Om antibiotika i allmennpraksis

Transkript

1 Om antibiotika i allmennpraksis Roar Dyrkorn Avd. for klinisk farmakologi St. Olavs Hospital Trondheim

2 Disposisjson Resistensproblemet Generelle prinsipper for antibiotikabehandling Virkningsmekanismer Den Nasjonale Antibiotikaveilederen for primærhelsetjenesten Valg av antibiotika ved de forskjellige infeksjoner Interaksjoner

3

4 Hva er resistens? En mye brukt klinisk definisjon er å anse en bakteriestamme som resistent når den tolererer en antibiotikakonsentrasjon som er høyere enn det som er oppnåelig på infeksjonsstedet og med stor risiko for terapisvikt.

5 Resistens mot bakterier DREPER!! I følge: European Centre for Disease Control and Prevention/European Medicines Agency. The bacterial challenge: time to react. Technical report Så dør mennesker hvert år bare i Europa som en direkte konsekvens av resistens utvikling! Time to react?

6 Fra video: Antibiotikadagen

7 Resistensmekanismer Produksjon av enzymer som inaktiverer legemidlet Betalaktamaser, karbapenemaser Acetyltransferaser Kinaser Endring av bindingssetet Aminoglykosider, makrolider, penicilliner Nedsatt opptak inn i cellen Tetracykliner Endring av enzym Dihydrofolatreduktase (trimetoprim) Transposons og/eller plasmider Multiresistens MRSA ESBL New Dehli NMD-1 metallobetalaktamaser

8 NORM NORM-VET Usage of Antimicrobial Agents and Occurrence of Antimicrobial Resistance in Norway 2014

9 Litt historie: penicillin Sir Alexander Flemming, 1928 Funnet var tilfeldig Flemming dyrket bakteriekulturer på sukkerplater På en av skålene hadde det begynt å vokse en sopp (forurensning) Like rundt soppen vokste det ingen bakterier

10

11 Farmakokinetikk: Hva kroppen gjør med legemiddelet. Farmakodynamikk: Hva legemiddelet gjør med kroppen

12 Hva kan pk/pd/mic-konseptet lære oss? Etter prof.dr.med Rolf Walstad, St. Olavs Hospital

13 Farmakokinetikk/dynamikk Forutsetning: Antibiotikakonsentrasjonen på infeksjonsstedet må være tilstrekkelig høy og/eller vedvarende slik at bakteriene drepes eller hemmes i sin vekst. DOSE DOSEINTERVALL ELIMINASJONEN (Halveringstid) MiC (Minste hemmende kons.; SIRsystemet) Etter prof.dr.med Rolf Walstad, St. Olavs Hospital..

14

15 Farmakodynamiske poeng 8 Post-Antibiotisk Effekt (PAE) BAKTERIEDRAP * Tidsavhengig * Konsentrasjonsavhengig Etter prof.dr.med Rolf Walstad, St. Olavs Hospital

16 Post-Antibiotisk Effekt (PAE) 9 Aminoglycosider: LANG Beta-lactamer: KORT Etter prof.dr.med Rolf Walstad, St. Olavs Hospital

17 Drapshastighet: Konsentrasjonsavhengig 10 Etter prof.dr.med Rolf Walstad, St. Olavs Hospital

18 Drapshastighet: Tidsavhengig 12 Etter prof.dr.med Rolf Walstad, St. Olavs Hospital

19 Log kons C max C max /MIC AUC/MIC MIC T>MIC C min D D Etter prof.dr.med Rolf Walstad, St. Olavs Hospital

20 OPPSUMMERING EFFEKT 21 Konsentrasjonsavhengig bakteriedrap: Aminoglykosider: C max/mic>10 Kvinoloner: Ciprofloxacin Cmax/MIC>10 Tidsavhengig bakteriedrap: Penicilliner Cefalosporiner Makrolider Tetracykliner/Doxycyklin Kritisk verdi: T>MIC> 50% av doseintervallet

21 DOSERINGSFORSLAG 23 BETA-LAKTAM ANTIBIOTIKA: Kort PAE og tidsavhengig bakteriedrap Doseintervallet: T>MIC : 50 % Dosen: 5-10 x MIC Ikke målbart i serum etter 3 6 timer

22 Virkningsmekanismer Baktericide midler Forårsaker bakteriell celledød Eks. beta-laktamer Bakteriostatiske midler Interferer med bakteriens evne til replikasjon Eks. makrolider og tetracykliner

