Tema Hiv/aids.

Transkript

1 Tema Hiv/aids For 25 år siden kom de første rapportene fra USA om tilstanden som senere fikk betegnelsen aids. Tidsskriftet markerer den internasjonale aidsdagen 1. desember med flere artikler om hiv og aids. Artiklene er redigert av Erlend Hem. Foto Science Photo Library/GV-Press I dette nummeret Immunpatogenese og terapeutisk immunisering ved hivinfeksjon Side Vaksiner mot hiv Side Fra dødelig syndrom til kronisk sykdom Side Hivinfeksjon i Norge før 2006 Side Hivsituasjonen i våre nærområder Side Hivepidemien i den tredje verden verre enn forventet? Side Tidsskr Nor Lægeforen nr. 23, 2006;

2 Tema Hiv/aids Medisin og vitenskap tema Hiv/aids Immunpatogenese og terapeutisk immunisering ved hivinfeksjon Sammendrag Bakgrunn. Moderne antiretroviral behandling har bedret prognosen ved hivinfeksjon dramatisk, men behandlingen er kostbar og forbundet med bivirkninger og resistensproblemer. Terapeutisk immunisering er en alternativ behandlingsstrategi der man tar sikte på å bedre pasientens hivspesifikke immunrespons og dermed bremse sykdomsprogredieringen. Materiale og metode. I artikkelen gis en kortfattet oppdatering av immunpatogenesen ved aids, som bakgrunn for en oversikt over terapeutisk immunisering ved hivinfeksjon. Den bygger delvis på egne studier ved Ullevål universitetssykehus. Resultater og fortolkning. Man har ved ulike immunmodulerende behandlingsstrategier oppnådd gode hivspesifikke immunresponser, men hittil har ingen klart å vise kliniske effekter. Nylig kom det et gjennombrudd da man ved immunisering med virusstimulerte autologe dendrittiske celler for første gang så at mengden sirkulerende hivpartikler kunne reduseres signifikant. Men denne kompliserte metoden er lite egnet for massevaksinasjon. Ved Ullevål universitetssykehus har vi sammen med Bionor Immuno nylig gjennomført kliniske studier basert på stimulering av dendrittiske celler in vivo med hivliknende peptider for å oppnå bedret hivspesifikk immunitet. Det synes nå mer realistisk enn tidligere at man vil kunne utvikle klinisk effektive metoder for terapeutisk immunisering ved kronisk hivinfeksjon. Slike metoder vil kanskje kunne forskyve behovet for antiretroviral behandling og muligens være hensiktsmessig også for hivseronegative. Engelsk sammendrag finnes i artikkelen på Oppgitte interessekonflikter: Ingen Anne-Marte Bakken Kran a.m.b.kran@medisin.uio.no Dag Kvale Infeksjonsmedisinsk avdeling Ullevål universitetssykehus 0407 Oslo Det er i år 25 år siden de første rapportene om uforklarlige utbrudd av Pneumocystis jiroveci og Kaposis sarkom blant unge, tidligere friske homoseksuelle menn i California og New York. Noen tid etter ble et retrovirus, som vi i dag kjenner som humant immunsviktvirus type 1 (hiv), identifisert som årsak til dette syndromet. Dette var begynnelsen på en pandemi der mer enn 25 millioner menneskeliv så langt er tapt. Siden 1981 er det gjort en rekke viktige fremskritt innen sykdomsforståelse og ikke minst behandling av hivinfeksjon, men mange viktige spørsmål gjenstår. Til tross for stadig økende kunnskap om de komplekse interaksjonene mellom hiv og immunsystemet er det fortsatt ikke utviklet noen trygg og effektiv vaksine mot hiv, verken for å forebygge infeksjon eller for å bremse sykdomsutviklingen. I denne artikkelen tar vi sikte på å gi en kortfattet oversikt over immunpatogenesen ved aids, for deretter å diskutere terapeutisk immunisering som en mulig modalitet i behandlingen av hivinfeksjon. Behov for alternative behandlingsstrategier? Moderne antiretroviral kombinasjonsbehandling bremser hivreplikasjonen med doseavhengig hemming av hivenzymene revers transkriptase og protease, og nye medikamentklasser er