Behandling av pasienter med diabetes og hjerte- / karsykdom nye retningslinjer

Transkript

1 Diabetes og kardio-metabolisme: en skriftserie Behandling av pasienter med diabetes og hjerte- / karsykdom nye retningslinjer av professor Kåre I. Birkeland Diabetesretningslinjer i Norge et historisk perspektiv av overlege Tor Claudi 3 / 2016

2 Redaktøren har ordet ANNE PERNILLE OFSTAD Lege, PhD Medisinsk Rådgiver i Boehringer Ingelheim og Redaktør Redaksjonen består forøvrig av Odd Erik Johansen, lege, PhD og Medisinsk Direktør i Boehringer Ingelheim. Kjære kollega Den 16. september 2016 ble endelig den oppdaterte versjonen av «Nasjonal faglig retningslinje for diabetes» publisert. Den er etterlengtet og vil forhåpentligvis bli mye brukt. De færreste lands retningslinjer er fundert i den samme grundige metodikken som arbeidsgruppene har brukt, nemlig GRADEsystemet. Valget av denne metoden har gjort arbeidet tidkrevende, men også av ypperste klasse der all eksisterende evidens er evaluert og ligger til grunn for anbefalingene. Følgelig er resultater fra kardiovaskulære sikkerhetsstudier tungt vektlagt når anbefalingene og valg av blodsukkersenkende medikament etter metformin er laget. Vi lever nå i en tid der evidens, og ikke eminens, råder, og dette skal og må også reflekteres i faglige retningslinjer. Denne utgaven av DIAMANT har vi viet fullt og helt til den nye retningslinjen. De to artikkelforfatterne har sittet som gruppeleder for hvert sitt kapittel i retningslinjearbeidet; professor Kåre I. Birkeland for kapittelet om Behandling med blodsukkersenkende legemidler ved diabetes, og overlege Tor Claudi for kapittelet om Retinopati og systematisk øyeundersøkelse ved diabetes. Prof. Birkeland gir oss her et sammendrag av behandlingen av pasienter med type 2 diabetes og hjerte-/karsykdom i lys av den nye retningslinjen. Overlege Tor Claudi omtales som «retningslinjegeneralen» og har vært med fra diabetesretninglinjens begynnelse her i Norge. I dagens utgave av DIAMANT gir han oss en historisk oversikt over utviklingen i retningslinjearbeidet i Norge. Link til retningslinjen finner du her: God lesning og implementering! 2

3 KÅRE I. BIRKELAND Professor/overlege, Institutt for klinisk medisin, Avd. for transplantasjonsmedisin Universitetet i Oslo, Oslo universitetssykehus Behandling av pasienter med diabetes og hjerte- / karsykdom Aterosklerotiske hjerte-/karsykdommer forekommer hyppig ved diabetes og er blant de vanligste årsaker til økt sykelighet og for tidlig død både ved type 1 og type 2 diabetes. Helsedirektoratet publiserte nylig en ny Nasjonal faglig retningslinje for diabetes (1). Jeg deltok i dette arbeidet og vil i denne artikkelen gi en oversikt over noe av innholdet i retningslinjen som gjelder hjerte-/karsykdom ved diabetes. Jeg vil legge hovedvekten på valg av blodsukkersenkende legemidler ved type 2 diabetes, men også omtale kort noen andre aspekter. Retningslinjen foreligger denne gang ikke i trykket utgave, bare på nett. Selv om nettversjonen er forholdsvis lett å finne frem i, skulle vi ønske et enda bedre og mer oversiktlig brukergrensesnitt. Vi håper at ulike aktører vil bruke deler av eller hele den publiserte retningslinjen i sine tilrettelegginger av klinisk viktig informasjon for behandlende helsepersonell. Det gjelder kanskje først og fremst Norsk Elektronisk Legehåndbok (NEL), men etter hvert også leverandører av elektroniske pasientjournalsystemer som ventes å integrere den elektroniske versjonen som beslutningsstøtte i sine systemer. Det var en klar bestilling fra oppdragsgiver at retningslinjen skulle utformes ved bruk av en metodikk kalt GRADE (Grading of Recommendations Assessment Development and Evaluation). Metoden var ny og utfordrende for de 70 medlemmene av 9 ulike arbeidsgrupper som var engasjert i arbeidet og innvendingene var mange i starten. Man kan vel si at tilnærmingen etter hvert ble noe mer pragmatisk; vi brukte GRADE-metodikken så langt det lot seg gjøre, men måtte ta noen «snarveier» innen enkelte kapitler for å overkomme arbeidet med de knappe ressurser som var tilgjengelig og innen rimelig tid. Arbeidsgruppene bestod av 6-10 medlemmer med ulik bakgrunn, bla. medisinske spesialister innen ulike fagområder, forskere, allmennpraktiserende leger, sykepleiere, ernæringsfysiologer og pasienter. De enkelte anbefalingene fremkom ved å vurdere samlet evidens, klinisk erfaring, brukerhensyn og samfunnshensyn. Oppbyggingen av retningslinjen Retningslinjen inneholder elleve kapitler med totalt 65 anbefalinger som er gradert som «sterke» eller «svake» etter hvilken evidens som foreligger. Sammenliknet med tidligere er der helt nye kapitler om Kommunikasjon, mestring og motivasjon ved diabetes, Diagnostikk, risikovurdering og oppfølging av personer med høy risiko for å utvikle diabetes og om Psykiske lidelser og diabetes. Et eget kapittel om Svangerskapsdiabetes med nye norske diagnostiske kriterier for tilstanden kommer også. Kapitlene er oppbygd på en «nettvennlig» måte slik at man først ser kapitteloverskriften. Ved å klikke på denne fremkommer kapitlets anbefalinger i overskriftsform, og man klikker seg bakover for å finne de enkelte anbefalingene og mer detaljert informasjon under overskriftene Nøkkelinformasjon, 3

