Ukens tema og kritisk lesning Johan Håkon Bjørngaard og Pål Romundstad, ISM Name, title of the presentation Ukens tema Faglig diskusjon av aktuelle tema i medisin Trening i å lese vitenskapelige artikler (kritisk lesning) Artikler(eller annet) lagt på itslearning senest tirsdag kl 12.00 angjeldende uke Alle studentene skal lese artikkelen Ukens tema Grupper på 6-9 studenter Én gruppe skal hver gang presentere artikkelen i plenum Samarbeide om vurderingen Hver gruppe får 30 minutter til å legge fram 1
Kritisk lesning Hvordan lese en artikkel? Name, title of the presentation Hvordan er en artikkel bygd opp? 2
IMRAD Introduction Methods Results Discussion Introduction Kort beskrivelse av tema Hva man vet fra før? Hva man ikke vet? Og hva denne artikkelen skal bidra med problemstillingen 3
Hva vet man fra før? Søk I PubMed (bronchopulmonary dysplasia) AND extremely-low-birth-weight infants 218 treff Artikkelen har 39 referanser Vanskelig å vurdere uten ekspertkunnskap Methods Datamateriale Design Framgangsmåte Hvordan er utfall målt? Hvordan er eksponering/behandling målt? Hvordan er andre variabler målt? Data og statistikk Screening, Randomization, and Study Completion. Kirpalani H et al. N Engl J Med 2013;369:611-620. 4
Results Deskriptiv statistikk (ofte Tabell 1) Beskrivende tabell over studiematerialet Hvem er med, representativitet, antall Baseline Characteristics. Kirpalani H et al. N Engl J Med 2013;369:611-620. Results Hovedanalyse (ofte Tabell 2 osv ) Forskjeller mellom grupper (for eks. eksponert eller ikke) Mål på presisjon og usikkerhet Subanalyser kommer gjerne etterpå 5
Primary Outcome. Kirpalani H et al. N Engl J Med 2013;369:611-620. Secondary Outcomes. Kirpalani H et al. N Engl J Med 2013;369:611-620. Diskusjon Generell oppsummering av viktigste funn Svakheter og styrker Presisjon Confounding Bias (målefeil, seleksjon) Generaliserbarhet Sette i sammenheng med tidligere litteratur Mekanismer Konklusjon/implikasjoner 6
Hvordan vurdere en artikkel? Spørsmål for kritisk lesning Problemstilling, ny, relevant og godt definert? Hvor er artikkelen publisert? Adekvat studiedesign? Confounding, bias og presisjon? Svakheter drøftet? Kan funnene generaliseres? Bygger resultatene opp under konklusjoner? Interessekonflikter? Spørsmål for kritisk lesning Problemstilling, ny, relevant og godt definert? Hvor er artikkelen publisert? Adekvat studiedesign? Confounding, bias og presisjon? Svakheter drøftet? Kan funnene generaliseres? Bygger resultatene opp under konklusjoner? Interessekonflikter? 7
Hvor er artikkelen publisert? Tidsskriftshierarki Lancet, NEJM, JAMA, BMJ, Annals Impact factor (siteringsfrekvens) Redaksjonell vurdering Peer review (fagfellevurdering) Guidelines Spørsmål for kritisk lesning Problemstilling, ny, relevant og godt definert? Hvor er artikkelen publisert? Adekvat studiedesign? Confounding, bias og presisjon? Svakheter drøftet? Kan funnene generaliseres? Bygger resultatene opp under konklusjoner? Interessekonflikter? Adekvat studiedesign? 8
Typer av epidemiologiske studier: Analytiske studier randomiserte kontrollerte studier observasjonsstudier (kohort og case-control) økologiske studier (korrelasjonsstudier) tversnittstudier (prevalens) beskrivende, demografiske, kvalitative Kasuistikker Deskriptive studier Tversnittstudier = Cross sectional studies Undersøkelser der studiepopulasjonen blir undersøkt på et bestemt tidspunkt eller over et kort tidsrom Prevalens Helseplanlegging- ressursbehov Hypotesegenererende Ikke velegnet for å finne årsaker til sykdom Varighet av sykdom gitt av recovery, overlevelse og dødelighet påvirker prevalensen. Tidsrelasjonene mellom årsak og effekt blir vanskelig å fastslå Analytiske studier Eksponering (årsak) sykdom Behandling recovery, tilbakefall, overlevelse Finne årsak til sykdom eller vurdere effekt av behandling Intervensjoner eller forsøk (eksperimentelle studier) randomiserte kontrollerte kliniske studier (RCT) intervensjoner i befolkning (screening, vaksinering) Observasjonsstudier (ikke-eksperimentelle studier) - kohort - case-control 9