23 Utvidet spekter Ampicillin Amoxicillin Pivmecillinam Β-laktamaseømfindtlige Benzylpenicillin Fenoxymetylpenicillin Β-laktamaseresistente Dikloksacillin Kloksacillin Hemmer celleveggsyntese Penicillin Bakteriene vil ha svekket cellevegg, cellen vil svelle og sprekke fra det osmotiske trykket inni cellen

24 Andre β-laktamer Cefalosporiner 1. gen. (cefaleksin, cefalotin) 2. gen. (cefuroksim, cefotaksim) 3. gen. (cefotaksim, ceftazidim, ceftriakson) Monobaktamer Aztreonam Karbapenemer Meropenem Ertapenem Doripenem Imipenen (+ cilastatin, enzymhemmer) Hemmer celleveggsyntese

25 Virkningsmekanisme makrolider Hemmer proteinsyntesen intracellulært

26 Aminoglykosider Tobramycin Gentamicin Virkningsmekanisme: abnormal kodon

27 Hemming av protein-syntese Aminoglykosider Makrolider/klindamycin Tetracykliner Kloramfenikol Linezolid Hemming av cellemembransyntese Konazoler soppmidler Virkningsmekanismer av antibiotika Hemming av nukleinsyresyntese Sulfonamider Trimetoprim Kinoloner Hemming av celleveggsyntese Betalaktamer(Penicilliner) Glykopeptider (Vankomycin) Med tillatelse Merethe Brevik-Andersen, SLV

28 Penicillin eller makrolider????? Clin. Microbiol. Rev. October 2004 vol. 17 no Transmission electron micrograph of M. pneumoniae-infected hamster tracheal ring, demonstrating the close association of the attachment structure to the epithelium (arrow). Chlamydia trachomatis is an obligate intracellular pathogen that resides within a specialized vacuole and has a biphasic developmental cycle. An infectious, but metabolically inactive, elementary body (EB) is taken up by mucosal epithelial cells hours Mykoplasmer er bakterier uten cellevegg og flere typer av bakterien er kjent for å gi sykdom hos mennesker. Vanligst er Mycoplasma pneumoniae som gir øvre og nedre luftveisinfeksjoner, men kan i sjeldne tilfeller forårsake meningoencefalitt.

29 Hovedbudskap: Når skal man ta sin penicillin?? Andreas Westin et al. Nr desember 2009 Tidsskr Nor Legeforen 2009; 129: Penicillin dreper bakterier selv ved lave konsentrasjoner, en dose er som oftest 5-10 x MIC Den reduserte absorpsjonen ved inntak av penicillin sammen med mat har liten klinisk relevans Man bør gå bort fra anbefalingen om å ta penicillin utenom måltider og heller legge vekt på god etterlevelse og gjennomføring av kurer *************** DVS ta den når det passer, med eller uten mat, men med jevne mellomrom og 4 ganger pr døgn, pga halveringstid og tidsavhengig bakteriedrap

30 Antibiotikabruk i Europa 2010 European Surveillance of Antimicrobial Consumption (ESAC):

31 Sammenheng mellom penicillinbruk og resistens 31

32 Outpatient use of penicillins in 33 European countries in 2009 in DID (2004 data for Switzerland). For Cyprus and Lithuania, total care data are reported :European Surveillance of Antimicrobial Consumption (ESAC): outpatient antibiotic consumption ( )

33 Andel av smalspektret penicillin i ulike land i verden

34

35 Befolkning i nord bruker 10-15% mindre antibiotika enn i sør, antall personer med minst en antibiotikaresept pr år

36

37 Prevalens av erytromycinresistens hos pneumokokker blodkulturer i Norge NORM 2006

38 Prevalens av erytromycinresistens hos pneumokokker i blodkulturer i Norge Fra NORM 2009

39 Prevalens av erytromycinresistens hos pneumokokker i blodkulturer i Norge

40 NORM 2014 High-level resistance / Salg av erytromycin 5 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,

41

42 Antibiotikaforskrivning i norsk allmennpraksis Anbefalingene som angis er hentet fra Antibiotika i allmennpraksis, Statens Helsetilsyn 2000 med endringer i revisjon som er utgitt, 2008 og 2012 (ASP/Hdir). 92% av all antibiotika forskrives utenfor sykehus (allmennpraksis, legevakt, sykehjem, tannleger etc) 60% av all antibiotika forskrivning i allmennpraksis gis ved luftveisinfeksjoner.