4 Forskningsgrunnlag, Begrunnelse, Praktisk og Referanser. Under Forskningsgrunnlag vil man blant annet finne evidenstabeller som oppsummerer forskningslitteraturen på mange felt. Forebygging av hjerte-/karsykdom ved diabetes Råd om levevaner og behandling av overvekt I kapittel 4 omtales rådgivning omkring levevaner ved diabetes og behandling av overvekt, inkludert en anbefaling om bariatrisk kirurgi. Denne livsstilsrådgivningen har også relevans for å forebygge hjerte-/karsykdommer. Det er lagt stor vekt på å gi evidensbaserte og balanserte kostråd, som er i tråd med de generelle norske anbefalingene for et sunt kosthold applisert spesielt mot diabetes og oppdatert med ny kunnskap. Det anbefales at personer med diabetes har en kost i tråd med Helsedirektoratets kostråd for den generelle befolkningen, men matvarer med mye stivelse og sukker påvirker blodsukkeret, og inntaket av slike matvarer bør derfor tilpasses den enkelte. Man sier også at mer spesielle kostmønstre som tradisjonell middelhavskost, moderat karbohydratredusert kost og kost med lav glykemisk indeks gjerne kan brukes. Ved bruk av måltidsinsulin tilpasses dosen inntaket. En god diabeteskost kjennetegnes av faktorene listet i tabell 1. Mange med type 2 diabetes bør anbefales moderat vektreduksjon. Dersom intensiv livsstilsbehandling (atferdsendring, kalorirestriksjon, fysisk aktivitet og eventuelt vektreduserende medikamenter) ikke gir tilfredsstillende effekt, foreslås vektreduserende kirurgi som et behandlingsalternativ ved fedme grad 2-3 (BMI 35 kg/m²). Tabell 1. Kjennetegn ved en god diabeteskost rikelig med grønnsaker daglig inntak av bær og frukt rikelig med belgvekster (bønner, erter og linser) fullkornsprodukter med mye fiber, hele korn og kjerner fisk/sjømat og fugl i større grad enn rødt kjøtt, og rene råvarer framfor farse-produkter magre meieriprodukter matoljer (som olivenolje og rapsolje), og myke/flytende margariner (med mye umettet fett), nøtter og kjerner som fettkilder begrenset inntak av alle typer tilsatt/fritt sukker, inkludert fruktose (maksimalt ca 10 energiprosent; g eller sukkerbiter per dag), og moderat bruk av energifrie søtstoffer begrenset mengde salt Behandling av høyt blodtrykk Det anbefales at personer med blodtrykk over 140/90 mm Hg behandles med blodtrykkssenkende legemidler og foreslått behandlingsmål er blodtrykk under 135/85 mmhg. Lavere behandlingsmål (130/80 mmhg) bør vurderes for yngre pasienter, pasienter med mikrovaskulære komplikasjoner (spesielt nefropati) og pasienter med økt risiko for hjerneslag. Høyere behandlingsmål (150/85 mmhg) er hensiktsmessig for eldre (over 80 år), pasienter med isolert systolisk hypertensjon, ortostatisme eller bivirkninger. Generelt gjelder at valg av blodtrykkssenkende legemiddel hos pasienter med type 2 diabetes har liten betydning for effekt på de fleste kardiovaskulære endepunkter. Unntaket er ved ledsagende hjertesvikt der diuretika, Angiotensin converting enzyme (ACE)-hemmere og Angiotensin II-reseptorantagonister (ARB) er bedre og kalsiumblokkere verre enn annen behandling. Det er også etniske forskjeller i respons på blodtrykkssenkende medikasjon. I praksis vil valg av blodtrykkssenkende legemiddel hos en pasient med diabetes ofte bli styrt av tilleggsindikasjoner, kontraindikasjoner, bivirkninger og pasientpreferanser. Behandling av hyperlipidemi Det anbefales statinbehandling til alle personer med diabetes i alderen år uten kjent kardio- 4

5 vaskulær sykdom hvis LDL-kolesterol overstiger 2,5 mmol/l eller når samlet risiko er høy. Det anbefales atorvastatin 20 mg eller simvastatin 40 mg som førstevalg. Statinbehandling bør også vurderes til pasienter <40 år med ekstra høy risiko. Ved kjent kardiovaskulær sykdom (definert som påvist koronarsykdom, iskemisk slag, TIA eller perifer aterosklerose) anbefales alltid statinbehandling og behandlingsmål er LDL-kolesterol < 1,8 mmol/l. Det anbefales atorvastatin 80 mg som startdose ved sekundærprofylakse. Bruk av acetylsalicylsyre Retningslinjen fraråder profylaktisk bruk av acetylsalisylsyre (ASA) til pasienter med diabetes uten kjent hjerte-/karsykdom (primærprofylakse). Derimot anbefales det at pasienter med diabetes og kjent hjerte-/karsykdom (definert som påvist koronarsykdom, iskemisk slag, TIA eller perifer aterosklerose), får forebyggende behandling med ASA 75mg daglig. For pasienter som ikke tåler behandling med ASA, anbefales ADP-reseptorhemmere (75mg klopidogrel daglig) som alternativ. Pasienter med nyresykdom Hos pasienter med type 1 og type 2 diabetes og samtidig lav estimert GFR (egfr lavere enn 60 ml/ min/1.73 m²) bør man være særlig oppmerksom på økt risiko for kardiovaskulær sykdom. Risikoen øker ytterligere når pasienten har økende albuminuri. Risikoen ved albuminuri og lav egfr er additiv. Ved egfr lavere enn 60 ml/min/1.73 m² er blodtrykkskontroll ekstra viktig, og det anbefales å følge albumin-kreatinin ratio i urinen med kvantitative målinger. Målet er at ratio ikke bør stige ytterligere, helst falle. Bruk av ACE-hemmere eller ARBer er spesielt å anbefale dersom pasienten tåler det. Bruk av kolesterolsenkende legemidler/ statiner anbefales. HbA1c bør holdes lavere enn 8,0 %, men ikke lavere enn 7,0 % dersom pasienten bruker insulin eller sulfonylurea. Hos eldre med egfr <45 ml/min/m2 kan man akseptere en noe høyere HbA1c (<8,5%). Tabell 2 gir en oversikt over spesielle forhold som bør hensyntas hos pasienter med nyreaffeksjon og økt risiko for hjerte-/karsykdom: «Vær varsom»- plakaten: pasienter med nyresvikt, diabetes og kardiovaskulær sykdom. 5