Randomiserte kontrollerte studier Studerer effekt av intervensjon eller behandling Randomisert tilordning av eksponering Hvem som blir valgt til å være eksponert (motta behandling) og hvem som blir valgt til å være ueksponert (placebo) er tilfeldig Randomiserte studier Ved randomisering unngår en betydelige systematiske skjevheter mellom behandlingsgruppene ved at eventuelle risikofaktorer (både kjente og ukjente) fordeler seg forholdsvis likt mellom gruppene (unngår confounding) Det blir mulig å trekke slutninger om årsakssammenheng basert på statistiske sammenhenger A direct causal link can be made between an intervention and its effect Kan en stole på resultatet fra en enkelt RCT? Randomisert studie fra 1988 i Nature «viste» at homeopati påvirket cellekulturer (vann hadde hukommelse?!) "Editorial reservation: Readers of this article may share the incredulity of the many referees... Nature has therefore arranged for independent investigators to observe repetitions of the experiments." Én assistent hadde ubevisst tolket resultatene ulikt for behandlingsgruppa og placebo Hovedforfatteren startet firma: DigiBio, vann ikke bare hadde minne, men kunne og digitaliseres, sendes via e-post og som re-introdusert i en vannprøve påvirker levende celler 10
Noen kvalitetskriterier for RCT Riktig prosedyre ved randomisering Sammenlikningsgruppene bør være fulgt opp likt bortsett fra intervensjonen Alle inkluderte ved start bør være fulgt opp etter intention to treat prinsippet Objektiv og helst blindet vurdering av utfall Lavt frafall og god compliance Blinding Pasient (enkelt blind) Studiepersonell Data analytiker Assessor? Intention to treat Analyserer data etter randomisering og ikke etter faktisk behandling Unngår bias Mimikere realistisk gjennomføring i populasjonen Konservative estimat Men en kan også analysere as treated per-protocol Randomisering som instrument 11
Kvalitetskriterier for RCT-CONSORT Rapportering bør følge the CONSORT statement (Consolidated Standards of Reporting Trials statement Sjekkliste på 22 punkter (revidert i 2002) Observasjonsstudier: finne årsak til sykdom hos mennesker Randomisert tildeling av eksponering ikke mulig når vi vil studere potensielt skadelige eksponeringer (uetisk å påføre folk sykdom) Randomisering kan også være vanskelig i visse kliniske situasjoner 12
Typer av observasjonsstudier Kohort: Sammenlikning av sykdomshyppighet mellom grupper med ulik eksponering Er sykdom vanligere blant eksponerte enn ueksponerte? direkte mål på relativ risiko Case-kontroll: Sammenligning av eksponeringsforhold mellom de som har blitt syke (case) og et utvalg av friske (kontroller) Er eksponering forskjellig blant syke og friske? indirekte mål på relativ risiko: odds ratio Kohort Identifiserer en basispopulasjon som er uten sykdommen av interesse i utgangspunktet identifiserer to eller flere grupper i populasjonen som er forskjellige med hensyn til visse egenskaper/eksponering Gruppene følges over tid for å observere nye tilfeller av sykdom sammenligner forekomsten av sykdom i de forskjellige gruppene eksponert insidens av sykdom populasjon Sammelikning ueksponert insidens av sykdom Case-kontroll Er ofte basert på en basispopulasjon der en kohort studie kunne vært foretatt Identifiserer personer som har fått en spesifikk sykdom i løpet av en gitt tidsperiode (case), og velger ut en sammenligningsgruppe uten sykdommen (kontroller) studerer om egenskapen/eksponeringen er vanligere blant syke (case) enn ikke syke (kontroller) 13
From Ioannidis et al. BMJ 2001 Meta-analyse av sammenhengen mellom ß-caroten inntak og dødelighet av hjerte-kar sykdom Meta-analyse av sammenhengen mellom ß-caroten inntak og dødelighet av hjerte-kar sykdom 14
Spørsmål for kritisk lesning Problemstilling, ny, relevant og godt definert? Hvor er artikkelen publisert? Adekvat studiedesign? Confounding, bias og presisjon? Svakheter drøftet? Kan funnene generaliseres? Bygger resultatene opp under konklusjoner? Interessekonflikter? Observasjonstudier er utsatt for confounding og bias Kan føre til systematiske feil i effektestimat (risikomål) Både overestimering og underestimering mulig. Resultatet blir feil uansett størrelse på studien Bias og confounding Seleksjonsbias: Systematiske feil knyttet til inklusjon eller deltagelse i studie. Sammenhengen mellom eksponering og sykdom er forskjellig mellom de som deltar i studien og de som teoretisk sett skulle inngå Revers kausalitet: Sykdom/sykdomsutvikling påvirker eksponeringen Informasjonsbias: Målefeil, missklassifisering av eksponering eller sykdom Confounding:En annen årsak til sykdommen er også relatert til den aktuelle eksponeringen (finnes en felles årsak til både eksponering og sykdom) 15
