Ved en infeksjon som skal bekjempes av det ervervede forsvaret, spiller antigenpresenterende celler en viktig rolle.

Transkript

1 Oppgave 1 (10 poeng) Ved en infeksjon som skal bekjempes av det ervervede forsvaret, spiller antigenpresenterende celler en viktig rolle. a. Nevn de viktigste typene antigenpresenterende celler, og angi hvilke hovedoppgaver hver type har. (3p) Svar 1)To typer dendrittiske celler: a) myeloiddendrittiske celler antigentransport til lymfoid vev og antigenpresentasjon ved primærresponser og b) plasmocytoiddendrittiske celler (eller lymfocytoiddendrittiske celler) selvtoleranse, antigenpresentasjon ved virusinfeksjoner. (Noen nevner kanskje follikulærdendritiske celler: B-celleaktivering ved isotypeskift og hukommelse. Dette forventes ikke for full poengsum, men myeloiddendrittiske celler må være med!). 2) Aktiverte B-celler: antigenpresentasjon til T hukommelsesceller ved sekundærresponser 3) Aktiverte inflammatoriske makrofager: antigenpresentasjon til T hukommelsesceller ved sekundærresponser (evt. også presentasjon av karbohydrat-antigener ved primærresponser) b. Forklar hvordan antigen fanges opp og presenteres når en naiv CD4+ T-celle skal aktiveres ved en bakterieinfeksjon, og hvilke molekyler og reseptorer på den antigenpresenterende cellen og T-cellen som inngår i interaksjonen mellom dem. De senere stadiene i aktiveringen av T-cellen faller utenfor spørsmålet. (4p) Svar Den myeloiddendrittiske cellen tar opp bakterierelatert antigen på 4 ulike måter: fagocytose, reseptormediert endocytose, pinocytose og makropinocytose. Antigent materiale vil ved alle disse mekanismene ende i intracellulære vesikler. Vesiklene smelter sammen med lysosomer, og proteolytiske enzymer fører til at det dannes peptider fra det bakterierelaterte materialet. Peptidene lastes i HLA klasse II (MHC klasse II) når vesikler med nysyntetisert HLA smelter sammen med lysosomene. HLA med peptid transporteres deretter til celleoverflaten og fremvises for den naive CD4+ T-cellen («lysosomveien»). T-cellen gjenkjenner peptidet (og litt av omkringliggende deler av HLA-molekylet) med sin antigenreseptor (T-cellereseptor, TCR), mens CD4-molekylet gjenkjenner HLA klasse II. Dette gir T-cellen signal 1. Signal 2 er kostimulering fra den dendrittiske cellen fra molekylet B7 (CD80 og CD86) til reseptoren CD28 på T-cellen. I tillegg kan den dendrittiske cellen signalisere gjennom CD40 til CD40L på T-cellen og via cytokiner i spalten mellom cellene. Adhesjonsmolekyler holder de to cellene sammen (f.eks. ICAM-1 og LFA-3 på den dendrittiske cellen og LFA-1 og CD2 på T-cellen). (Summen av signalene og innflytelse fra primingcytokiner fra den dendrittiske cellen og andre celler drar i gang aktivering av T-cellen. Senere induseres CTLA-4 på T-cellen, som fungerer som en negativ regulator av aktiveringen for å hindre at den blir for sterk. Også CTLA-4 bindes til B7 på den dendrittiske cellen). c. Hva er annerledes enn i forrige spørsmål hvis det er en naiv CD8+ T-celle som skal aktiveres? (2p)

2 Svar Hovedforskjellen: T-cellen må få antigent materiale presentert som peptid på HLA klasse I (MHC klasse I). Den dendrittiske cellen må derfor være i stand til krysspriming (eller krysspresentasjon), hvor antigent materiale fra internalisering slipper ut av vesiklene og kobles over til «proteasomveien» for lasting i HLA klasse I. (Internalisert materiale kan enten transporteres ut i cytosol eller fagolysosomer kan smelte sammen med endoplasmatisk reticulum). Peptidene lastes i HLA klasse I i ER og HLA-molekylet transporteres til overflaten av cellen. For øvrig er interaksjonene de samme, men aktiveringen er også avhengig av hjelp fra en CD4+ T-effektorcelle = en Th1 hjelpercelle. d. Hvilken rolle spiller antigenpresenterende celler for aktiveringen av naive B-celler? (1p) Svar Hovedopoeng: B-celler aktiveres uten krav om antigenpresentasjon på HLA eller kostimulering fra en antigenpresenterende celle (men som oftest trengs hjelp fra en Th2-celle = CD4+ T- effektorcelle for aktivering av B-celler). (Tilleggssvar som kan være med, men som ikke gir fullt poeng alene: Ved somatisk hypermutasjon som ledd i B-celleaktivering må B-cellen gjenkjenne antigen på og bindes til follikulærdendrittisk celle (og T-hjelpercelle, som ikke er defineres som en antigenpresenterende celle) for ikke å gå i apoptose. Svar som er feil: Ved aktivering av B-hukommelsesceller (som ikke er naive B-celler, men effektorceller)blir ofte antigen «oppdaget» av B-cellen når det er bundet til en follikulærdendrittisk celle, men dette er intet absolutt krav).