6 Tabell 2. Vær varsom -plakaten: pasienter med nyresvikt, diabetes og kardiovaskulær sykdom. Dehydrering og interkurrent sykdom Eldre, «skrøpelige» pasienter med nyre- og hjertesykdom og diabetes har betydelig økt risiko for alvorlige legemiddelassosierte komplikasjoner. Dehydrering og interkurrent sykdom med manglende væskeinntak er en hyppig årsak til hospitalisering med akutt nyresvikt og hyperkalemi. De viktigste legemidlene som utløser dette er diuretika, ACEi/ARB, og kaliumtilskudd. Interkurrent sykdom kan utløse akutt nyresvikt som ved samtidig bruk av metformin kan utløse en livstruende laktacidose. Enkle tiltak kan redusere risiko for slike komplikasjoner. Det anbefales at behandlende lege informerer pasienten om risiko og forebyggende tiltak: Skriftlig informasjon om å redusere dose, eventuelt stoppe helt med diuretika, ACEi/ARB, metformin, ved tegn til dehydrering. Skriftlig informasjon om å kontakte lege ved tegn på dehydrering eller lavt blodtrykk. Pasienter med nyresvikt har økt risiko for hypoglykemi Velg legemidler som gir liten risiko for hypoglykemi (for eksempel metformin (forutsatt egfr > 45 ml/min/1.73 m², DPP-4-hemmere)) Dosering av metformin ved nyresvikt: egfr ml/min/1.73 m²: maks 1,5g pr dag egfr ml/min/1.73 m²: maks 1 g pr dag (metforminbehandling skal ikke startes når egfr er i dette området) egfr < 30 ml/min/1.73 m²: kontraindisert HbA1c < 8,0% anses tilfredsstillende for denne pasientgruppen Forverring av nyrefunksjon, legemiddelliste Vurder pasientens legemidler ved 20% reduksjon i egfr, eller ved overgang fra nyresvikt grad 3a (45-60 ml/min/1.73 m²) til 3b (30-45 ml/ min/1.73 m²) og overgang til grad 4 (15-30 ml/min/1.73 m²). Ved fall av egfr til < 20 ml/min/1.73 m²: vurder nytten av ACEi/ARB opp mot ulempe og risiko, søk råd hos nefrolog. De vanligste legemidlene som trenger dosereduksjon eller seponering er: sulfonylurea ACEi/ARB diuretika metformin Valg av blodsukkersenkende legemidler ved diabetes type 2 Dersom ikke rådgivning om sunne levevaner er tilstrekkelig til å nå akseptabel blodsukkerkontroll anbefales det å gi blodsukkersenkende legemidler. Fortsatt er det slik at anbefalingen starter med å foreslå metformin i laveste dosering og legge til ett eller flere legemidler når dette ikke er tilstrekkelig, se flytdiagram 6

