Bull & Co Advokatfirma AS Dato: 22. mars 2019 Ansvarlig advokat: Kirti Mahajan Thomassen

N o t a t Til: Att.: Roche Norge AS Rajji Mehdwan Fra: Bull & Co Advokatfirma AS Dato: 22. mars 2019 Ansvarlig advokat: Kirti Mahajan Thomassen Vår ref: #453769/1 SYSTEMATISK BRUK AV LEGEMIDDEL UTEN MARKEDSFØRINGSTILLATELSE I SPESIALISTHELSETJENESTEN 1. BAKGRUNN, KONKLUSJON OG ANBEFALINGER Roche Norge AS («Roche») har hatt sitt patenterte virkestoff okrelizumab (Ocrevus) til vurdering i Nye metoder for innføring som behandling mot multippel sklerose («MS») i spesialisthelsetjenesten. I løpet av denne prosessen har virkestoffet rituksimab blitt introdusert som alternativ behandlingsmetode av spesialisthelsetjenesten selv, via beslutning om unntak på gruppenivå for behandling med rituksimab ved MS og oppføring i retningslinjer de såkalte LIS-retningslinjene utarbeidet av Sykehusinnkjøp HF («Sykehusinnkjøp»). Rituksimab er på samme måte som okrelizumab et anti-cd20- antistoff, men virker på B-cellene via andre mekanismer. Rituksimab brukes i noen tilfeller til behandling av MS til tross for at rituksimab ikke har markedsføringstillatelse for denne indikasjonen og derfor brukes «off-label». Utgangspunktet er at dette må skje på den enkelte leges initiativ og ansvar og slik sett i enkeltstående tilfeller. Patentet på rituksimab har utløpt, og rituksimab har i dag konkurranse fra biotilsvarende legemidler. Prisen for behandling med rituksimab er lavere enn prisen for behandling med okrelizumab. At rituksimab ikke har markedsføringstillatelse for behandling av MS innebærer at kvalitet, sikkerhet og effekt av behandlingen ikke er dokumentert ved kliniske studier. Uten markedsføringstillatelse for MS mangler i realiteten vanlig garanti for at rituksimab er en tilstrekkelig god, sikker og effektiv metode for behandling av MS. I praksis betyr det at pasienter som behandles for MS med rituksimab ikke har den samme trygghet for at behandlingen de mottar er like god, sikker og effektiv som når det behandles med godkjente legemidler. Roche bestrider ikke at en lege på eget ansvar kan forskrive behandling med legemidler uten markedsføringstillatelse, når det ut fra en individuell medisinsk-faglig vurdering anses som eneste eller beste behandlingsalternativ for en pasient. Roche bestrider heller ikke at dette gjelder i forhold til rituksimab. Roche oppfatter imidlertid at de fire regionale helseforetakene legger til rette for generell og økt bruk i spesialisthelsetjenesten av rituksimab for behandling av MS og dermed

generell og økt bruk av metode uten garanti for tilstrekkelig kvalitet, sikkerhet og effekt. Roche opplever videre at dette skjer i stedet for bruk av legemidler med markedsføringstillatelse, at det skjer i stedet for innføring av okrelizumab som behandlingsmetode og med bakgrunn i at rituksimab er billigere. Roche har bedt oss vurdere om de fire regionale helseforetakene gjennom Nye metoder og Sykehusinnkjøp lovlig kan legge til rette for og instruere spesialisthelsetjenesten i økt bruk av rituksimab ved behandling av MS for å spare penger. Våre vurderinger er som følger: Bruk av legemidler uten markedsføringstillatelse, det vil si uten vanlig garanti for tilstrekkelig kvalitet, sikkerhet og effekt, og som er økonomisk motivert, er i strid med direktiv 2001/83/EF («legemiddeldirektivet»). Ut fra foreliggende faktum er det veldokumentert at Nye metoder og Sykehusinnkjøp tilrettelegger for økt bruk av legemiddel uten markedsføringstillatelse og garanti for tilstrekkelig kvalitet, sikkerhet og effekt, og at dette skjer for å ivareta økonomiske hensyn. Nye metoder og Sykehusinnkjøp handler i strid med legemiddeldirektivet og Norges EU/EØS-rettslige forpliktelser. Prosessen og saksbehandlingen i Nye metoder er på flere punkter i strid med grunnleggende forvaltningsrettslige prinsipper og krav til forsvarlig forvaltning og saksbehandling. Når det er sagt, vurderer vi samtidig at Nye metoder og Sykehusinnkjøp fortsatt kan rette opp situasjonen ved å iverksette følgende avhjelpende tiltak: Unntak på gruppenivå for behandling med rituksimab som ble vedtatt av fagdirektørene ved de regionale helseforetak den 25. juni 2018 bør umiddelbart begrenses til å gjelde fortsatt behandling med rituksimab som allerede er iverksatt. Unntaket kan ikke gjelde i forhold til nye pasienter. Rituksimab bør umiddelbart tas ut av LIS-anbefalingene knyttet til behandling av MS som ble publisert 18. januar 2019 og som trådte i kraft 1. mars 2019. Beslutningsforums prinsippbeslutning av 24. september 2018 om at manglende markedsføringstillatelse ikke i seg selv er til hinder for innføring gjennom Nye metoder bør oppheves. Nye metoder bør foreta ny, selvstendig vurdering av ocrelizumab alene ut fra foreliggende hurtige metodevurderinger. I punkt 2 skal vi redegjøre for det faktum vi har lagt til grunn, og hvordan vi vurderer faktum. I punkt 3 nedenfor utdyper vi våre juridiske vurderinger. 2. BESKRIVELSE OG VURDERING AV FAKTA Saken knytter seg til prosessen for innføring av nye behandlingsmetoder i spesialisthelsetjenesten i henhold til det systemet som i dag er kjent som Nye metoder. 2 (17)

