Antibiotika & behandling av alvorlege infeksjonar Bjørn Blomberg Overlege/førsteamanuensis infeksjonsmedisin The antibiotic revolution Alexander Fleming 1881-1955 1928 Albert Alexander Sick: Dec 1940 Tx: 12 Feb -41 Death 15 March -41 Pasienter med lungebetennelse og bakterier i blodet Penicillin Ingen behandling Dagar År Medikament 1909 Arsenikk (Ehrlich) 1927 Prontosil (Domagk) 1928 Penicillin *1940 1938 Sulfanilamid Resistens 1940 Streptomycin 1940 TB 1940 E.Coli 1950 PRSA 70% 1945 Cephalosporin 1985 ESBL 1947 Kloramfenikol 1947 Tetracycline 1952 Erythromycin 1957 Rifampicin 1960 Methicillin 1961 MRSA 1962 Quinolones 1963 Gentamicin 1965 Vancomycin 1988 VRE, 2002 VRSA 1985 Karbapenem 1995 % overlevarar Gullalderen 1874-1965 (=90 år) Sulfonamid under krigen Tjente 20 år+ Antibiotika ved alvorlige infeksjoner Bakteriens oppbygging Antibiotika virkningsmekanismer Optimal dosering farmakodynamikk Antibiotika kombinasjon synergisme Hvorfor velge et bestemt antibiotikum Valg ved alvorlige infeksjoner Nasjonale retningslinjer Antibiotikaresistens Hva skal vi velge? 1
Antibiotikas virkningsmekanismer 1. På celleveggsyntese 2. På plasmamebranen 3. På protein syntese 4. På DNA syntese 5. På folinsyre syntese 4. På DNA syntese Kvinoloner Imidazoler 4b På RNA syntese Rifampicin 5. På folat syntese Sulfonamider Trimetoprim 2. På cellemembranen Polymyxin Daptomycin Amfotericin B Azoler ANTIBIOTIKA MEKANISMAR 2. 4, 5. 5. 3. 1. 1. PÅ CELLEVEGGSYNTESE Β-lactam antibiotika Penicilliner Cefalosporiner Karbapenemer Vancomycin Eccinocandiner 3. På proteinsyntese Aminoglycosider Makrolider erythromycin claritromycin Azitromycin Tetracykliner Clindamycin kloramfenikol 3b Ribosomfunksjon Linezolid Peptidoglycan cellevegg Penicillin and other β- lactam antibiotics act by inhibiting penicillinbinding proteins, which normally catalyze cross-linking of bacterial cell walls PBP = Penicillin bindende protein ( Peptidoglycan byggende protein) NAM = N-acetyl muraminsyre NAG = N-acetyl glukosamin Bacteria that attempt to divide in the presence of penicillin fail to do so and end up shedding their cell walls in the process. Antibiotikas hemming av bakteriers proteinsyntese 2
Trimetoprim -Sulfa Linezolid blocks formation of 70S inititation complex Resistensmekanismar Bakteriene forsvarer seg resistens mekanismer Tetracykliner, Makrolider induserer efflux pumpen uselektivt β-lactamaser spalter β-lactam ringen Farmakokinetikk Farmakodynamikk Optimal dosering for bakteriedrap 3 effektivitets parametere for antibiotikas drapseffektivitet og -hastighet 1. Konsentrasjonsavhengig bakteriedrap Effekten av å øke antibiotikadosen for å drepe bakterien 2. Tidsavhengig bakteriedrap Tidslengden som er nødvendig for å drepe bakterien Farmakokinetikk: Hva kroppen gjør med medikamentet Farmakodynamikk: Hva gjør medikamentet med kroppen 3. Post-Antibiotika Effekten (PAE) Antibiotikas evne til forlenget hemming av gjenvekst 18 3