43

44 Veilederen omtaler de mest aktuelle infeksjoner i primærhelsetjenesten Samt egne kapitler om barn, gravide, ammende og sykehjem

45 Hva er en vent-og-se resept? Vent-og-se resept er et middel som kan brukes dersom det er tvil om pasienten bør ha antibiotika Pasienten skal vente et bestemt antall dager med å hente medisin på apoteket for å se om tilstanden bedres spontant Overlater deler av ansvaret for å utløse resepten til pasienten selv. Bør en slik resept ha begrensning på 2 uker?

46 Kortversjonen av ABveilederen Den må vi regne med at allmennpraktikere/fastleger klare å bruke selv Det vil si vi går ikke gjennom den i detalj, men bør ha den tilgjengelig Til alt sitter av seg selv?

47 Antibiotikabehandling mot luftveisinfeksjoner i allmennpraksis Bortsett fra pneumoni er luftveisinfeksjoner i primærhelsetjenesten ofte selvbegrensende. Hvis pasienten har god allmenntilstand og ikke feber, kan det være fornuftig å avvente antibiotikabehandling. Hvis legen er i tvil om indikasjon for antibiotika, kan en ventog-se -resept være et alternativ. Førstehåndsmiddel er fenoksymetylpenicillin for alle infeksjonene. Fordi dosering 4 gg pr. døgn gir best farmakokinetisk effekt, er dette anbefalt (for pneumoni)

48 Tidsskr Nor Legeforen 2013; 133:2146 8

49 BMJ Oct 4;347:f5762. doi: /bmj.f5762. Efficacy of anti-inflammatory or antibiotic treatment in patients with noncomplicated acute bronchitis and discoloured sputum: randomised placebo controlled trial. Llor C, Moragas A, Bayona C, Morros R, Pera H, Plana-Ripoll O, Cots JM, Miravitlles M. Department of General Pathology. University Rovira i Virgili, Primary Care Centre Jaume I, c Felip Pedrell, Tarragona, Spain. OBJECTIVE: To evaluate the efficacy of oral anti-inflammatory or antibiotic treatment compared with placebo in the resolution of cough in patients with uncomplicated acute bronchitis and discoloured sputum. RESULTS: 416 participants were randomised (136 to ibuprofen, 137 to antibiotic, and 143 to placebo)

50 Hvor lenge varer hoste?? Signe Flottorp, kommentar i Tidsskriftet: angående hoste: En artig studie fra Annals of Family Medicine (2013) viser at det er dårlig samsvar mellom folks forventninger om hvor lenge hoste vil vare ved akutt sykdom, og den faktiske varigheten av hosten i et naturlig forløp. Forfatterne mener at dette kan føre til overforbruk av helsetjenester og av antibiotika. I litteraturen varte hosten i gjennomsnitt 18 dager, mens pasientene forventet at akutt hoste varer 5-7 dager eller 7-9 dager avhengig av scenario. Studien er gjort i USA, men min erfaring er at også mange norske pasienter har urealistiske forventninger mht hvor raskt man bør bli kvitt plagsomme symptomer ved luftveisinfeksjoner. Dokumentasjon av naturlig forløp av sykdom er viktig kunnskap som kan bidra til å justere våre forventninger. Virus angrep:

51 Luftveisinfeksjoner

52 Hud- og øyesykdommer og kroniske inflammatoriske hudsykdommer

53 Urinveisinfeksjoner

54 Ukomplisert akutt cystitt er en cystitt av under en ukes varighet hos en ellers frisk, ikke-gravid kvinne uten kompliserende forhold i urinveiene. Disse kvinnene utgjør 95 % av alle pasienter med urinveisinfeksjon i allmennpraksis. Smertefull, hyppig vannlating, press over blæra gir % sannsynlighet for UVI, iflg Guay DR, Drugs 2008, 68 Telemarkstudien,Grude et al.,scand J Prim. H.C. 2005: 184 urinprøver, 140 hadde oppvekst, 112 E.coli, 94 % sensitive for Mecillinam/Selexid 97 % sensitive for nitrofurantoin/furadantin 88% sensitive for trimetoprim 5-15% Staf. Saprofyticus, som også er sensitiv for overforstående AB Pseudomonas, Klebsiella og Proteus sjeldne i allmennpraksis!

55 Ukomplisert akutt cystitt Uristix (Telemarkstudien av Grude et al.) Leukocytter var til liten hjelp Positiv nitritt stor prediktiv verdi Men urinen bør ha stått 4 timer i blæra Empirisk behandling kan i gangsettes ved de 3 kjernesymptomer, egentlig er ikke urinstix nødvendig heller. (Guay et al., Drugs 2005) (Stamm WE,NEJM,1993) Urindyrkning er kun nødvendig hvis man ikke blir bra Dette vil spare mange ressurser i mange ledd!