Det legges til grunn at systemet er godt kjent og beskrives derfor kun hvor det er relevant for våre vurderinger. 2.1 Faktum vedrørende rituksimab og okrelizumab Roche har i flere år markedsført rituksimab (MabThera) i Norge. Dette er et anti-cd20- antistoff, som depleterer (dreber) aktiverte B-celler og dermed virke dempende på syksdomstilstander, hvor B-celler er patogene drivere. Rituksimab er godkjent og har markedsføringstillatelse for behandling av flere ulike indikasjoner, herunder kronisk lymfatisk leukemi og revmatoid artritt. Rituksimab er ikke godkjent for behandling av MS, men brukes likevel i Norge og i enkelte andre land i en viss utstrekning til behandling av MS. Dette fordi deplesjon av B-celler har vist seg å ha effekt på MS. Når en lege velger å bruke rituksimab til behandling av MS skjer behandlingen i henhold til ulovfestet, men generelt anerkjent praksis om bruk av legemidler off-label. Det må imidlertid anses for helt klart at slik bruk skjer uten at kvalitet, sikkerhet og effekt i det aktuelle sykdomsområdet har blitt dokumentert og vurdert av legemiddelmyndigheter. Roche har siden 8. januar 2018 hatt markedsføringstillatelse i Norge for okrelizumab til behandling av to former for MS, henholdsvis relapserende former for MS («RMS») og primær-progressiv MS («PPMS»). Okrelizumab er på samme måte som rituksimab et anti-cd20-antistoff, men virker på B-cellene via andre mekanismer enn rituximab. Videre er okrelizumab et humanisert antistoff som i mindre grad er immunogent enn et kimært antistoff som rituximab. Dette betyr at kroppens immunforsvar i mindre grad vil reagere på okrelizumab enn på rituksimab. Det er med andre ord mindre risiko for at kroppens immunforsvar genererer anti-medisin antistoffer (ADAs) ved bruk av okrelizumab. For kroniske pasienter, for eksempel MS-pasienter, som mottar kontinuerlig terapi er lav ADA spesielt viktig. I motsetning til okrelizumab er ikke rituksimab godkjent for behandling av MS av europeiske legemiddelmyndigheter. Rituksimab mangler derfor vitenskapelig grunnlag for å søke om markedsføringstillatelser til behandling av MS. Riktignok benyttet Roche på begynnelsen av 2000-tallet rituksimab for å undersøke «proof-of-concept» for anti-cd20-behandling ved MS, fordi rituksimab på dette tidspunkt var det eneste molekylet rettet mot B-celler i Roches portefølje. De kliniske studiene på rituksimab ga imidlertid blandede resultater. Dokumentasjonsgrunnlaget består av to randomiserte kliniske studier. Det første er en placebokontrollert fase IIstudie i RMS med 104 pasienter og oppfølgingstid på 48 uker. Denne var signifikant positivt for primær-endepunktet, det vil si reduksjon i antall kontrastladende lesjoner. Det andre dokumentasjonsgrunnlaget er en placebokontrollert fase II/III-studie i primær progressiv PPMS, hvor 439 pasienter ble fulgt i 96 uker. Selv om resultatene fra enkelte subgrupper var lovende, viste PPMS-studien ingen signifikant forskjell i forhold til placebo på det primære endepunktet, det vil si tid til bekreftet sykdomsprogresjon. Disse resultatene første til at Roche i 2010, da man skulle bestemme hvordan utviklingsprogrammet for MS skulle videreføres, vurderte sannsynligheten for regulatorisk godkjenning av rituksimab for behandling av MS som lav. Vurderingen må ses i sammenheng med at Roche i mellomtiden hadde utviklet okrelizumab, der som nevnt er et humanisert antistoff med lavere risiko for generering av ADAs, og som derfor på beslutningstidspunktet allerede av den grunn fremstod som mer lovende. 3 (17)

Videre må vurderingen ses i sammenheng med at Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) under European Medicines Agency (EMA) etterfølgende har bekreftet at det knytter seg risiko til behandling av MS med rituksimab. I CHMPs vurdering av okrelizumab fra 9. november 2017 er følgende anført på side 16 i rapporten: In the absence of any approved treatment for PPMS, a variety of unapproved agents including mycophenolate mofetil, cyclophosphamide, mitoxantrone or rituximab, in addition to other therapies approved for the treatment of RMS (e.g. interferon beta-1a or glatiramer acetate), are used in clinical practice despite the lack of Level 1 evidence. This exposes patients to risk without expected benefits. Currently, PPMS remains a severely disabling condition with no approved DMTs and where a high unmet medical need is recognized. Samlet sett fremstår beslutningen om ikke å søke markedsføringstillatelse for rituksimab til behandling av MS dermed som medisinsk-faglig forsvarlig og velbegrunnet. 2.2 Metodevurderinger av okrelizumab Vi legger til grunn at Roche meldte inn okrelizumab for vurdering i Nye metoder ved metodevarsel allerede i 2015. Okrelizumab ble etter det vi forstår opprinnelig meldt inn til behandling av remitterende-relapserende MS («RRMS») og PPMS basert på de indikasjoner det da var søkt om markedsføringstillatelse for. Av ulike grunner igangsatte ikke Statens legemiddelverk («Legemiddelverket») hurtige metodevurderinger av okrelizumab før formell norsk markedsføringstillatelse forelå den 8. januar 2018. Vi forstår det slik at legemiddelprodusent og Legemiddelverket før igangsetting av hurtig metodevurdering vanligvis er i dialog om hvilke alternative behandlingsmetoder som er best egnet sammenligningsalternativ (komparator). I dette tilfelle falt Legemiddelverket etter det vi forstår ned på fingolimod (Gilenya) som «base case» komparator for behandling av RRMS, men med åpning for å kunne sammenligne med andre relevante produkter som er godkjent for annenlinjebehandling av MS. Når det gjelder PPMS falt Legemiddelverket ned på at komparator skulle være symptomlindrende støttebehandling (BSC). På Bestillerforums møte den 9. mars 2018 ble det tatt opp at indikasjonen for RRMS måtte endres, ettersom indikasjonen hadde blitt endret i endelig markedsføringstillatelse. Legemiddelverkets oppdrag ble derfor endret til å gjelde vurdering av okrelizumab til behandling av voksne pasienter med RMS. Legemiddelverket endte opp med alemtuzumab (Lemtrada) og natalizumab (Tysabri) som komparatorer. Vi hefter oss ved at Legemiddelverket tilsynelatende ikke anså rituksimab som et relevant behandlingsalternativ når dette ikke ble foreslått som relevant komparator for noen av indikasjonene. Roche oppfatter at spørsmålet om økt bruk av rituksimab til behandling av MS i spesialisthelsetjenesten første gang ble et tema i Nye metoder ved at LIS-MSspesialistgruppe den 30. januar 2018 sendte inn forslag om metodevurdering av rituksimab for behandling av MS. LIS-MS-spesialistgruppe har blant annet i oppdrag å utarbeide anbefalinger om behandlingsvalg («LIS-anbefalingene») når Sykehusinnkjøps anbudskonkurranser om legemidler til behandling av MS er gjennomført. LISanbefalingene, som er innført som instrukser i de regionale helseforetakene, er basert på 4 (17)

