Ebolavaksiner. Utvikling og Norges bidrag. John-Arne Røttingen Smitteverndirektør Folkehelseinstituttet

Transkript

1 Ebolavaksiner Utvikling og Norges bidrag John-Arne Røttingen Smitteverndirektør Folkehelseinstituttet Fagseminar om ebolavirussykdom for spesialisthelsetjenesten 10. desember, 2014

2 Disposisjon 1. Bakgrunn 2. Korrelat til beskyttelse 3. Vaksinetyper 4. Klinisk utprøving 5. Norske bidrag

3 Utvikling av Ebola vaksine er utfordrende Sjelden utbrudd Behandling av viruset krever høy sikkerhet i laboratoriet Liten betalingsvilje Økt interesse rundt Ebola som biologisk våpen etter 9/11

4 Hvor stor effekt vil en vaksine kunne ha? Transmisjon R 0 < R 0 < 0.9 Vaksineintro Januar --- Mars Fisman D, PLOS Curr 2014 Nov 21 Avhenger av evne til å redusere R 0, vaksinasjonstidspunkt, vaksinens effektivitet og vaksinasjons tidspunkt

5 Ebolaviruset er et kapslet enkeltrådet RNS virus Glycoprotein GP VP30 Nucleoprotein VP40 VP24 Glykoproteinet er viktigst for virusets patogenisitet

6 Disposisjon 1. Bakgrunn 2. Korrelat til beskyttelse 3. Vaksinetyper 4. Klinisk utprøving 5. Norske bidrag

7 Immunrespons korrelerer til overlevelse i NHP 1 Både humoral og cellulær respons er viktige for overlevelse Humoral Humoral respons nødvendig B celle knockout mus overlever ikke Cellulære respons støttende når humoral respons er sub-optimal Cellular 1 Wong et al Sci Transl Med 2012

8 Ikke etablerte korrelat til beskyttelse i mennesker NHP Sullivan et al. Nat Rev Microbiol % beskyttelse = antistoff titer 1: 3700 i NHP

9 Korrelat til beskyttelse og «the animal rule» Relevant dyremodell: NHP Etablert korrelat til beskyttelse: Antistoffer Kliniske fase I/II studier: Sikkerhet og immun respons Bridging mellom dyremodeller og kliniske studier i mennesker Godkjent for bruk der effektstudier er vanskelige å gjennomføre

10 Disposisjon 1. Bakgrunn 2. Korrelat til beskyttelse 3. Vaksinetyper 4. Klinisk utprøving 5. Norske bidrag

11 Inaktiverte / levende, attenuert vaksiner Inaktiverte God effekt i mus hvis gitt i liposomerog i.v. (2 doser) Dårlig effekt i NHP 1 på tross av Liposomer Adjuvans Dårlig langtidsimmunitet Levende, attenuerte Ikke-replikerende Ebolavirus God effekt i mus/marsvin 2 Risikabelt 1 Geisbert Emerg Infect Dis 2002, 2 Halfmann J Virol 2009

12 Subenhet vaksiner Peptid vaksiner Ulike konserverte peptider fra viruset Injiseres i huden, evt med vaccine gun Vist å gi humoral og cellulær immunitet God sikkerhet i Fase I 1 Dårlig effekt i NHP Virus liknende partikler (VLP) «nesten-virus» Mangler viralt RNA ikke infeksiøs Lav risiko for mutering til økt virulens NHP Effekt i dyr (mus 2 / NHP 3 ) Humoral og cellulær respons Krever 1-3 boost og adjuvans i tillegg 1 Rao J Virol 2002, 2 Warfield J Immunol 2005, 3 Warfield J Infect Dis 2007

13 Subenhet vaksiner (forts.) DNA vaksiner Lette å produsere, cost-effective Stabile Behov for booster doser Effekt i dyr 100% effektive i mus/marsvin Dårlig effekt i NHP 1 Fase I studier 2 (+ Ad boost) 3 God sikkerhet Humoral og cellulær immunitet Dårlig langtidsbeskyttelse 1 Sullivan Nature 2000, Martin Clin Vaccine Immunol 2006, 2 Riemenschneider Vaccine 2003, Riemenschneider Virus Res 2003, 3 Sarwar et al. J. Infect. Dis. 2014

14 Structures of Ebola Vaccine Candidates rvsv (Panel A) and cad3 (Panel B). Virusvektor vaksine KanapathipillaiR et al, NEJM Oct 7, WHO har foreslått to utvalgte kandidater basert på GMPstandard og 100% påvist effekt i prekliniske studier