Parametre for effektivt bakteriedrap C max Konsentrasjonsavhengig bakteriedrap: C max Parametre for effektivt bakteriedrap AUC T 1/2 AUC = arealet under kurven over MIC Tidsavhengig bakteriedrap: Tiden over MIC PAE MIC - Tigecyclin - Daptomycin Tid over MIC 20 Typer av drapskurver in vitro Drapshastighet: Tidsavhengig 12 Log CFU/ml 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0 3 5 Control 1 x MIC 4 x MIC 8 x MIC 16 x MIC Timer Bakteriedrap minimalt konsentrasjon-avhengig f.eks. beta-laktamer Penicillin, cefalosporin Penicillin Cefalosporin 22 Konsentrasjons avhengig drap Raskere drap og Raskere jo høyere dose! 10 Fare for stigende bunnverdi MIC = 4 = 1.5 23 Lang PAE 24 4
AMINOGLYKOSID-ELIMINASJON Nyretoksisitet for Aminoglykosider gitt 1 x daglig 1 DOSE x 3/24t 1 DOSE x 1/24t Pga metningskinetikk i tubulicellene øker ikke nyretoksisiteten når aminoglykosider gis én gang daglig Tvert om er det bedre tid til eliminasjon fra tubulicellene 1 x daglig vs 3x daglig: RR = 0.8 Metningskinetikk Mål 2 3 ganger per uke: Serumkonsentrasjonen før dose og etter 8 timer 0-prøve < 0,5 8-timers prøve: 1,5-4,5, best 2.5 3,5 Kreatinin 2-3 x/uke, seponere når kreatinin stiger 25 26 PAE Post antibiotika effekten Aminoglykosider C max (konsentrasjonsavhengig bakteriedrap) Ingen PAE Aminoglycosider: Lang PAE mot G : 4-8 timer kortere PAE mot G+: 1-4 timer Initial serum peak level Died Survived < 5mcg/ml 21% 79% >= 5mcg/ml 2% 98% Moore et al J Infect Dis 149: 443, 1984 Forsinket gjenvekst Fortsatt bakteriedrap Beta-lactamer: Kort PAE mot G+: 1-2 timer Mangler PAE mot G- Unntak Karbapenemer PAE også mot Gram negative Moore et al. J Infect Dis 155: 93-9, 1987 27 Cmax/MIC: stafylokokker > 3.5-4 Gram negative > 5-6 Synergisme: Celleveggsantibiotika åpner celleveggen og aminoglykosid kommer inn Gentamicin Gentamicin - HUSK!! Du må vite pasientens vekt! Skriv inn vekten på kurven og i journalen! Du må vite pasientens nyrefunksjon! Effektivitets parameteren er Cmax/MIC Dosering er konsentrasjonsavhengig Skal doseres 1 gang per døgn Spesielt viktig ved streptokokk- og pneumokokk infeksjoner fordi aminoglykosider ikke kan penetrere celleveggen på disse bakteriene 5
Gentamicin - HUSK!! Viktig å bruke et raskt virkende bactericid antibiotika initalt til dårlige pasienter! Bruk et aminoglykosid! Seponer raskt: Da unngås nyreskade! Antibiotika med tidsavhengig bakteriedrap Effektivitetsparameter T> MIC 2 3 dager kan være nok, da foreligger resistens for videre valg Nyretoksisitet er alltid reversibel, men kan ta opp til 4-6 uker før normalisering av nyrefunksjonen Ototoksisitet er ofte irreversibel Optimalt drap oppnås når: Cefalosporiner > 60% av tiden over MIC Penicilliner > 50% Karbapenem > 40% pga PAE Ved alvorlige infeksjoner eller hos immunsupprimerte bør T>MIC være > 65% av tiden 31 32 MIC Betalaktam antibiotika tidsavhengig drap Cefalotin, Cefotaxim T½ = 45min, 60 min Ceftriaxon T½ = 8 timer Penicillin G Ekvacillin Dikloxacillin Ampicilliner Penicilliner Indikasjon Mengde Antall Pneumoni, hudinfeksjoner Alvorlige infeksjoner (sepsis, endokarditt, meningitt NF) 1.2 g 4 2.4 g 6 Mild - moderat infeksjon 1-2 g 4 ved alvorlige infeksjoner 2 g 6 0 8 16 24 t Meningitt 2-3 g 4-6 33 34 Kvinoloner CELLEVEGG b-lactamantibiotika penicilliner mecilllinam azlocillin cefalosporiner monobactam penemer vancomycin VEKSTFASE CELLEMEMBRAN FOLATmetabolisme polymyxin sulfonaminer soppmidler trimetoprim Tidsavhengig drap PAE minus PAE pluss PROTEINSYNTESE aminoglykosider macrolider erythromycin claritromycin azitromycin tetracycliner clindamycin kloramfenikol RNA syntese rifampicin RIBOSOM Linezolid DNA syntese quinoloner nitroimidazoler Konsentrasjons avhengig drap HVILEFASE 6