at rimeligste alternativ skal være førstevalg, med mindre det foreligger medisinske grunner for å velge dyrere behandlingsmetode. Forslaget ble behandlet i Bestillerforum den 23. april 2018. Bestillerforum vedtok at Folkehelseinstituttet skulle gjennomføre fullstendig metodevurdering for alle legemidler, inkludert rituksimab brukt off-label, til behandling av MS. I følge informasjon på Nye metoders hjemmesider er en hurtig metodevurdering en kunnskapsoppsummering med fokus på effekt, sikkerhet og kostnadseffektivitet, mens en fullstendig metodevurdering er en omfattende systematisk vurdering av nye eller etablerte metoder, der både effekt, sikkerhet og kostnadseffektivitet gjennomgås og vurderes. Vurderingen omfatter noen ganger også spørsmål vedrørende etiske, juridiske, organisatoriske og samfunnsmessige konsekvenser. Fullstendige metodevurderinger brukes ofte, der det er aktuelt å sammenligne ulike behandlingsalternativer som har vært i bruk en tid. Det er i begge tilfeller tale om vurderinger som utelukkende baserer seg på eksisterende dokumentasjon og materiale ikke tilveiebringelse av ny klinisk dokumentasjon. Det foreligger atskillig dokumentasjon på Nye metoders hjemmesider som synliggjør beslutningsgrunnlaget, herunder hvilke vurderinger som ble gjort og hva som ble drøftet på møtet i Bestillerforum. Dette inkluderer møtereferat og ulike underlagsdokumenter, blant annet notater fra Legemiddelverket, Helsedirektoratet, Helse Vest RHF og Helse Sør-RHF. At pris har vært sentralt fremgår flere steder: I Helse Vest RHFs faglige innspill fremgår det at «Nytteeffekten av å gjennomføre gode studier på rituksimab ved MS, er stor og av høy relevans da det er gode holdepunkt for god effekt og relativt lite bivirkninger på medikamentet, samt stor potensiell kostnadsgevinst rent økonomisk sammenlignet med lignende behandling(er) [ ] Metoden er kjent og brukt, og en mer formell avklaring er sterkt ønskelig. Særlig når det kommer dyre liknende metoder på markedet som vil gi en betydelig høyere kostnad med muligens/sannsynlig samme effekt.» I møtereferatet er det gjengitt at Legemiddelverket skal ha uttalt at «Denne saken dreier seg ikke kun om pris, men også om effekt. Dokumentasjonsgrunnlaget på effekt og sikkerhet vil ikke bli ivaretatt på lik linje i en metodevurdering sammenlignet med MT-prosess». Det kan vanskelig forstås på annen måte at nettopp muligheten for å anskaffe behandling til lavere pris har vært en vesentlig motivasjon. (Våre uthevinger) For øvrig hefter vi oss ved Legemiddelverkets uttalte motstand mot å gjennomføre hurtig metodevurdering. Denne motstanden forklarer trolig hvorfor det i stedet ble besluttet gjennomføring av fullstendig metodevurdering av alle behandlinger innen MS ved Folkehelseinstituttet enda en fullstendig metodevurdering objektivt sett fremstår som overflødig. Dette fordi den eneste metoden for behandling av MS som på dette tidspunkt ikke allerede hadde vært gjennom enten hurtig eller fullstendig metodevurdering var rituksimab brukt off-label. Slik sett fremstår beslutningen om å iverksette fullstendig metodevurdering som vilkårlig og reelt styrt av andre enn medisinsk-faglige hensyn. Vi hefter oss dessuten ved at det tilsynelatende er flere relevante forhold som ikke er vurdert på eller i tilknytning til møtet: 5 (17)

Om det er i samsvar med systemet for Nye metoder å gjennomføre metodevurdering på legemidler som ikke har og hvor det ikke søkes om markedsføringstillatelse for den indikasjonen de vurderes for; Om det er forsvarlig å legge til grunn at metodevurdering kan veie opp for den kliniske dokumentasjon som ligger til grunn for markedsføringstillatelse og som mangler for rituksimab i MS særlig i lys av Legemiddelverkets motstand; og sist men ikke minst Om det i henhold til legemiddellovgivningen, herunder legemiddeldirektivet, i det hele tatt er lovlig å legge til rette for økt bruk av legemidler uten den garanti for tilstrekkelig kvalitet, sikkerhet og effekt som markedsføringstillatelsen representerer, og spesielt når økt bruk primært er motivert av mulige kostnadsbesparelser. Dagen etter, den 24. april 2018, forelå Legemiddelverkets rapport fra hurtig metodevurdering av okrelizumab til behandling av RMS. Okrelizumab ble vurdert å ha effekt på lik linje med de relevante komparatorene. Videre ble det lagt til grunn at innføring av okrelizumab ikke ville ha budsjettkonsekvenser av betydning, fordi LISanbefalingene er basert på at rimeligste alternativ skal velges. Dette er samme type vurdering som ble gjort for virkestoffet kladribin (Mavenclad) som ble godkjent i Beslutningsforum for behandling av MS i april 2018. Slik sett skulle man i samsvar med likebehandlingsprinsippet forventet samme konklusjon for okrelizumab til behandling av RMS. Rapport fra metodevurdering knyttet til PPMS forelå den 9. mai 2018. For PPMS ble okrelizumab vurdert som kostnadseffektiv og egnet for innføring i spesialisthelsetjenesten i samsvar med prioriteringskriteriene. At merkostnaden ved behandlingen er vurdert som «sannsynligvis i øvre sjikt» tolker vi dit hen at den er i den høye ende av skalaen, men fortsatt innenfor det som er kostnadseffektivt herunder sett i lys av sykdommens alvorlighet. For øvrig har vi notert oss følgende på side 28 i metodevurderingen knyttet til PPMS: «Klinikere Legemiddelverket har vært i kontakt med melder at det kan være aktuelt å tilby behandling med rituksimab for pasienter med PPMS. Det foreligger imidlertid ikke noen konsensus om rituksimab for denne pasientgruppen og behandlingen har ikke dokumentert effekt [17], utover en mulighet for at enkeltpasienter kan respondere positivt.» (Vår utheving) Til tross for positive metodevurderinger ble ikke Legemiddelverkets rapporter oversendt fra Bestillerforum til Beslutningsforum, og slik sett ble beslutning vedrørende okrelizumab utsatt noe som fremstår som atypisk når det foreligger positive metodevurderinger 2.3 Beslutning om unntak på gruppenivå for rituksimab Den 25. juni 2018 traff derimot fagdirektørene ved de regionale helseforetakene (som sitter i Bestillerforum) beslutning om unntak på gruppenivå for bruk av rituksimab til behandling av MS, mens fullstendig metodevurdering pågår. Beslutningen må ses i lys av regler for Nye metoder som bestemmer at metoder som er til vurdering som hovedregel ikke skal tas i bruk i norske sykehus. Unntaket var slik sett nødvendig for at leger som 6 (17)