15 Rekombinant adenovirus vektor vaksine Dyrestudier 100% effekt i NHP 1 GP-antistoffer 48u Cellulær immunitet Fase I studier (Ad5) 2 God sikkerhet GP-antistoffer 100% etter 4u, 40-60% etter 12mnd T-celle respons hos 60-80% ELISA titer Fase I studier (cad3) 3 Sikker og immunogen 1 Sullivan Nature 2007, Pratt CVI 2010, 2 Ledgerwood Vaccine 2010, 3 Ledgerwood NEJM 2014

16 Rekombinant vesikulo stomatitis virus Dyrestudier 100% effekt i NHP 1 GP-antistoffer opptil 14mnd 2 Cellulær immunitet God sikkerhet SHIV aper/scid mus, muligens noe dårligere immunrespons 3 Ikke sett virus-sheddingi mus 3 Ikke tegn til infeksjon i nervesystemet 4 50% posteksponeringsprofylakse etter 30 min i NHP 5 GP (Z) Control (NHP) NHP Vaccinated --- Control Fase I studie Upublisert: sikker og immunogen 1 Jones Nat Med 2005, 2 Mire PLoS One 2014, 3 Geisbert PLoS One 2008, Jones J Infect Dis 2007, 4 Mire PLoS Negl Trop Dis 2012, 5 Feldmann PLoS Pathog 2007

17 Sammenlikning av de to hovedkandidatene Vektor cad3 rvsv Produsent GSK/NIAID NewLink Genetics/PHAC Replikerende Nei Ja Antall doser 1? 1 Administrasjonsvei i.m./i.n. i.m./i.n. Dyrestudier God sikkerhet og effekt God sikkerhet og effekt Menneskestudier God sikkerhet og immunogenisitet God sikkerhet og immunogenisitet? Post-eksponering? Ja

18 Disposisjon 1. Bakgrunn 2. Korrelat til beskyttelse 3. Vaksinetyper 4. Klinisk utprøving 5. Norske bidrag

19 Fase I/II studier - sikkerhet og immunogenisitet cad3 EBO 4 studier i USA/UK, Mali (I) Open label, dose eskalering 1 studie i Sveits (II) RCT, dobbel-blind, placebo-kontrollert, dose eskalering rvsvδ-zebov 1 studie i USA (I) RCT, dobbel-blind, placebo-kontrollert, dose eskalering 1 studie i Sveits (II) RCT, dobbel-blind, placebo-kontrollert, dose eskalering cad3 EBO 2 studier i Gambia og Nigeria (I) Open label, dose eskalering 1 studie i Mali/Ghana/Nigeria/Cameroon(II) RCT, dobbel-blind 3000 voksne, 600 barn rvsvδ-zebov 1 studie i Kenya (I) Open label, dose eskalering 1 studie i Gabon (II) Open label, dose eskalering Forventes resultat fra > 350 forsøkspersoner for hver vaksine kandidat i Fase I/II ved årssikftet

20 Fase III studier - sikkerhet, immunogenisitet, effekt Endemiske land i Vest Afrika Liberia(ca inkluderte) Randomisert, dobbel-blind, placebokontrollert cad3 EBO, placebo, rvsvδ-zebov? Sierra Leone (ca 5000 inkluderte) Helsepersonell Kluster randomisert, stepped-wedge rvsvδ-zebov? / cad3 EBO? Guinea (ca inkluderte) Ringvaksinering (klusterrandomisert) Helsepersonell, kohort, historiske kontroller rvsvδ-zebov? / cad3 EBO?

21 Andre vaksine kandidater til klinisk utprøvning Company Vaccine candidate Phase Start date Comment rvsvebov (Z) rvsv Marburg Profectus rvsv trivalent VesiculoVax Preclin (NHP) Q Vaxart Ad5 EBOV GP + TLR3 I Q Tabletter J&J Janssen Bavarian Nordic AdVac + MVA-BN I Des dose Inovio GeneOne Life Science Inc DNA vaccine SynCon I Q1/Q Protein Sciences Protein vaccine Preclin (NHP) Q4 2014

22 Disposisjon 1. Bakgrunn 2. Korrelat til beskyttelse 3. Vaksinetyper 4. Klinisk utprøving 5. Norske bidrag

23 Norske bidrag Kliniske studier Etablert samarbeid med GAVI og WHO Tidligere erfaringer fra koordinering og utføring av studier i LMIC Vaksineutvikling og produksjon BSL-3 fasiliteter Produksjon og fylling Studier på andre formuleringer, for eksempel frysetørring Studier på vaksinenes stabilitet ved andre temperaturer Finansiering $ 3 millfra GLOBVAC Finansieringsmodeller til hjelp i prising av vaksineinnkjøp og distribusjon

24 Takk for oppmerksomheten! Takk til Sara Sofie Viksmoen Watle, Gunnstein Norheim, Fredrik Oftung, Berit Sofie Wiklund og Kristin Schoultz