7 7

8 Metformin er førstevalgs legemiddel i alle internasjonale anbefalinger, til tross for sparsom dokumentasjon for at medikamentet virkelig beskytter mot klinisk viktige endepunkter som for tidlig død, hjerteinfarkt, hjerneslag, blindhet og nyresvikt. Den viktigste dokumentasjonen er fortsatt fra United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) som ble startet i 1977 og publiserte sine resultater i 1998 etter gjennomsnittlig 10 års oppfølging av vel 5000 pasienter med nydiagnostisert type 2 diabetes (2). Av disse pasientene ble 1704 overvektige pasienter (>120% av ideell kroppsvekt, gj.sn. BMI 31,4 kg/m 2 ) randomisert til konvensjonell behandling (primært kostbehandling), til to ulike SU-preparater, insulin eller metformin. Primærsammenlikningen ble gjort mellom de 411 pasientene som var randomisert til konvensjonell behandling og de 342 som ble randomisert til metformin, sekundært ble de metforminbehandlede sammenliknet med 951 pasienter randomisert til insulin eller SU. Gjennomsnittlig HbA1c i de metforminbehandlede pasientene var 7,4% og i konvensjonelt behandlet gruppe 8,0%, median dose metformin var 2550 mg/d. Sammenliknet med konvensjonell behandling hadde pasienter allokert til metformin 32% lavere risiko for å utvikle et diabetesrelatert endepunkt, 39% lavere risiko for hjerteinfarkt og 36% lavere mortalitet. For alle makrovaskulære endepunkter samlet (hjerteinfarkt, plutselig død, angina, slag og perifer karsykdom) hadde metformingruppen 30% (95% KI: 5 48%) lavere risiko enn gruppen som fikk konvensjonell behandling, men skilte seg ikke signifikant fra gruppene som fikk SU eller insulin. Sulfonylurea (SU) omtales fortsatt som et godt andrevalgsmedikament og det anbefales å velge glimepirid dersom man ønsker å bruke et SU-preparat. Dokumentasjonen for gliclazid er nok enda sterkere, særlig fordi dette viste gunstige effekter på mikrovaskulære endepunkter i den store ADVANCE studien, men medikamentet er ikke markedsført i Norge (3). Preparatene har en robust blodsukkersenkende effekt, man har lang erfaring med dem og de har lav pris. De senere år er økende oppmerksomhet rettet mot hypoglykemi som en potensielt farlig bivirkning av behandling med insulin og SU ved type 2 diabetes. Det er grunn til å tro at pasienter som er utsatt for alvorlige hypoglykemier har økt risiko for kardiovaskulære hendelser og død. Man skal derfor være forsiktig med å bruke slike medikamenter til pasienter med etablert hjerte-/karsykdom, og særlig til eldre, pasienter som spiser dårlig og pasienter med begynnende nyresvikt som er mest utsatt for hypoglykemi. SU anbefales derfor først og fremst til yngre pasienter under 65 år uten kjent hjerte-/karsykdom eller risiko for alvorlig hypoglykemi. DPP4-hemmere har nå vært i bruk i mer enn 10 år og anbefales som gode og aktuelle andrevalgsmedikamenter. De reduserer blodsukkeret uten å gi vektøkning og uten å øke risikoen for hypoglykemi (dersom de ikke kombineres med SU eller insulin). Bruken av DPP-4 hemmere er ofte ledsaget av en viss økning i serumnivåer av lipase (og evt. amylase). Man mistenkte tidlig at medikamentene kunne gi pankreatitt og evt. utvikling av neoplasier i pankreas. En rekke studier er gjennomført, også langtidsstudier med tusenvis av pasienter over flere år, og vår tolkning er at det ikke ser ut til å være noen økt risiko for svulster i pankreas og at en eventuell økning i risikoen for pankreatitt synes svært liten. Blant de fire tilgjengelige DPP-4 hemmerne på det norske markedet (sitagliptin, linagliptin, saxagliptin og vildagliptin) anbefaler retningslinjen å velge sitagliptin, dersom alle andre faktorer er like. Vi understreker at denne anbefalingen ikke hviler på sterk evidens, men skyldes at medikamentet har vært lenge på markedet, erfaringen er stor og dessuten foreligger det en langtids sikkerhetsstudie der medikamentet ble lagt på toppen av annen blodsukkersenkende behandling og sammenliknet med placebo. Studien viste en nøytral effekt i forhold til det primære endepunktet (kardiovaskulær død, ikke-fatalt hjerteinfarkt og ikke-fatalt slag) og det var heller ingen signaler om andre alvorlige bivirkninger. SGLT-2 hemmere reduserer også blodsukkeret uten å gi hypoglykemi og er assosiert med en viss vektreduksjon (2-3 kg over 6 mnd) pga økningen i glukosuri og energitap i urinen. Av lettere bivirkninger er det godt kjent at noen pasienter får soppinfeksjoner i underlivet, og risikoen for urinveisinfeksjoner er økt i noen studier, men ikke i alle. Det har også vært rapportert utvikling av ketoacidose hos noen få pasienter som har brukt SGLT-2 hemmere, og legemiddelmyndighetene har sendt ut advarsel om dette. De fleste rapporterte tilfeller har vært hos pasienter med insulinmangel (enten type 1 diabetes brukt utenfor godkjent indikasjon eller langtkommet, insulinbehandlet type 2 diabetes med liten egenproduksjon av insulin). Noen til- 8

9 feller av ketoacidose har utviklet seg uten særlig uttalt hyperglykemi, og diagnosen har derfor blitt forsinket. I Norge finnes to medikamenter i gruppen: empagliflozin og dapagliflozin. Retningslinjen anbefaler empagliflozin som foretrukket andrevalgsmedikament fra denne gruppen fordi det viste gjennom EMPA-REG OUTCOME studien å redusere primærendepunktet (kardiovaskulær død, ikkefatalt hjerteinfarkt og ikke-fatalt slag) signifikant sammenliknet med placebo når det ble brukt i tillegg til annen blodsukkersenkende behandling i en populasjon med type 2 diabetes og etablert hjerte/kar-sykdom (4). Det var også en betydelig reduksjon i total dødelighet og i forverring av nyresvikt. Selv om det altså kun foreligger én enkelt studie og vi ikke kjenner nøyaktig mekanismen bak disse gunstige langtidseffektene, mente vi i retningslinjegruppen at vi ikke kunne unngå å ta hensyn til studieresultatene og valgte å anbefale medikamentet, særlig til pasienter med kjent hjerte-/karsykdom. GLP-1 analoger har vi fem ulike av tilgjengelig i Norge. Alle må injiseres, fra to ganger om dagen til én gang i uka. Bruken er assosiert med en viss vektreduksjon (2-3 kg over 6 mnd) og de gir lite hypoglykemi hvis de ikke kombineres med SU eller insulin. De vanligste bivirkningene er fra gastrointestinalkanalen (kvalme, oppkast, diare) og går oftest over etter noen dager. I likhet med DPP-4 hemmere er bruken assosiert med økning i serumnivåer av lipase og amylase og man har mistenkt økt risko for pankreatitt og svulster i pankreas. Men erfaring og langtidsdata taler i mot at risikoen for svulster er økt, og hvis det er en økt risiko for pankreatitt er den nok svært beskjeden. Fordi noen av studiene (men ikke alle) antydet en ikke signifikant økning i antall tilfeller av brystkreft i gruppene som fikk behandling med GLP-1 analog sammenliknet med placebo, ble det nylig publisert en stor observasjonsstudie fra Storbritannia som ikke fant noen sikker sammenheng mellom bruken av GLP-1 analoger og brystkreft, sammenliknet med annen blodsukkersenkende behandling. Før vi avsluttet arbeidet med retningslinjen var det publisert to langtids sikkerhetsstudier med GLP-1 analoger. Mens ELIXA studien rapporterte at lixisenatid sammenliknet med placebo viste en nøytral effekt på det primære endepunktet (kardiovaskulær død, ikke-fatalt hjerteinfarkt og ikke-fatalt slag) (5), rapporterte LEADER studien at liraglutid reduserte et tilsvarende endepunkt med 13% (signifikant i forhold til placebo) (6). Vi valgte å tillegge sikkerhetsaspektet størst tyngde i utarbeidelsen av anbefalingene og sier derfor at om man velger en GLP-1 analog anbefales ett av de to medikamentene som har langtids sikkerhetsdata publisert. Insulin er et aktuelt alternativ i behandlingen av pasienter med type 2 diabetes som har for liten egenproduksjon til at blodsukkeret kan kontrolleres tilfredsstillende med enklere behandlingsregimer. Insulinbehandling resulterte i redusert forekomst av diabetiske senkomplikasjoner i UKPDS, men har ikke entydig vist å kunne redusere risikoen for aterosklerotiske hendelser. ORIGIN-studien med insulin glargine viste imidlertid at intensiv blodsukkerbehandling med slik behandling ikke medfører 9