56 Genitale infeksjoner Gravide og ammende Azitromycin 1 g som engangsdose A eller Amoksicillin 500 mg x 3 i 7 dager A Gastrointestinale infeksjoner

57 Antibiotika og interaksjoner Hvilke er de farligste? De som gir sykehusinnleggelser og store endringer i effekt Legemidler med smal terapeutisk bredde Substanser med mer enn 5000 brukere pr år Warfarin Digitoxin Digoxin Karbamazepin Litium Flecainid Teofyllin Etter Hege Salvesen Blix, FHI

58 Antibiotika og interaksjoner Antiepileptika (fenytoin og karbamazepin). Erytromycin, klaritromycin, trimetoprim og metronidazol kan gi økt effekt. Problemløsning: annet antibiotikum eller kortvarig pause i behandlingen (ev. konferer spesialist) Jern, kalsium, magnesium, sink, antacida (aluminium). To-verdige kationer kan gi nedsatt absorpsjon av tetracykliner og kinoloner. Problemløsning: Kan unngås ved at preparatene ikke tas samtidig. Oral metotrexat. Trimetoprim eller trimetoprim-sulfametoksazol kan gi økt konsentrasjon av metotrexat og risiko for benmargsdepresjon. Problemløsning: annet antibiotikum eller kortvarig pause (ev. konferer spesialist) P-piller og antibiotika. Mulig redusert antikonsepsjonseffekt pga. effekt på tarmflora, ev. diare. Problemløsning: benytt annen prevensjon under og i noen dager etter antibiotikakur. Statiner og makrolidantibiotika, dvs. erytromycin, klaritromycin og azitromycin, kan gi økt effekt av statiner med økt risiko for rabdomyolyse. Problemløsning: annet antibiotikum eller kortvarig pause i statinbehandlingen. Teofyllin og erytromycin, klaritromycin og ciprofloxacin kan gi økt effekt av teofyllin. Problemløsning: annet antibiotikum eller kortvarig pause av teofyllin. Warfarin og bredspektrede perorale antibiotika, spesielt azitromycin, ciprofloxacin, klaritromycin, erytromycin, metronidazol, trimetoprim-sulfametoksazol kan gi økt antikoagulasjonseffekt med økt INR, dikloksacillin kan gi nedsatt effekt. Problemløsning: Følg INR. Ciklosporin. Makrolider og kenazoler gir økt konsentrasjon med fare for nefrotoksisitet. Etter Hege Salvesen Blix, FHI

59

60 Tenk risikofaktorer! Gamle bruker mange medisiner (polyfarmasi) Etter Hege Salvesen Blix, FHI

61

62 Studie fra USA viser: Diagnoseslurv øker antibiotikaforbruket Journalene til 500 pasienter som ble behandlet med antibiotika på sykehus ble gjennomgått av fire spesialister i indremedisin og infeksjonsmedisin samt farmasøytisk ekspertise 292 hadde riktig diagnose = 58 % - Men 38 % fikk feil AB ut fra retningslinjer 156 hadde feil diagnose = 31 % 52 hadde usikker diagnose = 10 % I gruppen med gal eller usikker diagnose fant man ingen indikasjon for antibiotika hos 198 av 208 pasienter!

63

64 Konklusion Total antibiotika i Norge øker Bredspektrede antibiotika øker mest Resistens øker, men er foreløpig liten Kjenn lokale resistensforhold Bruk gammeldagse antibiotika Overvåking av antibiotikabruk og antibiotikaresistens er nødvendig Hold fast på den Skandinaviske terapitradisjon og, vi bør forbedre oss Berild D, Haug JB. Tidsskr Nor Legeforen. 2008; 128: Berild D, Lindbæk M. Tidsskr Nor Legeforen. 2010; 130:

65 Mangler vi retningslinjer? - eller er det etterlevelsen som er problemet? Statens helsetilsyn 2001 Helse Vest 2005 Aker/SAB-2006 Helse Nord 2009 St. Olav 2009 Primærhelsetjenesten -2008/

66

67 Never give up Men nå er det tid for fasiten til quizen! Avd. for klinisk farmakologi

68 Antibiotikaquiz

69 Infeksjonsmedisin Antibiotikaquiz

70 Infeksjonsmedisin Antibiotikaquiz