Farmakodynamiske faktorer av betydning for dosering av antibiotika Drapshastighet Baktericid/ - statisk effekt Konsentrasjons avhengighet PAE Effektivitets Parameter Konsekvenser for dosering Liten PAE Penicilliner, Cefalosporiner Karbapenemer, Macrolider Linezolid Med PAE Tetracycliner, clindamycin, Β-lactam:Langsom baktericid De andre: bakteriostatisk Ikke konsentrasjonsavhengig drap Mangler for Gram negative noe for Karbapenemer Tid > MIC n Lavere dose n Hyppigere dosering n Kontinuerlig infusjon n n Cmax/MIC: Aminoglykosider AUC/MIC Fluorokvinoloner Metronidazol Azitromycin Daptomycin Ketolid Vancomycin Aminoglykosider, FQ: Hurtig baktericid De andre: bakteriostatisk Konsentrasjons avhengig drap Både for Gram positive og Gram negative Cmax>MIC AUC>MIC Øk dosen Forleng intervallene q 1 x daglig q 2 x daglig 37 Utskillelse av antibiotika Lever utskillelse Nyreutskillelse Kloramfenikol Aminoglykosider Klindamycin Cefalosporiner, ceftriaxon 40% i lever Sulfa Fluorokvinoloner Makrolider Glykopeptider Metronidazol Karbapenemer Rifampicin Penicilliner Fucidin Trimetoprim Doxycyklin (35% gj. nyrer) Tetracykliner Sepsis - prinsipp for håndtering av 1) Rask diagnose 2) Sanér infeksjon - kildekontroll 3) Antibiotika Raskt Riktig antibiotika + dosering 4) Støttebehandling Væske (Rask Ringer) Evt pressor (MAP >65) Oksygen, evt CPAP, respirator Infeksjon Sepsis Aukande inflammasjon -> systemisk påverknad Organsvikt Sepsis 1-2: Sepsis -> Alvorleg sepsis Sepsis 3: infeksjon -> sepsis Sepsis - diagnose Klinisk infeksjon + SIRS: 3 av følgande kriterier ( 2?): Feber > 38 eller hypotermi < 36 Hurtig puls > 90 pr min Hurtig pust > 20 pr min pco2 < 4.3 kpa Leukocytter > 12 eller < 4 Sepsis Sepsis = organsvikt pga dysregulert vertsrespons på infeksjon Quick-SOFA skår (qsofa) 2 kriterier Resp.frekvens >22 Systolisk BT <100 Forvirring Bone, R. et al. Chest 1992:101:1644-55 Levy, M.M. et al., Crit Care Med 2003;31:1250-6 41 7
Sepsis Mortality Epidemiology of sepsis in Norway in 1999. Flaatten, H., Critical Care 2004;8:R180-4 C = confusion R = resp >30/min B = BT syst<90, diast <60 65 = alder>65 Poeng Dødelighet Plan 0 0.9% Poliklinisk CRB 65 skår for pneumoni 1 5% Polikl? Sykehus? 2 12% Innleggelse 3-4 30% Intermediær / Intensiv NEWS skår: fortløpende overvåking 3 2 1 0 1 2 3 Resp. <9 9-14 15-20 21-29 >30 Puls <40 41-50 52-100 101-110 111-129 >130 BT syst <70 71-80 81-100 101-199 >200 Temp. <35 35.1-36 36.1-38.0 CNS Urin ml/t Ny forvirring Våken og klar 38.1-38.5 Sløv, reagerer på tiltale 0 <20 <35 36-199 >200 >38.5 Reagerer på smerte Ny kontroll innen 24t (0), 8-12t (1), 4-8t (2), 1-2t (3), kontakt nød-team (>3) Reagerer ikkje Skåringsystem & algoritmar Systematisk bruk av vitalia Sikra at flest mogleg får god behandling Fange opp dårlege pasientar før dei kollapsar Erstattar ikkje klinisk blikk Hovedprinsipp for behandling av alvorleg infeksjon 1. Kildekontroll!! Finn FOKUS! Behov for operasjon? Drenasje? 2. Antibiotika raskt, bakteridcid, målretta Hint om mikrobe? Ut fra FOKUS? Sykehistorie? 3. Støttebehandling Nesten alle treng væske Pressor? Oksygen -> maske -> CPAP -> bipap -> Respirator Dialyse? Transfusjon? Plater? Plasma? Kungsgatan, Stockholm, 3 sept 471967 8
