juni 2013 Annonsen som er innklaget ble publisert i Dagens Medisin 9/2013 onsdag 8. mai 2013. 1) Bayer AS har kommentarer til bildet som er brukt i omtalte reklame: Boehringer Ingelheim (BI) har følgende kommentar:
Atrieflimmer øker i gjennomsnitt risikoen for hjerneslag med 5 ganger i. Flertallet av atrieflimmerrelaterte hjerneslag medfører persisterende funksjonsnedsettelse eller død. Pradaxa har som indikasjon å forebygge hjerneslag og systemisk embolisme hos pasienter med atrieflimmer. Illustrasjonen og teksten i annonsen det klages over påpeker med støtte i foreliggende evidens og preparatomtale at pasienter med atrieflimmer har økt risiko for hjerneslag og at Pradaxa er godkjent for å nedsette denne risikoen. Ingen steder i annonsen hevdes det at Pradaxa reduserer risikoen for hjerneslag til null eller modulerer utfallet etter et hjerneslag. 2) Bayer AS har videre følgende kommentarer til til tekst og bilde: Boehringer Ingelheim (BI) har følgende kommentar; Klager hevder ordet du gjør det uklart hvem annonsen retter seg mot. I likhet med de andre annonsene i Dagens Medisin henvender vår annonse seg til helsepersonell. Ordet du er i denne sammenheng brukt som et ubestemt pronomen på linje med en eller man. Dette er i tråd med alminnelig bruk av ordet i norsk språk og vi viser i denne sammenheng til Bokmålsordboka utgitt av Språkrådet i samarbeid med Universitetet i Oslo (http://nobordbok.uio.no/perl/ordbok.cgi) hvor under punkt 3 en og man angis som synonymer til du. Klager mener videre at bildet kan virke skremmende og støtende. Hjerneslag er avgjort en dramatisk hendelse med en alvorlig prognose som ikke bør overraske annonsens målgruppe. Vi mener således ikke at vår annonse verken overdriver konsekvensene av et hjerneslag eller fremstår skremmende. Vår illustrasjon må under alle omstendigheter ses i lys av hvor standarden i alminnelighet ligger for nøktern og saklig formidling. I den sammenheng vil vi vise til to eksempler: a) Klagers eget visuelle uttrykk for Xarelto som gjennomgående er brukt over det siste året eller mer, eksempelvis i vedlagte reklamemateriell (vedlegg 1). Her ser vi det som kan ligne en blodåre forbundet med en hjerne. I selve blodåren ser vi en ansamling av røde blodlegemer og et knippe menneskelignende, ildrøde skapninger med store mørkerøde sårdannelser på kroppen som dels angriper, dels kleber seg til de røde blodlegemene. b) Novartis reklame for lungemedisinen Seebri hvor vi ser en mann med et skremt uttrykk i ansiktet tilsynelatende bli kvalt i en stor gjennomsiktig plastpose. 3) Bayer AS har kommentarer vedrørende sammenlignende reklame:
Boehringer Ingelheim (BI) har følgende kommentar; Teksten Bedre beskyttelse mot hjerneslag er knyttet til Pradaxa -logoen og refererer til resultatene i den pivotale RELY-studien hvor Pradaxa reduserte risikoen for hjerneslag og systemisk embolisme med 35 % sammenlignet med warfarin. Vi vil avvise at annonsen sammenligner Pradaxa med Xarelto eller Eliquis. Vi presenterer en sammenligning med warfarin, hvilket tydelig beskrives i teksten. Klagers anførsler er således forfeilet. At Pradaxa er den eneste av de nye koagulasjonshemmerne som reduserer risiko for både hjerneinfarkt og hjerneblødning fremgår ved gjennomlesning av de tre preparaters preparatomtale. Denne forskjellen bekreftes omtales eksplisitt i den siste oppdateringen av de nyeste europeiske retningslinjene for behandling av atrieflimmer (ref ESC Guidelines, siste avsnitt side 12) som vi også refererer til. 4) Bayer AS har følgende kommentar til omtale av refusjon i annonsen: Boehringer Ingelheim (BI) har følgende kommentar: I selve annonseteksten står følgende: Se nedenfor for refusjonsberettiget bruk, refusjon og vilkår. Man henviser her til følgende, på samme side som annonsen: Refusjonsberettiget bruk: Forebyggelse av slag og systemisk embolisme hos voksne pasienter med ikke-valvulær atrieflimmer med en eller flere av følgende risikofaktorer: tidligere slag, TIA (transient ischemic attack) eller systemisk emboli (SEE), venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < 40 %, symptomatisk hjertesvikt Refusjonskoder: ICPC ICD Kode Tekst Vilkår Kode Tekst Vilkår K78 Atrieflimmer/flutter - I48 Atrieflimmer og flutter - Vilkår: Ingen spesielle vilkår.