10 økt risiko for hjerte-/karhendelser sammenliknet med ikke-intensivert blodsukkerbehandling (7). Insulinbehandling er særlig aktuelt hos pasienter med vedvarende høy blodglukose til tross for optimal behandling med andre blodsukkersenkende midler og fordelen er at den i prinsippet alltid kan redusere blodsukkeret, dersom man klarer å tilpasse doseringen riktig. Ulempene med insulinbehandling er risiko for hypoglykemi og en viss vektøkning. Som omtalt over, er det mye som taler for at det er viktig å unngå alvorlige hypoglykemier hos pasienter med diabetes og hjerte-/karsykdom. Insulinbehandling forutsetter derfor god opplæring, motivert pasient som behersker egenmåling av blodsukker og god oppfølging fra behandler. Behandlingsmål Den nye retningslinjen legger større vekt på individualisering av behandlingsmålene for blod sukkerkontrollen enn tidligere versjoner. Dette gjenspeiler kunnskap fremkommet gjennom publisert forskning de siste 10 år. Særlig gjelder det resultatene fra ACCORD-studien (8) som ble stoppet pga økt mortalitet i gruppen som var randomisert til intensivert behandling med behandlingsmål for HbA1c <6,0%. Det er dessuten kommet mer kunnskap om assosiasjon mellom hypoglykemier og mortalitet fra flere observasjonelle studier. Således angir retningslinjen nå at behandlingsmålet for de fleste pasientene er HbA1c omkring 7%, men for pasienter hvor dette målet er vanskelig å oppnå med enkle behandlingsregimer, for pasienter med lang diabetesvarighet, polyfarmasi og betydelig komorbiditet, er det naturlig å sette behandlingsmålet noe høyere (HbA1c 7-8%). For pasienter med begrenset forventet livslengde, eksempelvis beboere på sykehjem, er symptomatisk behandling hovedregelen og det er naturlig å legge hovedvekten på å holde blodsukkeret gjennom dagen under mmol/l og ikke fokusere så mye på HbA1c. Høring, publisering og implementering Etter en høringsrunde fra februar til mai hvor det kom innspill fra mer enn 50 ulike høringsinstanser ble retningslinjen offisielt lansert i nettutgave 16. september. Helsedirektoratet og dets Nasjonale fagråd for diabetes vil ha hovedansvaret for implementering og oppdatering av retningslinjen. Stortinget har vedtatt at det skal lages en nasjonal diabetesplan og en slik plan vil være et naturlig og viktig instrument for dette. Det er planlagt en kortversjon og en brukerversjon som kan være viktige redskaper for at retningslinjen skal bli brukt. Nettpubliseringen gjør oppdatering mulig når ny viktig kunnskap fremkommer og målet er at det skal gjøres minst én gang årlig. Oppsummering og anbefaling I behandlingen av pasienter med diabetes og kjent eller betydelig økt risiko for hjerte-/karsykdom står god blodtrykksbehandling, kolesterolsenkende behandling med statiner og evt. ASA helt sentralt. For valg av blodsukkersenkende medikamenter vektlegger retningslinjen at man etter metformin bør velge et medikament som har dokumentert tilfredsstillende sikkerhetsprofil i minst én randomisert, kontrollert langtidsstudie. Selv om vi savner bedre dokumentasjon, bla. langtidsstudier med harde endepunkter der relevante behandlingsalternativer er direkte sammenliknet med hverandre, har de siste årene gitt oss mye verdifull kunnskap om gode behandlingsalternativer for disse pasientene. Referanser ( 1) Nasjonal faglig retningslinje for diabetes (2) Group UPDS. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet. 1998;352: (3) Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Billot L, Woodward M, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358(24): (4) Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22): (5) Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, Dickstein K, Gerstein HC, Kober LV, et al. Lixisenatide in Patients with Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2015;373(23): (6) Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4): (7) Gerstein HC, Bosch J, Dagenais GR, Diaz R, Jung H, Maggioni AP, et al. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. N Engl J Med. 2012;367(4): (8) Gerstein HC, Miller ME, Genuth S, Ismail-Beigi F, Buse JB, Goff DC, Jr., et al. Long-term effects of intensive glucose lowering on cardiovascular outcomes. N Engl J Med. 2011;364(9):