under utvikling. I løpet av det siste tiåret har bruken av slike midler ført til en dramatisk reduksjon av hivrelatert sykelighet og dødelighet, men bare i vår del av verden. Slik behandling er svært kostbar og derfor lite tilgjengelig i fattige land der det er flest hivsmittede. Men selv i rike land er ikke antiretroviral behandling uproblematisk. Den kan være forbundet med betydelige bivirkninger på kortere eller lengre sikt, effektene av langtidsbruk er usikre og resistens er et økende problem. Videre vet man at selv langvarig antiretroviral behandling ikke utrydder viruset hos pasientene fullstendig, bl.a. fordi det finnes virusreservoarer med persisterende lavgradig virusreplikasjon på tross av antiretrovirale medikamenter i adekvate doser. Behandlingen må derfor være livslang. Selv om immunforsvaret delvis restitueres etter langvarig bruk av hivmedisiner, får pasientene mest en ekspansjon av de eksisterende T-cellekloner. Faktisk tyder data på at de spesifikke immunresponsene mot hiv faktisk svekkes under slik behandling, i fravær av hivantigen (1). Til tross for at det altså finnes effektive måter å kontrollere hivinfeksjonen på, er det behov for nye, effektive behandlingsformer. Vaksiner og immunbaserte terapiformer representerer slike alternative behandlingsprinsipper, og de kan være billigere og lettere å administrere enn hivmedisiner. Målet er å forhindre sykdomsprogrediering, enten ved å indusere nye eller modulere spesifikke immunresponser for bedre å kontrollere hivinfeksjonen eller ved å bremse de immunpatologiske prosessene som indirekte gjør stor skade ved kronisk hivinfeksjon. Av generell immunmodulerende behandling er det bl.a. forsøkt å potensere immunresponser ved passiv tilførsel av antistoffer (2) eller ulike cytokiner (3) samt bremse ugunstig immunaktivering ved f.eks. antiinflammatorisk behandling (4, 5). Med vaksinasjon eller immunisering ønsker man å bedre hivspesifikke immunresponser, enten profylaktisk, der målet er fullstendig beskyttelse mot initial infeksjon, eller terapeutisk, ved å indusere immunresponser som hindrer sykdomsprogrediering i pasienter som allerede er infisert med hiv. Det første slaget rammer hardest Hiv rammer først og fremst immunsystemet og kjennetegnes av et suksessivt tap av CD4-! Hovedbudskap Akutt hivinfeksjon kjennetegnes av et massivt tap av CD4-positive T-celler Kronisk hivinfeksjon innebærer en kombinasjon av nedsatt immunitet mot hiv og kronisk immunaktivering, som utmatter immunsystemet Målet med terapeutisk immunisering er å styrke hivspesifikke immunresponser og dermed bremse sykdomsprogredieringen Terapeutisk immunisering ved hivinfeksjon kan være innen rekkevidde og kan samtidig danne grunnlag for forebyggende hivvaksiner 3112 Tidsskr Nor Lægeforen nr. 23, 2006; 126:

3 Tema Hiv/aids MEDISIN OG VITENSKAP Figur 1 Tap av hivspesifikke T-cellekloner ved kronisk hivinfeksjon. Dendrittiske celler er høyspesialiserte antigenpresenterende immunceller som er helt sentrale i initiering av en immunrespons mot hiv. a) En dendrittisk celle tar opp virusmateriale i perifert vev og vandrer til lymfoid vev, der materialet prosesseres og presenteres for lymfocyttene som små peptider ved hjelp av antigenpresenterende molekyler (MHC) på overflaten. CD4-positive T-celler er vist i rødt, CD8-positive i blått. b) De T-cellene som gjenkjenner det aktuelle peptidet, vil så aktiveres og begynne å proliferere, slik at man får en klonal ekspansjon av lymfocytter med spesifisitet for dette peptidet. c) Flere aktiverte CD4-positive T-celler gir flere primære målceller for hiv, og infeksjon av disse cellene resulterer i destruksjon av gode, hivspesifikke lymfocyttkloner og tap av immunologisk hivkontroll