allerede har satt MS-pasienter på bruk av rituksimab off-label skulle kunne fortsette behandlingen. Beslutningen var blant annet begrunnet som følger: «Roche har ikke søkt om markedføringstillatelse (MT) for bruk av rituksimab ved MS, rituksimab har derfor ikke MT. Fagdirektørene har sett til vurderinger som Helsetilsynet har gjort i saken om bruk av avastin til våt AMD. Det kan med denne forståelsen ikke være et regulatorisk problem å bruke rituksimab i behandling av MS.» Vi finner grunn til å kommentere uttalelsen fra Helsetilsynet som det vises til i beslutningen. Vi legger til grunn at det vises til Helsetilsynets rapport i anledning tilsynssak etter alvorlig hendelse ved St. Olavs hospital HF, hvor et antall pasienter ble påført øyeinfeksjoner i forbindelse med off-label bruk av Avastin til behandling av våt AMD. Vi har gått igjennom denne rapporten og konstaterer at Helsetilsynet alene uttaler seg om hvorvidt off-label bruk av legemidler er forsvarlig i lys av helsepersonelloven, herunder det grunnleggende kravet til forsvarlighet i helsepersonelloven 4. Dette er helt andre regulatoriske vurderinger enn de som er relevante i vår sak, hvor det i regulatorisk henseende er forholdet til legemiddellovgivningen, herunder legemiddeldirektivet, som står sentralt. Beslutningen fremstår dermed å være fattet på et ufullstendig eller sviktende grunnlag. Så vidt vi kan bringe i erfaring er dette dessuten den eneste juridiske vurderingen det er vist til i løpet av beslutningsprosessen i Nye metoder, og det er derfor betimelig å stille spørsmål ved om myndighetene i tilstrekkelig grad har utredet de relevante juridiske forhold knyttet til bruk av legemidler uten markedsføringstillatelse. Følgelig er det også betimelig å stille spørsmål ved om vurderinger og beslutninger i saken generelt hviler på et ufullstendig eller sviktende grunnlag noe forholdene knyttet til Bestillerforums beslutning om fullstendig metodevurdering også gir inntrykk av. Beslutningen om gruppeunntak harmonerer dårligt med at Nye metoder på egne hjemmesider tydelig forutsetter at det under ingen omstendigheter skal gis unntak for bruk av metoder som innebærer bruk av legemidler som ikke har markedsføringstillatelse for aktuelle indikasjon. Selv hvis slikt unntak er nødvendig for å sikre fortsatt behandling av MS-pasienter som allerede står på rituksimab, er det bemerkelsesverdig at unntaket i det minste ikke er begrenset til slike pasienter. I stedet legges det generelt til rette for bruk av legemidler uten markedsføringstillatelse for aktuell indikasjon altså det motsatte av Nye metoders retningslinjer. 2.4 Prinsippbeslutning om vurdering av legemidler brukt off-label Det fremgår av saksliste for møte i Beslutningsforum den 24. september 2018 at det denne dagen var til behandling sak om «Vurdering av medikamenter uten markedsføringstillatelse (MT)» (sak 112-2018). Selve saksdokumentene ble unntatt offentlighet i medhold av offentleglova 23 første ledd. Av protokollen fra møtet fremgår det at følgende beslutning ble truffet: «Beslutning: Det er reell kunnskap om medikamentet, slik det fremkommer i vitenskapelige studier og registerdata av god kvalitet, som skal tillegges størst vekt når det 7 (17)

skal avgjøres om det skal avgjøres om et medikament uten markedsføringstillatelse (MT) for aktuell indikasjon skal kunne innføres. Konsekvensene av bruk utenfor godkjent indikasjon må vurderes, men er i seg selv intet absolutt hinder for bruken.» Også denne beslutningen foranlediger kommentarer. Det må legges til grunn at utgangspunktet for Nye metoder har vært at legemiddel må ha eller være i prosess for å få markedsføringstillatelse for aktuell indikasjon for å kunne vurderes for innføring i spesialisthelsetjenesten. Når Beslutningsforum har funnet det nødvendig å uttrykkelig bestemme at manglende markedsføringstillatelse for en gitt indikasjon ikke i seg selv er til hinder for å innføre en metode som behandling i spesialisthelsetjenesten, må det samtidig legges til grunn Beslutningsforum endrer hittidige praksis. Dette er ikke i seg selv problematisk, men her må man igjen stille spørsmål ved hvilke om noen rettslige vurderinger som er gjort med hensyn til om dette regulatorisk er lovlig og forsvarlig i lys av legemiddellovgivningen. Det vises til punkt 2.2 ovenfor. Slike vurderinger fremstår helt klart som relevante for beslutningen og samtidig som fraværende. 2.5 Beslutning om avslag på godkjenning av okrelizumab Først den 15. oktober 2018, ca. fem måneder etter at Legemiddelverkets metodevurderinger forelå, ble disse oversendt til Beslutningsforum med fagdirektørenes felles anbefalinger om ikke å godkjenne okrelizumab. På møte i Beslutningsforum den 22. oktober 2018 ble det besluttet ikke å godkjenne okrelizumab etter alt å dømme på grunn av fagdirektørenes anbefalinger. I fagdirektørenes anbefaling knyttet til behandling av PPMS var blant annet følgende anført: «Vurdering fra fagdirektørene [ ] I denne saken bør det være relevant å vurdere dokumentasjonen ikke bare for legemidler med registrert indikasjon for en pasientgruppe, men også for andre legemidler med god dokumentasjon for et gunstig effekt/risikoforhold for den aktuelle pasientgruppen. Slik dokumentasjon kan omfatte blant annet fase II-studier og registerdata, i tillegg til eventuelle fase III-studier. Det finnes ingen direkte sammenligningsstudie, og ingen fase 3 studie på rituksimab. I Sverige brukes rituksimab til denne pasientgruppen. Det foreligger (svenske) registerdata. Ut fra tilgjengelig dokumentasjon kan det forventes effekt av både okrelizumab og rituksimab. Merkostnaden per vunnet kvalitetsjusterte leveår er i [øvre?] sjikt av det som kan anses som kostnadseffektiv behandling, gitt alvorlighetsgraden for aktuell pasientgruppe og at komparator er BSC. Imidlertid kan altså rituksimab fremstå som et behandlingsalternativ. All den tid at en innføring av okrelizumab kan få betydelige budsjettkonsekvenser anbefaler fagdirektørene at metoden ikke innføres nå, men at det gjøres en ny vurdering når FHI har utarbeidet en fullstendig metodevurdering.» 8 (17)

