Persontilpasset kreftbehandling - Ønsket forskjellsbehandling Etter Kreft Konferanse 9.5.19 Åslaug Helland Overlege og professor OUS og UiO Radiumhospitalet
Lungekreftlege Klinikk Forskning Mitt ståsted Pasienter fra hele landet Kliniske studier Strålebehandling Radiumhospitalet
Innledning >33000 krefttilfeller/år (2017) 1 av 3 får kreft før fylte 65 år Det diagnostiseres dobbelt så mange tilfeller nå sammenlignet med for 50 år siden Radiumhospitalet
Hva er persontilpasset kreftbehandling? Radiumhospitalet Coleman, Chapel Hill
Radiumhospitalet
Hva er kreft? Kreft er ukontrollert celledeling
Hva er gener? 20.687 enkelt gener
Hva brukes i dag? Celletype Sykdomsstadium Blodprøver Billeddiagnostikk Sykdomsutvikling Pasientens genetikk Kreftcellens genetikk Alder Vekttap Apetitt Andre sykdommer Medisiner Allmenntilstand Osv osv
Akilles Thetis dyppet sin lille sønn, Akilles, i elven Styx mens hun holdt ham fast i hælen, det eneste stedet hvor vannet da ikke renset ham. Han døde av et sår i hælen.
Kunnskap er makt Kjennskap til kreftsykdommer og kreftceller er nødvendig for ønsket forskjellsbehandling Trenger å vite hva som er kreftcellenes akilles-hæl En sjelden genforandring En vanlig mekanisme i cellen eller i omliggende celler / vev (for eksempel immunterapi) Trenger å vite om pasientens sårbarhet (risiko for bivirkninger)
Immunsystemet Autoimmun sykdom Kroniske infeksjoner
Fjorårets nobelprisvinnere forsket på reguleringsmekanismene i denne vektskålen. Det resulterte i utvikling av nye medisiner
Immunsystemet
Immunterapi Kreftceller utvikler mange mutasjoner som kan få dem til å se fremmede ut for immunsystemet Roy Herbst
T celler kan gjenkjenne, angripe og drepe celler som ser ut som fremmede B7.1 Other NFKB P13K B7.1 Roy Herbst
IFNgmediated upregulation of tumor PD-L1 Stat Kreftceller lærer seg å unngå immuncellene ved å uttrykke PD-L1 B7.1 Shp-2 Other NFKB P13K Uttrykk av PD-L1 på kreftcellene slår av immunsystemet! Roy Herbst
IFNgmediated upregulation of tumor PD-L1 Stat Kreftcellene unngår immunsystemet ved å uttrykke PD-L1 B7.1 Shp-2 Other NFKB P13K Klinisk ønsker vi å blokkere PD-L1 / PD1 for å slå på immunforsvaret Roy Herbst
PDL1-PD1 binding hemmer immunforsvaret Ved å blokkere PDL1 eller PD1 kan immunforsvaret gjøre jobben sin
PD1 / PDL1-hemmere: effekt i mange ulike krefttyper Vokes et al, JTO 2018
Har vist effekt i mange ulike krefttyper Her: Pembrolizumab Pembrolizumab has Activity in Multiple Tumor Types Presented By Roy Herbst at 2015 ASCO Annual Meeting
Like kjennetegn ulikt utfall Begge kvinnene hadde en aggressiv sykdom Begge hadde PDL1 positivitet (15-20%) En hadde fantastisk effekt én ikke i det hele tatt Vi trenger mer kunnskap for å kunne gi best mulig behandling til begge
Immune Escape and therapy Expression of PD-L1 on a) tumor cells & b) macrophages can suppress immune surveillance. In mouse models antibodies blocking PD-1 / PD-L1 interaction lead to tumor rejection Clinical prognosis correlates with presence of TILs and PD-L1 expression in multiple cancers. Presented by: Tanguy Seiwert Melero I et al. Clin Cancer Res 2013;19:997-1008