BI mener at den klare henvisningen i selve annonsen oppfyller kravet fra SLV og LMI, som sitert ovenfor. Det må også bemerkes at indikasjon og refusjonsvilkår er identiske, slik at det ikke er behov for å fremheve restriksjoner i forhold til indikasjon. Rådets kommentarer og konklusjon Saken er behandlet av Dnlf og LMIs Råd for legemiddelinformasjon, i møte M083 11. juni 2013 Er annonsen ulovlig reklame til allmennhet? Annonsen er rykket inn i Dagens Medisin. Dette tidsskriftet retter seg primært mot helsepersonell. Annonsen er utformet som en annonse til helsepersonell. Rådet er kommet til at annonsen dermed skal vurderes etter reglene for reklame til helsepersonell. Rådet kan ikke se at annonsen er å anse som ulovlig til allmennhet. Klager gis ikke medhold. Er illustrasjonen støtende? Illustrasjonene kan indikere at et hjerneslag medfører at pasienten havner i rullestol. Veldig mange norske pasienter unngår heldigvis så alvorlige følger av et hjerneslag med dagens moderne behandling. Rådet er kommet til at illustrasjonen ikke er støtende. Rådet mener likevel at den ikke er nøktern og saklig slik reglene krever. Klager gis medhold. Er teksten nøktern og saklig? Pradaxa er godkjent mot hjerneinfarkt og ikke mot hjerneblødning. Selve teksten er uheldig fordi den er egnet til å misforstås som om Pradaxa har effekt mot hjerneblødning og dermed villede forskriver. Hjerneblødning er en mulig bivirkning av Pradaxa. Rådet vil presisere at studiene på Pradaxa er` ikke dårligere enn - studier (non inferiority studies) i forhold til warfarin. Studiene viste at Pradaxa kun ga bedre beskyttelse mot hjerneslag hos de dårligste pasientene som behandles med warfarin. Man kan ikke generalisere ut i fra disse studiene og man kan heller ikke sammenligne med de andre NOAK (nye orale blodfortynnende legemidler) da det ikke er gjort direkte sammenlignende studier. Klager gis medhold. Refusjonsvilkårene Refusjonsvilkårene er oppgitt, men det er henvist til FK-teksten på samme side for detaljene. Slik Rådet ser det skal all informasjon om refusjon, hvis refusjon nevnes, løftes opp i selve annonsen. Det foreligger dermed formelt sett en feil. Klager gis medhold. Boehringer Ingelheim ilegges gebyr kr. 125.000,- Rådet ser alvorlig på at informasjonen i annonsen kan være egnet til å villede forskriver.
Krav om fornyet behandling (anke) Kort sammendrag av Anken: Saken er anket av Boehringer Ingelheim, 18. august 2013 som i det vesentlig har anført: - Vi aksepterer at Rådet mener illustrasjonen ikke er nøktern og saklig og vil heretter ikke anvende denne illustrasjonen. - Vi aksepterer at det er gjort en formell feil i forbindelse med opplysninger om refusjonsvilkår, og vi vil derfor endre dette. Rådet mener at selve reklameteksten ikke er nøktern og saklig og oppgir som begrunnelse en rekke påstander som ikke underbygges ytterligere. Vi bestrider at teksten ikke er nøktern og saklig og vi har følgende konkrete kommentarer: Rådet skriver: Pradaxa er godkjent mot hjerneinfarkt og ikke mot hjerneblødning. Selve teksten er uheldig fordi den er egnet til å misforstås som om Pradaxa har effekt mot hjerneblødning og dermed villede forskriver. Hjerneblødning er en mulig bivirkning av Pradaxa. Vår kommentar: Vi bestrider at teksten kan villede forskriver. Det er uklart i hvilken forstand Rådet mener teksten kan misforstås. Mener Rådet at det kan forstås som at Pradaxa har effekt mot hjerneblødning sammenlignet med placebo? Av teksten fremgår det tydelig at Pradaxa reduserer risiko for hjerneinfarkt og hjerneblødning sammenlignet med warfarin. Vi vil minne Rådet om at både hjerneinfarkt og hjerneblødning var en del av det primære endepunktet i RELY-studien som var hjerneslag og systemisk embolisme. I preparatomtalen for Pradaxa side 16, linje 23-25 står følgende: 150 mg dabigatranetexilat gitt to ganger daglig viste en statistisk signifikant reduksjon i risiko for iskemisk og hemorragisk slag, vaskulær død, intrakraniell blødning, og total blødning sammenlignet med warfarin. Hjerneblødning er den mest fryktede bivirkningen av behandling med warfarin. Det er således meget relevant informasjon for forskrivende leger at Pradaxa sammenlignet med warfarin, i tillegg til å redusere risiko for hjerneinfarkt, også nedsetter sannsynligheten for alvorlig bivirkning i form av hjerneblødning. For øvrig står det i preparatomtalen (kapittel 4.2) at Pradaxa har indikasjon Forebyggelse av slag og systemisk embolisme hos voksne pasienter [ ].