[ ] Metode 11 Kan metoden innføres innenfor eksisterende økonomiske rammer? Kommentar Blir bruk av rituksimab erstattet med Ocrevus, vil det få budsjettkonsekvenser.» (Våre uthevinger) I anbefalingen knyttet til behandling av RMS er blant annet følgende anført: «Helseøkonomi: [ ] Okrelizumab har sammenlignbar effekt og sikkerhet med legemidlene som er anbefalt i gjeldende LIS-avtale for multippel sklerose (MS) til behandling av høyaktiv sykdom (kategori 3): alemtuzumab (Lemtrada ) og natalizumab (Tysabri ). Okrelizumab (Ocrevus ) og rituksimab er såkalte anti-cd20 legemidler. I denne opplistingen inngår ikke rituksimab (Rixathon ) som koster [ ] per år. Det er kommet en ny pris, jf. vedlegg 3, årskostnaden for okrelizumab (Ocrevus ) er da [ ]. For rituksimab, som er vesentlig rimeligere enn alternativene i anbudet, har det nylig kommet konkurranse fra biotilsvarende legemidler, og det kan forventes ytterligere prisnedgang de kommende årene. SLV skriver at en innføring av okrelizumab (Ocrevus ) vil ikke utvide bruken av sykdomsmodifiserende legemidler ved MS, men ta markedsandeler fra det allerede eksisterende markedet. De har da ikke vurdert at rituksimab som er uten MT for denne indikasjonen er i bruk. [ ] Når SLV skriver i hurtig metodevurderingen at rimeligste alternativ skal velges, og at en innføring av metoden ikke har budsjettkonsekvenser av betydning er en bruk av rituksimab ikke vurdert. [ ] Vurdering fra fagdirektørene: Det finnes ingen direkte sammenligningsstudie, og ingen fase 3 studie med rituksimab. I Sverige brukes rituksimab til denne pasientgruppen. Det foreligger svenske registerdata. Ut fra tilgjengelig dokumentasjonen kan det forventes tilsvarende effekt av okrelizumab og rituksimab. Okrelizumab er mer humanisert enn rituksimab, og kan derfor gi mindre infusjonsreaksjoner. Fagdirektørene har fått opplyst at alvorlige infusjonsreaksjoner ikke er et uttalt problem ved bruk av rituksimab. De fleste har lite eller ingen ubehag ved infusjonen. All den tid at en innføring av okrelizumab kan få betydelige budsjettkonsekvenser anbefaler fagdirektørene at metoden ikke innføres nå, men at det gjøres en ny vurdering når FHI har utarbeidet en fullstendig metodevurdering. 9 (17)

Metode 11 Kan metoden innføres innenfor eksisterende økonomiske rammer? Kommentar Blir bruk av rituksimab erstattet med Ocrevus, vil det få budsjettkonsekvenser.» Administrerende direktør i Helse Nord RHF og leder av Beslutningsforum, Stig Slørdahl, uttalte blant annet følgende til Dagens medisin etter beslutningen den 22. oktober 2018 om ikke å godkjenne okrelizumab: «Vi sier nei til okrelizumab ut fra den totale kostnaden dette vil medføre for spesialisthelsetjenesten, det er snakk om økte kostnader på om lag 200 millioner kroner [ ]» «Litt av utfordringen er at vi ikke har holdepunkter for at det er betydelig forskjellig virkning for okrelizumab og rituksimab. Derfor har vi bestilt en fullstendig metodevurdering fra Folkehelseinstituttet som forventes ferdig i mars 2019 [ ]». «Det er en viss uenighet i fagmiljøene om bruken av rituksimab, og flere hadde nok forventet at vi kom til å si ja til okrelizumab. Men vi er nødt til å gjøre prioriteringer og har sett på de totale kostnadene på rundt 200 millioner kroner i økte utgifter. Når vi ikke har holdepunkter på betydelig forskjellig virkning, så må det veie tungt når man gjør prioriteringshensyn. I tilfeller hvor legemidler ikke har markedsføringstillatelse, men hvor dokumentasjonen er tilstrekkelig, så mener vi at det bør kunne brukes [ ]». (Vår utheving) Fagdirektørenes anbefalinger til Beslutningsforum og uttalelsene i Dagens Medisin fra leder av Beslutningsforum kan etter vår vurdering ikke forstås på annen måte enn at myndighetene er i ferd med å legge til rette for og vil prioritere økt bruk av legemiddel uten markedsføringstillatelse (rituksimab) for å ivareta økonomiske hensyn. Etter det vi forstår er det for øvrig objektivt sett ikke korrekt at okrelizumab vil medføre en merkostnad på rundt 200 mill. kroner, sammenlignet med dagens standardbehandling. Dette støttes også av Legemiddelverkets konklusjon i den hurtige metodevurderingen. Videre har vi forstått at tilbudte pris ligger under maksimal inkrementell kostnads-effekt rate (ICER), som Stortinget har fastsatt i prioriteringskriteriene, og tilsvarende saker hvor sykdommens alvorlighetsgrad er like høy. 2.6 Faktum knyttet til anbudskonkurranse LIS 1905 MS Etterfølgende, den 9. november 2018, utlyste Sykehusinnkjøp anbudskonkurranse LIS 1905 MS om kjøp av helseforetaksfinansierte immunmodulerende (sykdomsmodifiserende) medikamenter med indikasjonen MS. Slik anskaffelsen er beskrevet var dette således en konkurranse om anskaffelse av legemidler med godkjent indikasjon for behandling av MS. Her fremgikk blant annet følgende av konkurransegrunnlagets punkt 5.1: "Resultatet i anbudskonkurransen LIS 1917 rituksimab vil synliggjøres i MS anbefalingene" De omtalte MS-anbefalingene eller LIS-anbefalingene ble publisert den 18. januar 2019, og her fremgikk følgende: 10 (17)