Retter seg mot PD1- PDL1 Adenocarcinoma Squamous cell carcinoma Prevalence of PD-L1 45% Prevalence of PD-L1 50% PD-L1 PD-L1 H&E H&E Koeppen H. and Kowanetz M., Genentech Proprietary Genentech/Roche PD-L1 IHC High sensitivity and specificity in FFPE samples
Heterogenitet intratumoralt 5-20% of patients PD-L1 neg Respond to therapy Falsk negativ? Heterogenitet Ilie M et al. Annals of Oncology 27: 147 153, 2016; Garon EB et al. N Engl J Med 372:2018-28,2015; Brambilla JTO 2015
Varierende effekt Vanskelig å forutse PDL1 uttrykk Antall mutasjoner Mutasjon i PDL1 T-celler i tumor Andre aktører HLA-presentasjon Mye forskning
Like kjennetegn ulikt utfall Begge kvinnene hadde en aggressiv sykdom Begge hadde PDL1 positivitet (15-20%) En hadde fantastisk effekt én ikke i det hele tatt Vi trenger mer kunnskap for å kunne gi best mulig behandling til begge Bortkastet dyrebar tid for pasienter Dyrt for samfunnet
Kunnskap er makt Kjennskap til kreftsykdommer og kreftceller er nødvendig for ønsket forskjellsbehandling Trenger å vite hva som er kreftcellenes akilles-hæl En sjelden genforandring En vanlig mekanisme i cellen eller i omliggende celler / vev (for eksempel immunterapi)
Målrettet behandling Målrettet behandling: - behandling som retter seg mot spesifikke egenskaper ved kreftcellene Økt sannsynlighet for effekt Lavere sannsynlighet for bivirkninger Radiumhospitalet
Mange «mål» EGFR i lungekreft HER2 i brystkreft EGFR i colorektalkreft BRAF i føflekkkreft BCR-ABL i KML ALK i lungekreft (bla) +++
ALK fusjon 3-5 % i lungekreft Camidge DR et al. CCR 2010, 16, 5581 Ou SI et al. Oncologist 2012; 17, 1351 IHC - protein Rearrangement - FISH DNA/RNA Keith Kerr - fusion
Behandling Flere typer målrettet behandling tilgjengelig Tablett behandling Stort sett godt tolerert Mange nye medikamenter i kliniske studier
Målrettet behandling Ofte god effekt i en periode Effekten varer ikke evig Varierende lengde på effekt Neste behandling avhenger av resistensmekanisme
ALK - resistens Mutasjoner i andre gener Andre ALK mutasjoner Endring i celletype Doeble RC et al. Clin Can Res 2012; 18, 1472 Keith Kerr
ALK-hemmere har forskjellig aktivitet ALK Inhibitors have Different Spectrums of Activity Presented By Justin Gainor at 2017 ASCO Annual Meeting
EGFR Ca 10% av lungekreftpasienter har mutasjon i EGFR-genet i kreftcellene Ofte de som har røkt lite eller ingenting Utviklet medikamenter mot celler med mutasjonene Ofte god effekt i måneder til år Ikke evigvarende effekt Har flere «generasjoner» EGFR-hemmere
Resistens EGFR Stewart et al, TLCR, 2015
Hva forteller disse pasienthistoriene oss? Hos noen pasienter har vi i dag god persontilpasset behandling - > lungekreft en kronisk sykdom Tidsbegrenset effekt Mange av resistensmekanismene er ukjente Ofte har vi ingen gode alternativer ved sykdomsprogresjon Godt tolererte medikament
Behov for mer kunnskap De fleste kreftpasienter ingen slike «mål» for terapi Pankreas, hjernesvulst +++ «Enhver svulst er unik» - > behov for forskjellsbehandling Trenger å vite hva som er kreftcellenes akilles-hæl Behov for kunnskap om resistens Behov for kunnskap om sårbarhet
Konklusjon Skreddersydd kreftbehandling er mulig, og det har skjedd mye! Bedre nytte av behandlingen Mindre bivirkninger Fortsatt mye som kan forbedres. Forskning må til!