positive T-celler, såkalte T-hjelpeceller. Disse er helt sentrale i initieringen og opprettholdelsen av de fleste immunologiske prosesser, men er dessverre også de viktigste målcellene for hiv. Den immunsvikt man til slutt observerer ved ubehandlet hivinfeksjon, skyldes en kombinasjon av dysfunksjon og redusert antall CD4-positive T-celler, noe som etter hvert gir klinisk immunsvikt med opportunistiske infeksjoner og spesielle neoplasier. Det store tapet av CD4-positive T-celler er tradisjonelt blitt sett på som et gradvis tap i den relativt lange asymptomatiske «inkubasjonsperioden» mellom akutt hivinfeksjon og langtkommet aids, uten at disse mekanismene er blitt forstått fullstendig (6). Nyere studier har imidlertid vist at den kvantitativt største deplesjonen av CD4-positive T-celler skjer svært tidlig i den akutte infeksjonen, faktisk før immunresponsene mot hiv har kommet i gang (7, 8). Mesteparten av dette celletapet finner trolig sted i mucosaassosiert lymfoid vev i tarmen, der en stor del av kroppens T-celler finnes. En betydelig andel av disse T-cellene er hukommelsesceller som uttrykker lave nivåer av overflate-ccr5-kjemokinreseptorer, men samtidig er nivåene tilstrekkelig høye til at hiv smitter en stor andel av disse. CCR5 er den viktigste koreseptor (sammen med CD4) som viruset bruker for å komme inn i celler. Dermed får man en massiv destruksjon av CD4-positive hukommelsesceller helt i starten av hivinfeksjonen, trolig forårsaket av virusbetinget cytolyse (8). Denne immunologiske skaden restitueres antakelig aldri fullstendig, selv ikke etter langvarig antiretroviral behandling (1). Immunresponser ved kronisk hivinfeksjon Til tross for fravær av kliniske symptomer i den asymptomatiske latensperioden som følger etter akutt hivinfeksjon, pågår det en gradvis progredierende immunsvikt. Mens akutt hivinfeksjon kjennetegnes av et raskt og massivt tap av CD4-positive T-celler, prøver immunsystemet både å kontrollere viruset og å rekonstituere seg i den kroniske fasen med flere uheldige effekter på lengre sikt. Det persisterende nærværet av hivantigen får spesielt to uheldige konsekvenser. For det første skjer det et skifte av hivspesifikke T- celler over til mer kortlivede, aktiverte T-celler. Slik aktivering, som jo er svært nyttig ved alle andre infeksjoner, gjør disse T-cellene i stedet spesielt mottakelige for hivinfeksjon selv, noe som fører til ytterligere reduksjon i antall hivspesifikke T-celler (9) (fig 1). For det andre medfører den kontinuerlige eksponeringen for hivantigen en tilstand av persisterende og til slutt ugunstig generalisert immunaktivering som langsomt utmatter immunsystemet. Graden av slik kronisk generell immunaktivering ved kronisk hivinfeksjon er sterkt assosiert med sykdomsprogrediering, og markører for slike prosesser er kanskje blant de beste prognostiske prediktorer vi har (4, 10). Data tyder på at ekspresjon av aktiveringsmarkøren CD38 på CD8-positive T-celler kan være en mulig enda bedre prediktor for sykdomsprogrediering enn mer tradisjonelle og veldokumenterte markører som CD4 og hiv-rna (11). Man vet nå at hivspesifikke cellulære immunresponser, og kanskje særlig de som er mediert av CD8-positive cytotoksiske T- celler, er essensielle for til en viss grad å kunne kontrollere hivreplikasjonen høye nivåer av slike hivspesifikke CD8-positive celler er sterkt assosiert med en langsom, benign utvikling av hivinfeksjonen. Men hos de fleste reduseres eller tapes de kraftige hivinduserte immunresponsene i det lange løp, parallelt med at de fleste armer av immunsystemet Figur 2 Mekanismer for utviklingen av immunsvikt ved kronisk hivinfeksjon. Et massivt tap av CD4-positive T-celler både i akutt og kronisk