«Sykehusinnkjøp HF divisjon legemidler (LIS) eies av helseregionene og arbeider for alle offentlige sykehus. Formålet til LIS er å legge grunnlag for avtaler om kjøp og levering av legemidler etter oppdrag fra helseforetak og dermed redusere kostnadene til pasientbehandling. Helseforetakenes lojalitet til anbefalingene er en viktig faktor i arbeidet for å oppnå lavere legemiddelpriser som igjen vil gi mulighet til å behandle flere pasienter. De administrerende direktørene i helseregionene har vedtatt å benytte LIS-MS spesialistgruppens anbefalinger som instruks i egne helseforetak. [ ] Der spesialistgruppen har foretatt en rangering skal førstevalg benyttes ved oppstart og endring av behandling. Dersom man av medisinske årsaker ikke bruker det anbefalte preparat, skal det begrunnes i pasientens journal. [ ] Informasjon om rituksimab Fullstendig metodevurdering gjennomføres ved Folkehelseinstituttet for legemidler til bruk ved MS, inkludert off-label behandlingen rituksimab (lenke). De regionale fagdirektørene har fattet en beslutning om unntak på gruppenivå for bruk av rituksimab til behandling av MS frem til resultatet av fullstendig metodevurdering er behandlet i Beslutningsforum (lenke).» LIS-anbefalingene trådte i kraft den 1. mars 2019. Vi skal knytte enkelte kommentarer til anbefalingene og anbudet for øvrig: Slik LIS-anbefalingene er bygget opp gis informasjonen om rituksimab på lik linje med øvrig informasjon om behandlingsvalg uten at det fremstår som klart hvilken rangering bruk av rituksimab har i forhold til øvrige behandlingsvalg. Det er sannsynlig at rituksimab vil være det billigste behandlingsalternativet i mange tilfeller, og med fagdirektørenes beslutning av 25. juni 2018 om gruppefritak for rituksimab vil behandlingen i prinsippet kunne tas i bruk overfor alle MSpasienter. Gitt LIS-anbefalingenes overordnede mål er det dermed i praksis lagt til rette for økt bruk av rituksimab off-label fra 1. mars 2019 av økonomiske hensyn. 11 (17)

Rituksimab har ikke deltatt i den aktuelle konkurransen, men i praksis er det likevel tildelt kontrakter til Sandoz (Rixathon), Celltrion Healthcare (Truxima) og Roche (MabThera). Dette reiser spørsmål om Sykehusinnkjøp gjennomfører ulovlige direkte anskaffelser. 2.7 Oppsummering Basert på ovenstående gjennomgang av faktum er det etter vår vurdering hevet over enhver rimelig tvil at de fire regionale helseforetakene er i ferd med å legge til rette for økt bruk i spesialisthelsetjenesten av legemiddel uten markedsføringstillatelse, og dermed uten vanlig garanti for tilstrekkelig kvalitet, sikkerhet og effekt av behandlingen for å ivareta økonomiske hensyn. Etter vår vurdering fremgår dette helt utvetydig av den foreliggende dokumentasjonen knyttet til beslutningen truffet av Beslutningsforum den 22. oktober 2018. Konklusjonen har også solid støtte i sakens øvrige omstendigheter, herunder forholdene knyttet til forslaget fra LIS-MS-spesialistgruppe om metodevurdering av rituksimab. Også det faktum at Nye metoder fremstår å overhøre Legemiddelverkets anbefalinger og tilsidesette egne saksbehandlingsregler bestyrker inntrykket av at Nye metoder først og fremst ønsker å ivareta økonomiske hensyn. Det samme kan sies om det faktum at det generelt fremstår som om det treffes beslutninger på ufullstendig eller sviktende grunnlag. Videre er det etter vår vurdering hevet over enhver rimelig tvil at de fire regionale helseforetakene gjennom Nye metoder og Sykehusinnkjøp i praksis har lagt til rette for økt bruk av legemiddel uten markedsføringstillatelse med virkning allerede fra 1. mars 2019. Vi vurderer således at det er mer enn godt nok dokumentert at myndighetene i denne saken søker å ivareta økonomiske hensyn (sannsynlighetsovervekt). Dette understøttes av identifiserte avvik fra grunnleggende forvaltningsrettslige prinsipper og krav til forsvarlig forvaltning og saksbehandling, se punkt 3.2 nedenfor. 3. VURDERING AV RELEVANTE SPØRSMÅL 3.1 Regulatoriske spørsmål Som anført innledningsvis i punkt 1 er vi bedt om å vurdere om de fire regionale helseforetakene gjennom Nye metoder og Sykehusinnkjøp lovlig kan legge til rette for økt bruk i spesialisthelsetjenesten av rituksimab for behandling av MS og dermed økt bruk av metode uten garanti for tilstrekkelig kvalitet, sikkerhet og effekt når dette skjer for å spare penger. Som redegjort for under punkt 2 har myndighetene tilsynelatende ikke selv har gjort relevante juridiske vurderinger av dette. Etter vårt syn er det imidlertid høyst relevant å vurdere om økt bruk av legemidler uten markedsføringstillatelse for aktuell indikasjon er i samsvar med reglene i legemiddelforskriften og EUs legemiddeldirektiv. Den klare hovedregel etter legemiddeldirektivets artikkel 6 (1) og den tilsvarende bestemmelse i legemiddelforskriften 2-1 er at omsetning av legemidler krever markedsføringstillatelse. Selv om bestemmelsene først og fremst retter seg mot produsenter av legemidler, og ikke begrenser forskriver, må det etter vår vurdering ikke desto mindre legges til grunn at bestemmelsene knesetter et generelt prinsipp om at legemidler som tas i bruk innen EU/EØS-området må ha markedsføringstillatelse, 12 (17)