11 TOR CLAUDI Overlege, Medisinsk klinikk Nordlandssykehuset, Bodø Diabetesretningslinjer i Norge et historisk perspektiv Siden den første pasienten fikk behandling med insulin i Toronto i 1922 har både diabetesbehandlingen og organiseringen av diabetesomsorgen gjennomgått store endringer. Norges Landsforbund for sukkersyke ble dannet i Det ble i den forbindelse laget en plakat med teksten «LANDSFORENINGEN FOR SUKKERSYKE TIL KAMP MOT SUKKERSYKE». Motivet på plakaten var et bilde av St. Georgs kamp mot dragen, tegnet på det norske flagget, som en metafor på de sukkersykes kamp for livet (1). I 1980 nedsatte Norges Landsforbund for sukkersyke en komité med det mandat å utarbeide en innstilling om en bedre diabetesomsorg i Norge. Så vidt jeg kan se var dette det første forsøket på å lage en overordnet plan for å bedre diabetesbehandlingen i Norge. Kristian F. Hanssen var komitéens formann, han var da også formann i forbundets medisinske fagråd. Innstilingen ble lagt fram i Komitéen foreslo bl.a. en styrking av kunnskapsnivået på alle nivå, særlig i primærhelsetjenesten, opprettelsen av diabetesteam på sykehusene og en bedring av diabeteskontrollene på sykehus, med færre innleggelser og flere polikliniske kontroller. Den første nasjonale diabetesretningslinjen I 1984 tok Norges Diabetesforbund gjennom formannen i medisinsk fagråd, som fortsatt var Kristian F. Hanssen, kontakt med Norsk Selskap for allmennmedisin (NSAM) for å få opprettet en diabetesgruppe innen NSAM. Bakgrunnen for dette var at man så et behov for å høyne kvaliteten på diabetes- omsorgen generelt, og også i allmennpraksis. I april 1985 opprettet styret i NSAM en diabetesgruppe bestående av Kristian Midthjell, Tor Carlsen, Kristian F. Hanssen, Gisle Roksund og Michael F. devibe. Midthjell arbeidet delvis som bedriftslege, delvis som stipendiat ved Statens Institutt for Folkehelse (SIFF), avdeling for helsetjenesteforskning i Verdal. Carlsen, Roksund og devibe var alle allmennpraktikere i Telemark og Kristian F. Hansen var overlege på Aker sykehus. Mandatet til gruppa var først å lage et kontrollskjema for diabetes i allmennpraksis, senere å lage et handlingsprogram for diabetes i allmennpraksis. Handlingsprogrammet ble utgitt i 1988 i samarbeid med Norges Diabetesforbund og SIFF. Kristian Midthjell var redaktør. Det var på totalt 86 sider i A5-format, opplaget var 7 850, og i 1991 finansierte diabetesforbundet et nytt opplag på 2000 eksemplarer. Det er viktig å nevne at allerede den gang var brukermedvirkningen sentral. I et rundskriv fra Helsedirektoratet i 1988 ble handlingsprogrammet anbefalt lagt til grunn for diabetesomsorgen i allmennpraksis. Dette var den første av totalt fire utgaver av NSAMs handlingsprogram for diabetes i allmennpraksis. NSAMS referansegruppe for diabetes ble etter hvert tillagt ansvaret for revisjon av handlingsprogrammet. Neste revisjon kom i 1995, var på 107 sider, med et opplag på eksemplarer. 11

12

13 Trykking og utsendelse ble finansiert av NSAM, Statens Helsetilsyn, Folkehelsa, Legeforeningen og Norges Diabetesforbund. Gruppa som utarbeidet handlingsprogrammet besto nå av: Tor Claudi, Paal-Inge Hestvold, Kristian Furuseth, Kristian F. Hanssen, Kristian Midthjell og Petter Øgar. Alle medlemmene bortsett fra Hanssen og Midthjell var allmennpraktikere. Det er også verdt å nevne at alt arbeid med retningslinjen ble utført som en dugnad uten noen form for økonomisk kompensasjon. Tredje versjon av handlingsprogrammet ble publisert i Det var på 147 sider, opplaget fortsatt Referansegruppa besto nå av Tor Claudi, John G Cooper, Cecilie Daae, Kristian Furuseth, Kristian F. Hanssen og Kristian Midthjell, hvorav fire var allmennpraktikere. Finansiering av trykking og utsendelse var et stadig tilbakevendende problem. Denne gangen ble det finansiert av Kvalitetssikringsfond II i Legeforeningen og av Norges Diabetesforbund. Novo-Nordisk AS, Pfizer AS og MSD (Norge) AS deltok også i finansieringen, men støtten fra farmasøytisk industri ble gitt til Diabetesforbundet som en delfinansiering av trykkingen. Arbeidet ble som før gjort på dugnad blant referansegruppas medlemmer. I 2004/2005 ble en fjerde versjon, utarbeidet av en uendret referansegruppe, lagt ut på nettet og i NEL. Det ble kun trykket en kortversjon i eksemplarer. Planen var å utføre regelmessige revisjoner av nettutgaven, men det ble ikke gjort. Flere av de sentrale medlemmene i referansegruppa sluttet som allmennpraktikere og hele gruppa forvitret langsomt. I forbindelse med Nasjonal Strategi for diabetesområdet ble ansvaret for revisjon av retninslinjene overtatt av Helsedirektoratet. Arbeidsgruppa besto nå av 13 personer og for første gang ble det betalt en form for honorar. Nye Nasjonale faglige retningslinjer for diabetes ble publisert av Helsedirektoratet i sider, opplag Året etter utga Helsedirektoratet i samarbeid med Diabetesforbundet en «Brukerversjon» av retningslinjene. Den er distribuert i eksemplarer. Så vidt man vet er dette ganske enestående internasjonalt. Den siste diabetesretningslinjen ble publisert av Helsedirektoratet høsten 2016 og omtales i artikkelen av Kåre I. Birkeland i dette nummeret av DIAMANT. Arbeidet ble delt opp i ni grupper med til sammen 70 personer, inkludert mange fra allmennpraksis. Alle kostnader ble ivaretatt av Helsedirektoratet. Totalt er det utgitt seks handlingsprogram/kliniske retningslinjer for diabetes siden Styrken til NSAMs retningslinjer var utvilsomt at de utgikk fra allmennpraksis. En evaluering fra Folkehelseinstituttet i 2005 viste at Diabetesretningslinjen sto i en særstilling når det gjaldt bruk av retningslinjer i allmennpraksis (2). Det er fortsatt store kvalitetsproblemer i diabetesomsorgen i Norge. Utfordringen er ikke mangel på kunnskap, men manglende bruk av eksisterende kunnskap. Det er å håpe at den nye retningslinjen vil føre til en fortsatt forbedring av kvaliteten på diabetesbehandlingen i Norge. Referanser ( 1) Lieungh G. Med viten og håp. Norges Diabetesforbund 50 år. Norges Diabetesforbund, Oslo 1998 ISBN: (2) Treweek S, Flottorp S, Fretheim A, Håvelsrud K, Kristoffersen DT, Oxman A. Retningslinjer for allmennpraksis blir de lest og blir de brukt? Tidsskr Nor Lægeforen 2005;125:

14 Jardiance Boehringer Ingelheim Antidiabetikum. ATC-nr.: A10B X12 Står ikke på WADAs dopingliste TABLETTER, filmdrasjerte 10 mg og 25 mg: Hver tablett inneh.: Empagliflozin 10 mg, resp. 25 mg, vannfri laktose 154 mg, resp. 107 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: Gult jernoksid (E 172), titandioksid (E 171). Indikasjoner: Til voksne med diabetes mellitus type 2, for å bedre glykemisk kontroll. Gis som monoterapi når diett og fysisk aktivitet alene ikke gir adekvat glykemisk kontroll, og metformin er uegnet pga. intoleranse. Gis i kombinasjon med andre glukosesenkende legemidler inkl. insulin, når disse, sammen med diett og fysisk aktivitet, ikke gir adekvat glykemisk kontroll. Dosering: Maks. daglig dose er 25 mg. Ved kombinasjon med sulfonylurea eller insulin kan lavere dose av sulfonylurea eller insulin vurderes for å redusere risikoen for hypoglykemi. Uteglemt dose skal tas så snart pasienten husker det. Det bør ikke tas dobbel dose i løpet av 1 dag. Monoterapi og kombinasjonsbehandling: Anbefalt startdose er 10 mg 1 gang daglig. Dosen kan økes til 25 mg 1 gang daglig hvis 10 mg 1 gang daglig tolereres godt. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Dosejustering er ikke nødvendig. Anbefales ikke ved alvorlig nedsatt leverfunksjon pga. begrenset erfaring. Nedsatt nyrefunksjon: Dosejustering er ikke nødvendig ved lett nedsatt nyrefunksjon. Skal ikke initieres ved estimert GFR (egfr) <60 ml/minutt/1,73 m2. Dosen bør justeres til eller opprettholdes på 10 mg 1 gang daglig dersom empagliflozin tolereres godt. Skal seponeres ved egfr <45 ml/minutt/1,73 m2. Barn: Sikkerhet og effekt er ikke fastslått, ingen tilgjengelige data. Eldre: Dosejustering er ikke nødvendig pga. alder. Nyrefunksjon og risiko for volumdeplesjon bør vurderes. Behandling bør ikke initieres hos eldre >85 år pga. begrenset klinisk erfaring. Administrering: Tas med eller uten mat. Svelges hele med vann. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for noen av innholdsstoffene. Forsiktighetsregler: Skal ikke brukes ved diabetes mellitus type 1 eller til behandling av diabetisk ketoacidose. Diabetisk ketoacidose (DKA): Sjeldne, inkl. livstruende, tilfeller av DKA er sett ved behandling med SGLT2 hemmere, inkl. empagliflozin. I flere tilfeller var tilstanden atypisk, med kun moderat økt blodglukoseverdi (<14 mmol/liter). Risiko for DKA må vurderes ved uspesifikke symptomer som kvalme, oppkast, anoreksi, magesmerter, uttalt tørste, pustevansker, forvirring, uvanlig fatigue eller søvnighet. Pasienter skal umiddelbart undersøkes for ketoacidose ved slike symptomer, uavhengig av blodglukosenivå. Ved mistenkt eller diagnostisert DKA skal empagliflozin seponeres umiddelbart. Behandling skal avbrytes ved større kirurgiske inngrep eller akutte, alvorlige sykdommer. Behandlingen kan gjenopptas når tilstanden er stabilisert. Før oppstart med empagliflozin skal pasientens anamneseevalueres for faktorer som kan disponere for ketoacidose (se SPC). SGLT2-hemmere skal brukes med forsiktighet hos disse pasientene. Reoppstart av behandling med SGLT2 hemmer hos pasienter med tidligere DKA under behandling med SGLT2 hemmer anbefales ikke, med mindre en annen klar utløsende faktor er påvist og løst. Nedsatt nyrefunksjon: Effekten avhenger av nyrefunksjonen. Vurdering av nyrefunksjonen anbefales før behandlingsstart, minst årlig under behandlingen og ved tilleggsbehandling med legemiddel som kan redusere nyrefunksjonen. Skal ikke initieres ved moderat nedsatt nyrefunksjon. Seponering anbefales ved utvikling av redusert nyrefunksjon (egfr <45 ml/minutt/1,73 m2 eller ClCR <45 ml/minutt). Skal ikke brukes ved terminal nyresvikt (ESRD) eller ved dialyse, da effekt ikke er forventet. Lever: Leverskade er rapportert, men årsakssammenheng er ikke fastslått. Ved risiko for volumdeplesjon: Basert på virkningsmekanismen kan osmotisk diuresesammen med terapeutisk glukosuri gi en liten reduksjon i blodtrykket. Forsiktighet bør derfor utvises hos pasienter hvor blodtrykksfall kan utgjøre en risiko (f.eks. ved kjent kardiovaskulær sykdom, pasienter på antihypertensivbehandling med tidligere hypotensjon eller pasienter >75 år). Nøye overvåkning av volumstatus og elektrolytter anbefales ved tilstander som kan føre til væsketap. Midlertidig behandlingsavbrudd bør vurderes til væsketapet er korrigert. Urinveisinfeksjon: Midlertidig behandlingsavbrudd bør vurderes ved kompliserte urinveisinfeksjoner. Hjertesvikt: Begrenset erfaring ved hjertesvikt NYHA klasse I-II, og ingen erfaring ved NYHA klasse III-IV. Øvrig: Pga. virkningsmekanismen vil pasienter teste positivt for glukose i urinen. Inneholder laktose og skal ikke brukes ved sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, lapp-laktasemangel eller glukosegalaktosemalabsorpsjon. Pasienten bør informeres om risiko for hypoglykemi, spesielt ved bruk sammen med sulfonylurea eller insulin. Interaksjoner: For utfyllende informasjon fra Legemiddelverket om relevante interaksjoner, se A10B X12. Empagliflozin kan øke diuretisk effekt av tiazid og loopdiuretika, og kan øke risiko for dehydrering og hypotensjon. Samtidig bruk med insulin eller insulinstimulerende legemidler, som sulfonylurea, kan øke risikoen for hypoglykemi, og lavere dose av insulin eller insulinstimulerende legemiddel kan være nødvendig. In vitro-data antyder at empagliflozin primært metaboliseres via glukuronidering av UGT 1A3, 1A8, 1A9 og 2B7. Empagliflozin er substrat for P-gp, BCRP, opptakstransportørene OAT3, OATP1B1 og OATP1B3, men ikke OAT1 og OCT2. Effekt av UGT-induksjon på empagliflozin er ikke undersøkt. Samtidig bruk med kjente UGT-induktorer bør unngås pga. mulig risiko for redusert effekt. Ingen klinisk relevante endringer er sett ved samtidig administrering med probenecid, en hemmer av UGTenzymer og OAT3. Interaksjonsstudie med gemfibrozil, en 14