3 Oppgave 2 (10 poeng) Jørgen (35) og Trine (36) har forsøkt å få barn i tre år uten å lykkes. De oppsøker Fertilitetsseksjonen ved St. Olavs Hospital for å gjennomgå en fertilitetsutredning. Trine er normalvektig, trimmer ukentlig og har regelmessige menstruasjoner. Hun kan ikke huske å ha hatt underlivsinfeksjoner. Hun har brukt p-piller siden hun var 18 år og har ikke vært gravid. Blodprøver viser at FSH, LH, østradiol og progesteron varierer som normalt gjennom menstruasjonssyklus. Undersøkelse av Jørgen sin sædprøve viser at han har nedsatt sædkvalitet med 2 millioner sædceller/ml, og 15 % bevegelige sædceller med redusert motilitet. Blodprøve viser normal testosteron og noe forhøyet FSH (18,2 IE/l). (Normalverdier: Sædprøve: > 20 millioner sædceller/ml, og > 40 % bevegelige sædceller med god motilitet, FSH: < 15,8 IE/ml) a. Hvorfor er FSH forhøyet hos Jørgen? (2p) Svar: Sertolicellene i tubuli produserer inhibin når sædproduksjonen er normal. Inhibin vil senke FSH nivået. Ved nedsatt produksjon av sædcelle, vil inhibinnivået blir lavt og FSH vil stige Man antar at årsaken til parets barnløshet er Jørgens nedsatte sædkvalitet, og paret tilbys behandling med assistert befruktning. Hun blir hormonstimulert for å oppnå utvikling av mange follikler samtidig. Ved ultralydveiledet punksjon av de 13 folliklene som utviklet seg, får man ut 12 egg med ulik modningsgrad: 8 var i MII (metafase II), 3 var i MI (metafase I) og 1 var i GV (germinal vesikkel) stadiet. b. Hva menes med MII-, MI- og GV- stadiet under modningen av egg? (2p) Svar: GV stadiet: meiosen er i arrest i profase I. Egget har enda en cellekjerne (germinal vesikkel.)mi stadiet: meiosen er mellom profase I og metafase II stadiene. Egget har startet opp. Kromosomene ligger ordnet på en metafaseplate, men separasjon av kromosomene har ikke skjedd. MI stadiet: første reduksjonsdeling er gjennomført. Det ene kromosomsettet er skilt ut i 1. polbody (polkropp), det andre kromosomsettet er ordnet på en metafaseplate (gjort klar til siste reduksjonsdeling) De 8 MII eggene ble befruktet ved hjelp av mikroinjeksjon av en enkelt sædcelle i hvert egg (såkalt intracytoplasmatisk sperminjeksjon - ICSI). 18 timer etter sperminjeksjonen så man 2 pronuklei i 6 av zygotene, en zygote hadde ingen synlig pronuklei, og i en så man 3 pronuklei. c. Hva er pronuklei og hva kan være årsaken(e) til at man observerer 3 pronuklei i ett av de befruktede eggene? (2p) Når sædcelle trenger inn i egget fullføres meiosen. Ett hapliod kromosomsett skilles ut i 2. polbody (polkropp), det andre haploide kromosomsettet pakkes inn i en liten rund