herunder at det må være fremlagt og godkjent dokumentasjon for tilstrekkelig kvalitet, sikkerhet og effekt. Som vi skal komme tilbake til nedenfor har dette også solid støtte i praksis fra EU-domstolen. Videre følger det av legemiddelregelverket at markedsføringstillatelse ikke gis til generell bruk, men bare for den eller de indikasjoner som det fremlegges tilstrekkelig klinisk dokumentasjon for. Dette vises i den forbindelse til legemiddeldirektivet artikkel 8 (3) bokstav e og legemiddelforskriften 3-4 annet ledd bokstav j der det fremgår at søknad om markedsføringstillatelse skal inneholde opplysning om terapeutiske indikasjoner for legemidlet. Bruk av legemidler off-label er ikke direkte regulert verken i legemiddeldirektivet eller i den norske legemiddellovgivningen, men vi legger til grunn at det ikke desto mindre er alminnelig anerkjent at forskriver som et unntak fra hovedregelen om at legemiddel som tas i bruk må ha markedsføringstillatelse har rett til å forskrive legemidler til behandling av andre indikasjoner enn den eller de som følger av markedsføringstillatelsen. Legemiddeldirektivet inneholder i artikkel 5(1) følgende bestemmelse om medlemsstatenes adgang til å gjøre unntak fra bestemmelsene i legemiddeldirektivet: «A Member State may, in accordance with legislation and to fulfil special needs, exclude from the provisions of this Directive medicinal products supplied in response to a bona fide unsolicited order, formulated in accordance with the specifications of an authorized health-care professional and for use by an individual patient under his direct personal responsibility. EU-Domstolen og Retten i Første Instans har i de seneste årene ved flere anledninger og i ulike sammenhenger tatt stilling til rekkevidden av artikkel 5 (1) i legemiddeldirektivet. 1 Ikke minst EU-domstolens avgjørelse i sak C-185/10 (Kommisjonen mot Polen) fremstår som relevant og sentral i vår sammenheng. Så vidt vi kan vurdere endrer etterfølgende rettspraksis fra EU-domstolen ikke ved avgjørelsen. Saken gjaldt lovligheten av en bestemmelse i polsk rett, som åpnet for at legemidler uten markedsføringstillatelse i Polen, men med markedsføringstillatelse i annet land, kunne importeres til Polen, dersom prisen på det importerte legemiddel var konkurransedyktig med behandlingsalternativer som allerede hadde markedsføringstillatelse i Polen. Vår sak gjelder ikke import av legemidler fra utlandet, men bruk av legemidler som for så vidt har markedsføringstillatelse i Norge, men for andre indikasjoner. I lys av legemiddellovgivningens grunnleggende forutsetning om at markedsføringstillatelse gis per indikasjon, er imidlertid den grunnleggende premiss felles for de to situasjonene: Fravær av markedsføringstillatelse i brukslandet for behandling av den aktuelle indikasjon. Etter vårt syn er det derfor intet som tilsier at de to situasjonene skal vurderes forskjellig. I C-185/10 slo EU-domstolen innledningsvis fast at legemiddeldirektivets artikkel 5(1) er et unntak til fra den generelle regelen i artikkel 6(1) som foreskriver at intet legemiddel må markedsføres i en medlemsstat uten markedsføringstillatelse (premiss 26-28). Videre 1 C-185/10 (Kommisjonen mot Polen), C-535/11 (Novartis Pharma), forenede saker c-544/13 og C-545/13 (Abcur), T-452/14 (Laboratories CTRS), C-179/16 (Hoffmann-La Roche) og C-29/17 (Novartis Farma). 13 (17)

ble det poengtert at unntaksbestemmelser skal tolkes i lys av formålet med beskyttelsen av den offentlige helse (premiss 27), at de generelt skal tolkes strengt (premiss 31), og at dette også og kanskje særlig gjelder på legemiddeldirektivets område for å «preserve the practical effect of the marketing authorisation procedure» (premiss 32). Etter vårt syn må dette ikke minst forstås som en henvisning til fremleggelsen og vurderingen av klinisk dokumentasjon for et gitt legemiddels kvalitet, sikkerhet og effekt. EU-domstolen fortolket heretter vilkårene i artikkel 5 (1) med hensyn til hva som utgjør «special needs» og «a bona fide unsolicited order». Om dette uttalte domstolen følgende: 34 The concept of special needs, referred to in Article 5(1) of that directive, applies only to individual situations justified by medical considerations and presupposes that the medicinal product is necessary to meet the needs of the patient. 35 Also, the requirement that medicinal products are supplied in response to a bona fide unsolicited order means that the medicinal product must have been prescribed by the doctor as a result of an actual examination of his patients and on the basis of purely therapeutic considerations. 36 It is apparent from the conditions as a whole set out in Article 5(1) of Directive 2001/83, read in the light of the fundamental objectives of that directive, and in particular the objective seeking to safeguard public health, that the derogation provided for in that provision can only concern situations in which the doctor considers that the state of health of his individual patients requires that a medicinal product be administered for which there is no authorised equivalent on the national market or which is unavailable on that market. (Våre uthevinger) EU-domstolen påpekte heretter at økonomiske hensyn alene ikke kan føre til special needs, som begrunner unntak i medhold av artikkel 5(1) (premiss 38): Financial considerations cannot, in themselves, lead to recognition of the existence of such special needs capable of justifying the application of the derogation provided for in Article 5(1) of that directive. Videre uttalte EU-domstolen i premiss 46 48 følgende: 46 It is also necessary to reject the argument of the Republic of Poland that the importation and the placing on the national market of a medicinal product cheaper than the equivalent medicinal product which has obtained marketing authorisation may be justified by financial considerations, inasmuch as they are necessary both in order to ensure the financial stability of the national social security system and to allow patients who have only limited financial means to have access to the treatment which they need. 47 It must be noted in that respect, first, that although EU law does not detract from the power of the Member States to organise their social security systems and to adopt, in particular, provisions intended to govern the consumption of pharmaceutical products in order to promote the financial stability of their health care insurance schemes, the Member States must, however, comply with EU law in exercising that power (Joined Cases C 352/07 to C 356/07, C 365/07 14 (17)