15 in vitro-hemmer av OAT3- og OATP1B1/1B3-transportører, viste ingen klinisk relevante endringer. Hemming av OATP1B1/1B3-transportører ved samtidig administrering av rifampicin viste ingen klinisk relevante endringer. Interaksjonsstudier tyder på at farmakokinetikken til empagliflozin ikke påvirkes av samtidig bruk av metformin, glimepirid, pioglitazon, sitagliptin, linagliptin, warfarin, verapamil, ramipril, simvastatin, torasemid og hydroklortiazid, og at empagliflozin ikke har klinisk relevant effekt på farmakokinetikken til metformin, glimepirid, pioglitazon, sitagliptin, linagliptin, simvastatin, warfarin, ramipril, digoksin, diuretika og orale prevensjonsmidler. Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet: Ingen data fra bruk hos gravide. Dyrestudier har vist negative effekter på postnatal utvikling, men ingen skadelige effekter på tidlig fosterutvikling. Bør ikke brukes under graviditet. Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. Utskilles i melk hos dyr. Risiko for diende barn kan ikke utelukkes. Bør ikke brukes under amming. Fertilitet: Effekt på human fertilitet er ukjent. Dyrestudier indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter. Bivirkninger: Svært vanlige ( 1/10): Stoffskifte/ernæring: Hypoglykemi ved kombinasjon med sulfonylurea eller insulin. Vanlige ( 1/100 til <1/10): Hud: Pruritus (generell). Infeksiøse: Vaginal moniliasis, vulvovaginitt, balanitt og andre genitale infeksjoner, urinveisinfeksjon. Nyre/urinveier: Økt urinering. Mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100): Hjerte/kar: Volumdeplesjon. Nyre/urinveier: Dysuri. Undersøkelser: Økt serumkreatinin/redusert glomerulær filtrasjonsrate. Sjeldne ( 1/ til <1/1000): Stoffskifte/ernæring: Diabetiskketoacidose. Overdosering/Forgiftning: Symptomer: Enkeltdoser opptil 800 mg viste ingen toksisitet hos friske, og gjentatte daglige doser på opptil 100 mg viste ingen toksisitet hos pasienter med diabetes mellitus type 2. Behandling: Iht. klinisk status. Fjerning av empagliflozin ved hemodialyse er ikke undersøkt. Se Giftinformasjonens anbefalinger A10B X12. Egenskaper: Virkningsmekanisme: Reversibel, potent og selektiv, kompetitiv hemmer av natriumglukose-kotransportør 2. Forbedrer glykemisk kontroll ved diabetes mellitus type 2 ved å redusere renal glukosereabsorpsjon. Uavhengig av betacellefunksjon og insulin, som bidrar til lav risiko for hypoglykemi. Absorpsjon: Hurtig. Tmax er 1,5 time. Samtidig inntak av et fett- og kaloririkt måltid senker Cmax og AUC med hhv. ca. 37% og ca. 16% sammenlignet med fastende tilstand. Ingen klinisk relevant effekt forventes som følge av disse endringene. Proteinbinding: Ca. 86%. Fordeling: Tilsynelatende distribusjonsvolum ved steady state ca. 73,8 liter. Halveringstid: Beregnet tilsynelatende terminal eliminasjonshalveringstid er ca. 12,4 timer og tilsynelatende clearance ca. 10,6 liter/time. Ca. 22% akkumulering ved steady state, mht. AUC i plasma. Metabolisme: In vitro-data antyder at empagliflozin primært metaboliseres via glukuronidering av UGT 1A3, 1A8, 1A9 og 2B7. De mest hyppige metabolittene er glukuronidkonjugatene 2-, 3- og 6-O-glukuronid. Systemiskeksponering av hver av disse er <10% av totalt legemiddelrelatert materiale. Utskillelse: Hos friske gjenfinnes 41% i feces (primært uendret substans) og 54% i urin (50% som uendret substans). Sist endret: (priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag) Basert på SPC godkjent av SLV: Jardiance, TABLETTER, filmdrasjerte: Styrke Pakning Refusjon Pris (kr) 2 R.gr 3 Varenr. Byttegruppe 10 mg 30 stk. (blister) Blå resept 498,00 C stk. (blister) Blå resept 1396,80 C mg 30 stk. (blister) Blå resept 498,00 C stk. (blister) Blå resept 1396,80 C Priser per Refusjonsberettiget bruk: Behandling av type 2-diabetes mellitus kun i kombinasjon med metformin og/eller sulfonylurea og/eller basalinsulin. Refusjonskoder: ICPC kode T90: Diabetes type 2. ICD kode E11: Diabetes mellitus type 2. Vilkår 224 Refusjon ytes kun til pasienter som ikke kan bruke metformin eller som ikke oppnår tilstrekkelig sykdomskontroll på høyeste tolererte dose metformin. Tema i neste DIAMANT: Diabetes og nyresykdom 15

16 Skriftserien DIAMANT utgis av Boehringer Ingelheim og er beregnet på helsepersonell. Boehringer Ingelheim Norway KS Drengsrudbekken 8, 1383 Asker