4 membrandekket struktur som kan sees i mikroskop som en pro-nuklei. Sædcellens haploide kromosomsett blir også organisert inn i en tilsvarende struktur. I normal befruktede egg (zygoter) kan man derfor se 2 pronuklei. Ser man 3 pronuklei kan dette skyldes: 1) to sædceller har trengt inn i egget samtidig. Dette er den vanligste årsaken til at man ser 3 pronuklei i en zygote som har blitt befruktet naturlig eller ved klasisk IVF, men i dette tilfellet er det mindre sannsynlig siden man mekanisk har ført en enkelt sædcelle inn i egget. 2) Siste del av eggets meiose har ikke skjedd normalt. I stedet for at ett av de to maternelle haploide kromosomsettene har blitt skilt ut i en polbody, så har begge settene blitt pakket inn som pronuklei 3) Sædcellens meiose har ikke fungert normal slik at spermcellen som befruktet egget har et diploid kromosomsett. Dette diploide kromosomsettet vil av egget bli pakket inn som to haploide kromosomsett i to ulike pronuklei Fem befruktede egg utvikler seg normalt, og to dager etter befruktningen blir ett 4-cellers preembryo overført til Trines livmor. De 4 andre embryoene som har utviklet seg normalt blir frosset ned. To uker senere ringer Trine Fertilitetsseksjonen, og forteller at hun har en positiv graviditetstest. Den 5. april har Trine en sparsom vaginal blødning uten smerter. Hun blir undersøkt ved Nasjonalt senter for fostermedisin (NSFM) ved St. Olavs Hospital. Beskrivelse fra ultralydundersøkelsen: Det ses to embryo. Embryoene er adskilt fra hverandre i det begge har en egen amnionkavitet. Plommesekkene ligger i samme chorionkavitet. Embryo på høyre side: CRL (=crown-rump length, dvs. sete-isse-lengde) 22 mm, plommesekk diameter 4,9 mm, amnionkavitet diameter 23 mm, hjertefrekvens 173 slag/min. Det ses tarmsløyfer i navlestrengen ved umbilikus. Embryo til venstre: CRL 23 mm, plommesekk diameter 4,4 mm, amnionkavitet 22 mm, hjertefrekvens 176 slag/min. Ut ifra størrelsen til embryoene anslår man at svangerskapet tilsvarer 9 uker basert på siste menstruasjon. Det foreligger altså et tvillingsvangerskap, selv om kun 1 embryo ble overført til Trine. d. Forklar hvilke typer tvillingsvangerskap som finnes. (2p) Svar: Dizygote tvillinger (alltid dichoriot diamniot) Monozygote tvillinger dichoriot diamniot (ca 1/3 av MZ tvillinger) monochoriot diamniot ( 2/3 av MZ tvillinger) monochoriot monoamniot conjoined twins (siamesiske tvillinger) e. Forklar hvilken type tvillinger som foreligger hos Trine, og når i den embryologiske utviklingen du tror at de er oppstått. (2p)

5 Hos Trine foreligger det tvillinger med felles morkake og hver sin amnionkavitet, dvs. monochoriote diamniote tvillinger. Disse oppstår når embryo deles i to i blastocyst stadiet, hvor altså konseptus består av et ytre cellelag som representerer den fremtidige trofoblasten/morkaken, mens en indre celleklump er selve embryoet. Blastocyststadiet finnes omtrent 4-6 dager etter befruktning, tilsvarende en alder av 2 uker og 4-6 dager basert på siste menstruasjon.