Publiserings-bias Signifikante studier blir oftere publisert enn ikke-signifikante Blant publiserte studier, er det mer sannsynlig at signifikante resultat : blir publisert i et engelskspråklig tidsskrift (english language bias) blir oftere sitert (citation bias) blir publisert i flere sammenhenger (multiple publication bias) Forsøker å hindre dette ved - Registrering av studier før oppstart Confounding Marve Fleksnes sa engang: Jeg er sannsynligvis allergisk mot lær fordi hver gang jeg har sovnet med skoene på, så våkner jeg med dunkende hodepine morgenen etter Confounding Marve Fleksnes sa engang: Jeg er sannsynligvis allergisk mot lær fordi hver gang jeg har sovnet med skoene på, så våkner jeg med dunkende hodepine morgenen etter Sovne m/lærsko Hodepine 16
Confounding Marve Fleksnes sa engang: Jeg er sannsynligvis allergisk mot lær fordi hver gang jeg har sovnet med skoene på, så våkner jeg med dunkende hodepine morgenen etter Sovne m/lærsko Hodepine Alkohol Downs syndrome og nummer i søskenflokken Cases of Down syndroms by birth order Cases per 100 000 live births 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 1 2 3 4 5 nummer i søskenflokken Modell Andre, tredje og fjerde barn får oftere downs syndrom. Antall tidligere barn Downs 17
Downs syndrom etter mors alder Cases of Down Syndrom by age groups Cases per 1000 900 100000 live 800 births 700 600 500 400 300 200 100 0 < 20 20-24 25-29 30-34 35-39 40+ Age groups Modell Andre, tredje og fjerde barn får oftere downs syndrom. Antall tidligere barn Downs Mors alder Downs syndrome etter antall barn og mors alder Cases per 100000 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 1 2 3 4 5 Birth order < 20 25-29 35-39 Age groups 18
Utfordring med observasjonsstudier Kan aldri utelukke at bias eller confounding påvirker sammenhengen Trekke slutning om årsakssammenheng er vanskelig fra observasjonsstudier Spørsmål for kritisk lesning Problemstilling, ny, relevant og godt definert? Hvor er artikkelen publisert? Adekvat studiedesign? Confounding, bias og presisjon? Svakheter drøftet? Kan funnene generaliseres? Bygger resultatene opp under konklusjoner? Interessekonflikter? Svakheter drøftet? Er man åpen på mulige svakheter? Drøftet confounding, bias og presisjon Vurdert mulige uønskede bivirkninger Alternative tolkninger Generaliserbarhet 19
Guidelines CONSORT RCT STROBE observasjonsstudier QUORUM Metaanalyser MOOSE Metaanalyser av observasjonsstudier AMSTAR systematiske review Figure 1 Consolidated standards of reporting trials (CONSORT) statement flowchart for the standard reporting and appraisal of randomized controlled trials Permission obtained from John-Wiley and Sons, Inc. Perelson AS et al. (2005) New kinetic models for the hepatitis C virus. Hepatology 42: 749 754 10 Young JM and Solomon MJ (2009) How to critically appraise an article Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol doi:10.1038/ncpgasthep1331 Spørsmål for kritisk lesning Problemstilling, ny, relevant og godt definert? Hvor er artikkelen publisert? Adekvat studiedesign? Confounding, bias og presisjon? Svakheter drøftet? Kan funnene generaliseres? Bygger resultatene opp under konklusjoner? Interessekonflikter? 20
Ekstern validitet Generaliserbarhet Overføres til andre grupper For eksempel: Fra klinikk til allmennpraksis Mellom land og etniske grupper Mellom kvinner og menn i ulike aldre Spørsmål for kritisk lesning Problemstilling, ny, relevant og godt definert? Hvor er artikkelen publisert? Adekvat studiedesign? Confounding, bias og presisjon? Svakheter drøftet? Kan funnene generaliseres? Bygger resultatene opp under konklusjoner? Interessekonflikter? 21