to C 367/07 and C 400/07 A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite and Others [2009] ECR I 2495, paragraphs 19 and 20). 48 It must be pointed out, next, that Article 5(1) of Directive 2001/83 is not concerned with the organisation of the health-care system or its financial stability, but is a specific derogating provision, which must be interpreted strictly, applicable in exceptional cases where it is appropriate to meet special medical needs.(våre uthevinger) På denne bakgrunn konkluderte EU-domstolen med at den polske ordningen som var basert på muligheten for lavere pris var i strid med legemiddeldirektivet. Det kan hevdes at vurderingen blir annerledes i vår sak, fordi de alternative behandlingsmetodene for MS som er tilgjengelige og har markedsføringstillatelse på det norske marked ikke kan anses som «equivalent products», jf. premiss 46, i betydningen at de alternative behandlingsmetodene ikke er basert på samme virkestoff, dosering og form som rituksimab. I den polske saken ble det lagt til rette for import av billigere, generisk likeverdige produkter fra utlandet, som ikke hadde markedsføringstillatelse i Polen, og EU-domstolen trakk i flere sammenhenger frem at det ikke forelå et «special need» når et annet legemiddel med samme virkestoff, samme dosering og samme form allerede fantes på markedet. Vi noterer oss også at flere etterfølgende avgjørelser fra EUdomstolen synes å fremheve disse momentene uten at det er klart om det da kan være et større rom for å si at det er et «special need» når godkjente behandlingsmetoder er basert på andre virkestoff, annen dosering og/eller annen form enn det som ikke har markedsføringstillatelse. Vi kan dog ikke se at det skulle være grunnlag for en slik slutning av følgende grunner: For det første er det nærliggende at EU-domstolens henvisninger til samme virkestoff, dosering og form har sammenheng med faktum i den polske saken (det vil si med den aktuelle polske lovgivningen som var til vurdering). For det andre fremstår det som logisk at også tilstedeværelsen på det norske marked av andre godkjente behandlingsmetoder, men basert på andre virkestoffer mv., på samme måte kan føre til fravær av «special needs» - i hvert fall i mangel av konkrete holdepunkter for at den enkelte pasient ikke responderer på eller kan ha nytte av noen av de øvrige behandlingsalternativer. Endelig må det tas i betraktning at man i vår sak står med et behandlingsalternativ rituksimab brukt off-label til behandling av MS for hvilket det ikke finnes tilstrekkelig klinisk dokumentasjon til å oppfylle kravene i legemiddellovgivningen. Dette fremstår alt annet like som et enda større avvik fra den klare hovedregel i legemiddeldirektivets artikkel 6(1) enn i den polske saken, hvor det i sakens natur må ha vært tale om legemidler som i eksportlandet hadde oppnådd markedsføringstillatelse på grunnlag av klinisk dokumentasjon. Dermed er det desto større grunn til å fortolke legemiddeldirektivets artikkel 5(1) strengt i vår sak. Vår vurdering er således at EU-domstolens avgjørelse i sak C-185/10 skaper presedens som får avgjørende betydning i vår sak forutsatt at de regionale helseforetakene via Nye metoder og Sykehusinnkjøp av økonomiske hensyn legger til rette for økt bruk av legemiddel uten markedsføringstillatelse og dermed uten vanlig garanti for tilstrekkelig kvalitet, sikkerhet og effekt av behandlingen. Som redegjort for i punkt 2 vurderer vi det som godt dokumentert at så er tilfelle. 15 (17)

Vår konklusjon er derfor at de fire regionale helseforetakene handler i strid med legemiddellovgivningen, herunder legemiddeldirektivet, og dermed Norges EØSrettslige forpliktelser. Vi har foreløpig ikke vurdert de rettslige konsekvensene av dette, ut over brudd på EØSavtalen, men det vil være relevant å vurdere Roches posisjon i lys av dette nærmere. 3.2 Forvaltningsrettslige spørsmål Sivilombudsmannen har tidligere tatt stilling til at beslutninger truffet i Beslutningsforum ikke er å anse som enkeltvedtak, som utløser klagerettigheter etter forvaltningsloven i forhold til legemiddelprodusenter. 2 Vi legger foreløpig til grunn at det samme vil gjelde for beslutninger truffet av Bestillerforum. Vi hefter oss imidlertid ved at Sivilombudsmannen i sin avgjørelse samtidig uttalte følgende: «I et marked med monopolartet karakter vil det være særlig viktig med en betryggende saksbehandling. Prosessen frem til Beslutningsforums avgjørelser er som allerede vist til forutsatt å være åpen og transparent, slik at tilbyderne av de metodene som vurderes har mulighet til å protestere dersom det skulle være feil ved grunnlaget for beslutningene. Gjennom rettspraksis er det slått fast at avgjørelser truffet av det offentlige som ledd i deres selvbestemmelsesrett også er underlagt en rekke offentligrettslige krav til saksbehandlingen, jf. blant annet Rt. 2009 s. 1356 (Nordea). At det ikke gjelder en klagerett etter forvaltningslovens regler, betyr derfor ikke at tilbyderne av metodene ikke kan påpeke feil ved prosessen frem til Beslutningsforums avgjørelse, og be om ny vurdering. Myndighetsmisbrukslæren, inhabilitetsregler og krav til forsvarlig saksbehandling vil dessuten i prinsippet kunne være gjenstand for klage til ombudsmannen og domstolsprøving.» (Vår utheving) Både den Høyesterettsavgjørelsen Sivilombudsmannen viser til, annen rettspraksis fra de senere årene og juridisk litteratur støtter at forvaltningen er underlagt generelle forvaltningsmessige skranker også når forvaltningen opptrer innenfor sin såkalte autonomi, for eksempel når det treffes andre beslutninger som angår myndighetsutøvelsen enn enkeltvedtak. Basert på gjennomgangen i punkt 2 ovenfor vurderer vi at prosessen og saksbehandlingen i Nye metoder er i strid med grunnleggende forvaltningsmessige prinsipper og krav til forsvarlig forvaltning og saksbehandling. Det er særlig følgende forhold som begrunner dette: Beslutning om gjennomføring av fullstendig metodevurdering og unnlatelse av å vurdere okrelizumab alene basert på foreliggende hurtige metodevurderinger fremstår som vilkårlig og/eller basert på utenforliggende hensyn og som et avvik fra vanlig praksis. Vesentlige beslutninger fattes tilsynelatende på et ufullstendig eller sviktende grunnlag. Særlig fremstår relevante rettslige vurderinger som fraværende. 2 SOMB-2017/2104. 16 (17)

Fagdirektørenes beslutning om å gi gruppeunntak for rituksimab fremstår som en klar tilsidesettelse av egne saksbehandlingsregler. Beslutningsforums beslutning om generelt å åpne for innføring av legemidler uten markedsføringstillatelse fremstår om en markant endring av hittidig praksis tilsynelatende truffet uten relevante rettslige vurderinger. * * * * * 17 (17)