fase i kombinasjon med en persisterende ugunstig immunaktivering fører til utvikling av en generell immunsvikt ved kronisk hivinfeksjon. De samme mekanismene gir videre et tap av immunologisk hivkontroll som også bidrar til progredierende generell immunsvikt. Tap av hivspesifikk immunkontroll medfører i tillegg økt virusreplikasjon, noe som igjen bidrar til ytterligere forverring i tap av CD4-positive T-celler, persisterende immunaktivering og økt mutasjonsfrekvens gradvis blir dysfunksjonelle. Sentralt her er igjen tapet av CD4-positive T-celler, som f.eks. resulterer i utilstrekkelig vedlikehold av hivspesifikke CD8-positive T-celler, slik at disse både blir færre og ineffektive. I stadier med avansert immunsvikt er reduksjonen i antall CD8-positive T-celler i seg selv er en viktig prediktor for sykdomsprogrediering (12). Parallelt hemmes flere CD8-positive T-cellefunksjoner, i form av redusert kapasitet i cytokinproduksjon, cytotoksisitet og proliferasjon (13). I tillegg til denne uheldige utviklingen bidrar også virale faktorer til at hiv kan unnslippe immunkontroll. En naturlig høy mutasjonsfrekvens av hiv vil kunne selektere ut mutanter med skifte av en eller flere aminosyrer i dominante epitoper for cytotoksiske hivspesifikke T-celler, såkalte unnslippelsesmutanter (escape mutants). Små sekvensendringer vil kunne være tilstrekkelig til at viruset kan unngå gjenkjennelse av etablerte T-cellekloner. Videre kan enkelte virale komponenter nedregulere HLA-klasse 1-molekyler, som har som oppgave å bringe viruspeptider til celleoverflaten slik at infiserte celler kan gjenkjennes og drepes av cytotoksiske T-celler (14). Mekanismer for utvikling av immunsvikt ved hivinfeksjon er fremstilt skjematisk i figur 2. De immunpatologiske prosessene ved hivinfeksjon er kompliserte og sammensatte, og dette gjenspeiles i den store individuelle variasjonen man ser i utviklingen av klinisk sykdom. Enkelte pasienter utvikler immunsvikt raskt og infeksjonen progredierer til aids i løpet av få år, mens 1 2 % forblir asymptomatiske i årevis (long-term Tidsskr Nor Lægeforen nr. 23, 2006;

4 Tema Hiv/aids non-progressors, LTNP) uten behandling, med lav virusreplikasjon og uten å vise tegn til immunsvikt (15). Årsakene til manglende sykdomsprogrediering hos denne pasientgruppen er ikke klarlagt, men trolig skyldes det et samspill mellom multiple faktorer knyttet til henholdsvis vert eller virus (16). Utfordringer i utviklingen av en hivvaksine De fleste strategier for terapeutisk immunisering tar sikte på å indusere cellulære immunresponser, og særlig kraftige, varige cytotoksiske T-celleresponser er ønskelig. Et adekvat antall velfungerende CD4-positive T- celler er nødvendig for å indusere og opprettholde effektive immunresponser. Derfor vil kombinasjonen av det massive selektive tap av slike T-celler i den akutte fasen og den generelle cellulære immunologiske dysfunksjonen man ser ved kronisk hivinfeksjon gjøre det vanskelig å vedlikeholde gode hivspesifikke immunresponser naturlig. Det er spesielt tapet av hivspesifikke T-cellekloner man ønsker å reparere ved terapeutisk immunisering. Pilotundersøkelser har vist at hivspesifikke T-celleresponser faktisk kan nydannes med immunisering allerede rett etter den første akutte sykdomsfasen (17). Hiv gir en livslang infeksjon, og til tross for at det finnes langtidsoverlevere, er det ikke rapportert tilfeller der en smittet har klart å bli kvitt viruset fullstendig etter etablert smitte. Det betyr at en effektiv vaksine mot hiv må kunne indusere immunresponser som er mer potente enn dem man vanligvis ser ved naturlig forløp av hivinfeksjon. Et hovedproblem er at det hersker stor usikkerhet om hva effektiv immunitet