Som det fremgår skilles det i selve indikasjonen ikke mellom hjerneslag som følge av blodpropp og hjerneslag som følge av blødning. Regulatoriske myndigheter anser altså ikke at dette er egnet til å villede forskrivere. Vi mener teksten vi har benyttet har direkte støtte i preparatomtalen, det primære effektendepunktet i RELY-studien og vi kan ikke se at det fremgår av Rådets kommentar på hvilken måte dette bryter med forskriften. Rådet skriver: Rådet vil presisere at studiene på Pradaxa er ikke dårligere enn - studier (non inferiority studies) i forhold til warfarin. Vår kommentar: Pradaxa har vist bedre (superior) effekt enn warfarin for beskyttelse mot hjerneslag og systemisk embolisme. RELY-studien som danner grunnlaget for godkjennelsen av Pradaxa som forebyggelse mot hjerneslag og systemisk embolisme hos atrieflimmerpasienter var en non-inferiority-studie. Det er en statistisk kjensgjerning at en superiority-analyse i en studie med non-inferioritydesign ikke innebærer økt risiko for type-1-feil. Derfor gir non-inferiority-studier også anledning til å teste en hypotese om superiority. Dette er eksplisitt stadfestet av både det europeiske og amerikanske legemiddelmyndigheter (1,2). Det er nettopp derfor den norske preparatomtalen skriver 1) at det ble gjennomført en statisisk superiority-analyse av RELY-studien (preparatomtalen side 16, linje 16), og 2) bekrefter at Pradaxa ga bedre beskyttelse mot hjerneslag enn warfarin (side 16, linje 23-25, se over). Ovenstående fremgår også av primærpublikasjonen av RELY-studien. Rådet tar derfor feil når det impliserer at non-inferior design ikke tillater konklusjoner om superiority, og vi ber Rådet om å endre sin kommentar om dette. Rådet skriver: Studiene viste at Pradaxa kun ga bedre beskyttelse mot hjerneslag hos de dårligste pasientene som behandles med warfarin. Vår kommentar: Det er uklart hva Rådet mener med studiene og det er også uklart hva Rådet mener med at det kun var hos de dårligste pasientene at Pradaxa hadde bedre effekt. Det er én fase 3- studie som har sammenlignet Pradaxa med warfarin hos pasienter med atrieflimmer. Videre kan vi bare anta at Rådet med dårligere pasienter sikter til kvaliteten på warfarinbehandling. Kvaliteten på warfarinbehandlingen i Norge er ikke dokumentert, og vi viser til side 22 i Legemiddelverkets refusjonsrapport på Pradaxa: nivået på TTR i norsk klinisk praksis er ikke kjent (3). En undersøkelse fra RELY-studien viste at effekten av Pradaxa på det
primære endepunktet var konsistent uavhengig av kvaliteten av warfarinbehandlingen på de forskjellige sentrene i studien (4). Artikkelen konkluderer: When assessing the outcomes in the RE-LY trial in relation to centre-based mean INR control, the primary effi cacy results remained consistent, with reductions in the rates of stroke and intracranial bleeding with 150 mg dabigatran twice daily and similar reductions of stroke and major and intracranial bleeding with 110 mg dabigatran twice daily, irrespective of INR control. Rådets kommentar om at Pradaxa kun har bedre effekt hos de dårligste pasientene er spekulasjon som ikke har støtte i verken primærpublikasjonen eller subanalysen (4), og en antagelse om god INR-kontroll i norsk klinisk praksis er heller ikke dokumentert (3). Vi ber derfor Rådet om å gå bort fra disse kommentarene. Rådet skriver: Man kan ikke generalisere ut i fra disse studiene og man kan heller ikke sammenligne med de andre NOAK da det ikke er gjort direkte sammenlignende studier. Vår kommentar: Vi mener at det fremgår tydelig av vårt utsagn at sammenligningen er gjort mot warfarin. Videre sier reklamen at Pradaxa er den eneste av de nye koagulasjonshemmerne som reduserer hjerneinfarkt sammenlignet med warfarin. Vi mener dette