6 Oppgave 3 (10 poeng) En tidligere frisk 25 år gammel kvinne får påvist en ondartet kreftsvulst i sitt ene bryst. De neste fem årene oppstår det i forbindelse med dette tre forskjellige smertetilstander. Hun blir operert i narkose og brystet blir fjernet uten komplikasjoner. Når hun våkner opp etter operasjonen, har hun intense smerter i operasjonsområdet. a. Hvordan kan disse smertene klassifiseres? (1p) Optimalt: Postoperative smerter som er akutte og nociseptive Må ses i sammenheng med at man markerer en prinsipiell forskjell i forhold til spørsmål c. b. Redegjør kort for de viktigste smertefysiologiske mekanismene som kan angripes for å få kontroll på smertene. (1p) Hemme prostaglandinsyntesen ved å gi NSAIDS/paracetamol. Prostaglandin sensitiviserer utløsning av aksjonspotensialer i nociseptor. Hemme overføringen av aksjonspotensialer i «smertenerveledningen» i synapsene blant annet i bakhornet i ryggmargen ved å gi opioider. Styrke den nedadstigende hemmende banen ved å gi opioider. I forbindelse med denne mekanismen må det også gis kreditt for å nevne tricykliske antidepressiva (TCA) og transkutan nervestimulering (TENS/TNS). Ved kontroll seks måneder senere har såret grodd pent og det er ingen tegn til kreftsykdom. Hun har imidlertid fortsatt smerter i bryst og skulder på den siden hun ble operert. Disse smertene er av en noe annen type enn de hun hadde de første postoperative dagene. c. Hvordan kan disse smertene klassifiseres? (1p) Viktigst at man skriver at det klassifiseringsmessig er en annen type smerte enn den første som det spørres om under punkt a. Den er ikke-nociseptiv, den har blitt kronisk og er sannsynligvis nevropatisk/nevrogen, evt. idiopatisk. d. Nevn mulige smertefysiologiske mekanismer som forklarer disse smertene. (1p) Nedenfor nevnes tre mulige mekanismer som studentene bør få «liberal» kreditt for, spesielt fordi de ikke ble undervist så mye spesifikt om kroniske postoperative smerter, men derimot hadde en time om «Hvordan kan akutt smerte bli kronisk». -ved operasjon blir en rekke nervefibre skåret over, og skadede nociseptorer kan utvikle dysfunksjon med signalisering av smerte selv om det ikke er vevsskade (nocisepsjon), dvs. nevropatisk/nevrogen smerte -hvis man har intens akutt smerte kan CNS sensitiviseres slik at man får kronisk smerte -angst og hypervigilans (det å hele tiden kjenne etter om det er noe galt) kan øke smerteoppfattelsen, bl.a. ved at nedadstigende hemmende banen svekkes. e. En mulig forklaring på smertene er at hun har intenst fokus på smerter og fortsatt sykdom. Hvordan kan kognitiv terapi anvendes når en pasient er inne i en ond sirkel med overdrevent fokus på smerter og andre symptomer? (1p)

7 Legge vekt på å finne ut hva pasienten tenker om sine smerter og få pasienten til å tenke og forholde seg annerledes om dette. Fem år etter operasjonen får hun sterke smerter fra ryggsøylen og det påvises metastaser. f. Hvordan kan disse smertene klassifiseres? (1p) Kreftrelaterte, nociseptive smerter. Hvorvidt de er kronisk er diskutabelt. Å skrive bare Kronisk blir feil. Nevropatisk/nevrogen eller idiopatisk smerte er definitivt feil. g. Drøft kort overveielser om medikamentell versus ikke-medikamentell behandling ved de tre smertetilstandene. (2p) Hovedsaken her blir at det må gis medikamentell behandling så mye som er nødvendig (inklusive opioider) for akutte, nociseptive postoperative smerter og kreftrelaterte, nociseptive smerter. Noen hovedvekt på ikke-medikamentelle tiltak blir feil. Når det gjelder kroniske smerter derimot, skal man legge hovedvekt på ikke-medikamentelle tiltak. De som måtte legge fram at kroniske nevropatiske smerter må behandles medikamentelt, må allikevel få kreditt for dette. h. Drøft kort hvilke prinsipper som skal legges til grunn for medikamentell behandling av de tre smertetilstandene. (2p) Bruke WHOs smertetrapp, dvs. starte med ikke-opioider (første trinn), evt. øke til andre trinn (svake opioider,) men ved sterke postoperative og kreftrelaterte smerter legge hovedvekt på sterke opioider (trinn tre)

8 Oppgave 4 (10 poeng) a. Den øverste delen av figuren viser et snitt gjennom en arterie, der tallene 1 til 8 markerer ulike strukturer og celler. Hva er navnene på strukturene merket 1, 2, 3, 5 og 7? Hva er navnene på cellene merket 4, 6 og 8? Den nederste delen av figuren viser to blodkar. Hva slags kategori blodkar er 9 og 10? (5p) Svar: 1) Tunika intima; 2) Tunika media; 3) Tunika adventitia; 5) Lamina elastika interna; og 7) Lamina elastika eksterna. 4) Endotelceller; 6) Glatte muskelceller og 8) Fibroblaster 9) Arterie og 10) Vene b.

9 Tegningen viser et utsnitt av basalflaten av hjernen. Sett navn på de strukturene som er angitt med pil og nummer. (5p) Fasit: 1: Chiasma opticum; 2: N. opticus; 3: Hypofysestilken eller infundibulum; 4: Corpora mamillaria; 5: Tractus opticus; 6: Crus cerebri; 7: Substantia nigra; 8: Nucleus ruber; 9: Aqueductus cerebri; 10: Tectum