innebærer hvilke virusproteiner som det er viktig å bli immunisert mot, og hvilke responser som er kvalitativt best. En annen utfordring ved vaksineutvikling er graden av genetisk variabilitet, både hos vert og virus. Det er jo en betydelig grad av HLA-polymorfisme pasientene imellom, noe som gjør at samme antigen dels vil presenteres og dels gjenkjennes ulikt. Viral genetisk variasjon vil gjøre det vanskelig å finne en vaksine som er effektiv mot alle virusstammer. Vaksiner må derfor trolig best representere konserverte deler av virusproteinene, som dermed har mindre variabilitet. Totalt sett er det også mulig at disse variable faktorene gjør at slik terapi bør individualiseres, enten med variabel dosering eller med ulik sammensetning av antigener. Ved hjelp av profylaktiske vaksiner har man tradisjonelt forsøkt å indusere nøytraliserende antistoffer for å oppnå fullstendig beskyttelse mot infeksjon, såkalt steril immunitet. Det er fortsatt uklart hvilken rolle humorale responser spiller i forsvaret mot hivinfeksjon. Potente nøytraliserende antistoffer genereres tidlig i den akutte fasen, men unnslippelsesmutasjoner oppstår svært raskt (2). Trolig kan antistoffer spille en viss rolle i blokkering av viruspartikler og mediering av destruksjon av virioner, men mye tyder på at det krever betydelig høyere titre enn de som opptrer i det naturlige forløp av en hivinfeksjon (18). Så langt har det vist seg ekstremt vanskelig å oppnå fullstendig beskyttelse med profylaktiske hivvaksiner. I 2003 forelå resultatene fra de første kliniske fase 3-aidsvaksinestudier med over pasienter, og resultatene var nedslående (19). Et realistisk scenario fremover er trolig at man også ved profylaktisk vaksinering ønsker å indusere cellulære immunresponser som ikke nødvendigvis forhindrer smitte fullstendig, men som Figur 3 Studier med terapeutisk immunisering ved kronisk hivinfeksjon ved Ullevål universitetssykehus i samarbeid med Bionor Immuno. a) Prinsipper for terapeutisk immunisering med direkte in vivo-aktivering av dendrittiske celler. Bionors vaksine Vacc-4x består av fire modifiserte hivpeptider og gis intradermalt sammen med veksthormonet granulocyttmakrofagkolonistimulerende faktor (GM-CSF), som stimulerer dendrittiske celler lokalt i huden. Disse dendrittiske cellene presenterer peptidene for T-celler, som aktiveres og initierer peptidspesifikke immunresponser. b) Eksempel på cellulær immunrespons etter immunisering med Vacc-4x. Vaksinespesifikke immunresponser ble undersøkt både in vivo ved hjelp av forsinket hypersensitivitetsreaksjon (delayed type hypersensitivity, DTH) mot vaksinepeptidene og in vitro ved hjelp av T-celleproliferasjon. Øverst vises positiv DTH-hudtest med typisk betennelsesinfiltrat omgitt av erytem (foto Mette Sannes). Nederst en hudbiopsi fra en positiv DTH-test. Det er rikelig med prolifererende T-celler i betennelsesinfiltratet, dokumentert ved dobbeltfarging for CD3-positive T-celler og Ki-67 (proliferasjonsmarkør). (Modifisert fra Kvale og medarbeidere (33). Foto Inger Nina Farstad) 3114 Tidsskr Nor Lægeforen nr. 23, 2006; 126

5 Tema Hiv/aids MEDISIN OG VITENSKAP snarere begrenser sykdomsprogredieringen etter eventuell smitte. Dermed synes målet for og utviklingen av terapeutiske vaksiner og profylaktiske vaksiner å konvergere. Terapeutisk vaksinering Terapeutisk immunisering kan etter hvert muligens bli en viktig behandlingsmodalitet ved hivinfeksjon, helst som et alternativ, men kanskje mer sannsynlig som et supplement til antiretrovirale medikamenter. Målet er å indusere hivspesifikke immunresponser mediert av både CD4-positive og CD8-positive T-celler som er i stand til å kontrollere infeksjonen bedre og dermed bremse