er i tråd med de vilkår som oppgis i Forskrift om sammenlignende reklame (FOR 2000-12-19 nr 1653). Reduksjon av risiko for hjerneinfarkt er behandlingsindikasjonen for koagulasjonshemmere til atrieflimmerpasienter. Reduksjon av hjerneinfarkt sammenlignet med warfarin er derfor en konkret, dokumenterbar, representativ og relevant egenskap ved legemiddelet. Avsluttende kommentar: Vi formoder at Rådets konklusjon om at det ser alvorlig på at informasjonen i annonsen kan være egnet til å villede forskriver er basert på vurderingen om teksten er nøktern og saklig. Vi ber derfor Rådet revurdere denne kommentaren og evt. også utmålingen av gebyrets størrelse. Et av Rådets medlemmer, Roar Dyrkorn, har gjentatte ganger over det siste året, og i en rekke forskjellige roller, pro-aktivt markert sin skepsis til legemiddelklassen Pradaxa tilhører. Dyrkorn har uttalt seg til Dagens Medisin, i en artikkel i Tidsskriftet for Den Norske Legeforening med hovedbudskap om å ha kaldt vann i blodet, i web-seminar på Norsk helseinformatikk (NHI.no) og i høringsuttalelser på vegne av Norsk Forening for Allmennmedisin (5-8). Vi merker oss at flere av de samme argumentene Dyrkorn tidligere har anvendt også brukes i Rådets tilbakemelding til oss uten at det er er klart for oss nøyaktig hva forbindelsen er med de konkrete anførslene som fremgår av Bayers klage. Roar Dyrkorns syn på den legemiddelklassen Pradaxa tilhører er ikke på linje med de ledende norske fagpersonene fra de kliniske spesialitetene som forsker på og behandler atrieflimmerpasienter (kardiologi, hematologi og nevrologi) (8). Vi ber Rådet om å vurdere Dyrkorns habilitet på nytt.
Vi vil gjerne be om muligheten til å fremføre våre synspunkt muntlig som ledd i ankebehandlingen. Anken er behandlet av Dnlf og LMIs Råd for legemiddelinformasjon, i møte M084 2. september 2013: Boehringer Ingelheims representanter har ved behandling møtt i Rådet. Anken gjelder i hovedsak følgende punkt i rådets konklusjon: Er teksten nøktern og saklig? Pradaxa er godkjent mot hjerneinfarkt og ikke mot hjerneblødning. Selve teksten er uheldig fordi den er egnet til å misforstås som om Pradaxa har effekt mot hjerneblødning og dermed villede forskriver. Hjerneblødning er en mulig bivirkning av Pradaxa. Rådet vil presisere at studiene på Pradaxa er ikke dårligere enn - studier (non inferiority studies) i forhold til warfarin. Studiene viste at Pradaxa kun ga bedre beskyttelse mot hjerneslag hos de dårligste pasientene som behandles med warfarin. Man kan ikke generalisere ut i fra disse studiene og man kan heller ikke sammenligne med de andre NOAK (nye orale blodfortynnende legemidler) da det ikke er gjort direkte sammenlignende studier. Klager gis medhold. Rådet har vurdert dette punktet i konklusjonen, og endrer punktet til følgende: Er teksten nøktern og saklig? Pradaxa har blant annet indikasjon for forebyggelse av slag og systemisk embolisme hos voksne pasienter med ikke-klaffeassosiert atrieflimmer med en eller flere risikofaktorer. Selve teksten er uheldig fordi den er egnet til å misforstås som om Pradaxa har effekt mot hjerneblødning og dermed villede forskriver. Utsagnet bedre beskyttelse mot hjerneslag ved atrieflimmer er upresist fordi det kan oppfattes som sammenlignende reklame generelt og ikke bare mot warfarin. Klager gis medhold. For øvrig vises til forrige behandling. På bakgrunn av ankebehandlingen endres gebyret til kr. 100.000,- Ankegebyr ilegges ikke. Det bemerkes at ved utmåling av gebyrets størrelse er det lagt vekt på at Rådet ser alvorlig på at informasjonen kan være egnet til å villede forskriver. Rådet imøteser bekreftelse innen 2 uker på at ovennevnte avgjørelse vil bli fulgt. Dette vedtaket blir offentliggjort på LMIs nettsider www.lmi.no.