Kildekontroll = å sanere infeksjonsfokus Forsinka sanering av fokus aukar mortalitet (eks. nekrotiserende fasciitt) Skru av kranen før du begynner å tørke opp på golvet 49 Wong, C-H, et al. J Bone Joint Surg. 2003;85A:1454-60 50 Rask antibiotika Mortalitet ved forsinket antibiotika - tid etter hypotensjon Kumar, Crit Care Med 2006 P=0.02 Ventetid fra mottak til antibiotika. 261 pasienter med alvorleg sepsis / sjokk i akuttmottak i Philadelphia. Gaieski, Crit Care 2010 51 Canada/USA (n= 2571) Mortalitet 53% Gj.snitt forsinkelse innkomst -> antibiotika: 6 timer 52 Antibiotikavalg Mikrobiologisk etiologi og resistens Dyrkning blod, urin, spinalvæske, biopsi Antigentester Empirisk behandling avhengig av: Mistenkt fokus Samfunnserhvervet el nosokomial Farmakokinetikk (penetrasjon til fokus etc) Farmakodynamikk baktericid / -statisk, PAE Synergi, antagonisme Vert: Alder, organsvikt, graviditet, immunstatus 53 Inadekvat antibiotika ved sepsis = økt dødelighet Prospektiv studie 492 pasientar Kir/med intensiv OR: 6.9 (5.1-9.2) Ibrahim, E. H. et al. Chest 2000;118:146-155 54 9
Vanlegaste mikrobar som gir sepsis Nasjonal faglig retningslinje for rasjonell bruk av antibiotika i sykehus http://helsedirektoratet.no/sites/antibiotikabruk-i-sykehus/ Se også: Dosering av antibiotika Resistensproblematikk: Grønn = lite, gul = meir, raud = mykje Nasjonal faglig retningslinje for bruk av antibiotika i sykehus * Sepsis empirisk behandling, forts. * * Tidsavhengig antibiotika: må gis x 6 ved alvorlig infeksjon * Skal gis x 4 ved alvorlig infeksjon, T1/2 er ca =.7-1.2 timer 10
The survival of the fittest Seleksjon av resistente bakterier nær antibiotika Følsom Resistent Penicillum-sopp Alexander Flemings 1928 Lappetest for å undersøke om bakterier er resistente 11
01.02.2018 Økt antibiotikabruk = økt resistens Overuse of antibiotics Uheldig - Brei-spektra antibiotika som påvirker tarmflora - Cefotaxim - Ciprofloxacin - Meropenem Gunstig - Smal-spektra antibiotika - Penicillin - Påvirker ikkje tarmflora - Gentamicin - Unngå unødig antibiotika - Riktig dose & beh.tid Prospektiv studie - 1828 barn med sepsis ESBL Extended spectrum beta-lactamase (ødelegg alle penicilliner og cefalosporiner) Bakteremi 14 % (255/1828) Malaria: 22 % HIV: 17 % 67 % fekk antibiotika før blodkultur Dødelighet Salmonella 3% (1/39) SHV12 Enterobacter 56% (5/9) SHV12 Pantoea (2/2) SHV12 Malaria: 20% Bakteremi: 35% SHV12 Forekomst E.coli 24% (9/37) TEM63, CTXM15 Klebsiella 17% (9/53) TEM63, CTXM15, Blomberg, J Clin Microbiol 2005 Blomberg, BMC Infect Dis 2007 Tellevik, Diagn Microbiol Infect Dis. 2007 Aamodt, BMC infectious diseases. 2015 Blomberg, J Clin Microbiol 2005 17% (n=1632) ESBL: 71% Blomberg, BMC Infect Dis 2007 Er dette relevant for Norge? MESSAGE Antibiotika Hovedgrupper Virkning på mikrober Farmakokinetikk / -dynamikk - Konsentrasjonavhengig drap - Tid over MIC Økologiske hensyn - resitens ESBL-resistens i Norske blodkulturisolater (NORM 2014 rapport, UNN) Sepsis Still diagnosen! Finn & drener fokus Finn mikrobe, blodkultur Rask & riktig antibiotika Væske -> pressor O2 -> CPAP -> respirator Annen støttebehandling 12