utviklingen mot klinisk immunsvikt. Et bredt spekter av ulike strategier og vaksinekandidater er under utprøvning, inkludert inaktivert helt virus, rekombinante proteiner, syntetiske peptider eller lipopeptider, virusliknende partikler, DNA-vaksiner, levende virale eller bakterielle vektorbaserte vaksiner og vaksiner basert på autologe dendrittiske celler pulset med virale antigener (20). I de senere år har mye ressurser gått til utvikling av DNA- eller vektorbaserte strategier for å stimulere CD8-positive T-celleresponser. Intramuskulær injeksjon av DNAplasmider som inneholder hivgener tas opp av muskelceller, disse produserer virale T- celleimmunogene proteiner som immunsystemet «ser» via HLA-klasse 1-molekyler på overflaten. I humane studier har disse immunresponsene vist seg å være forbigående og svakere enn det man skulle forvente ut fra dyreforsøk (20, 21). Responsene kan forsterkes på ulike måter for å oppnå sterkere og mer varige immunresponser; enten ved hjelp av ulike cytokinadjuvanter eller med gjentatte immuniseringer i regimer med primer og forsterkningsdoser (prime boost) (20). Dette innebærer gjentatt administrasjon av samme antigen med to ulike immuniseringsmetoder. Ofte gis et DNA-plasmid for å sette i gang immunresponsen (prime), mens den andre dosen kan være en vektorbasert vaksine som brukes for å forsterke responsen (boost) (22). Det er også flere pågående studier med ulike virale vektorer som uttrykker hivgensekvenser. Modifisert Vaccinia Ankara (MVA) og ulike poxvirus utforskes som vektorkandidater, men resultatene så langt er inkonklusive (23 25). Derimot er det nylig vist at en kombinasjon av en viral vektorvaksine (canaripox), en lipopeptidvaksine og interleukin-2 har gitt gode immunresponser, bedret viral kontroll og redusert behov for antiviral terapi (26, 27). De hittil kanskje mest lovende resultatene med terapeutisk immunisering er oppnådd ved hjelp av en teknikk basert på autologe dendrittiske celler stimulert ex vivo med pasientens eget virus og deretter reinjisert i pasienten. En fransk forskergruppe fant mer enn 90 % reduksjon av plasma-hiv-rna i åtte av 18 pasienter etter ett år og god korrelasjon mellom viral kontroll og funksjonelle CD4-positive og CD8-positive T-celleresponser (28). En spansk studie har også vist bedret viral kontroll hos noen pasienter etter immunisering med denne teknikken (29). Ingen av disse resultatene er foreløpig bekreftet i kontrollerte studier. Selv om vaksiner basert på dendrittiske celler virker lovende, er de teknikkene som her benyttes svært komplekse og kun gjennomførbare som individualisert behandling i høyspesialiserte klinikker. Studiene er likevel prinsipielt viktige fordi de demonstrerer at det er mulig å oppnå bedret viral kontroll ved kronisk hivinfeksjon ved hjelp av terapeutisk immunisering. Det finnes også enklere teknikker som bygger på de samme prinsippene, men der dendrittiske celler i huden aktiveres og stimuleres med antigen direkte in vivo. En av disse metodene benytter seg av transdermal levering av antigen ved hjelp av topikal applisering av DNA-plasmid direkte på huden (30). Teknikken er enkel og ikke-invasiv og har i prekliniske studier vist reduserte virusnivåer hos kronisk infiserte aper (31). En annen variant er en peptidbasert vaksinekandidat (Vacc-4x) som er utviklet av det norske bioteknologifirmaet Bionor Immuno. Allerede i 2001 ble det gjort fase 1-utprøvninger ved Haukeland Universitetssjukehus (32). Vacc-4x består av fire hivassosierte peptider som korresponderer med konserverte områder i genomet for svært mange hivstammer. Peptidene gis intradermalt sammen med en vekstfaktor (GM-CSF) for å stimulere og modne dendrittiske celler i huden (fig 3a) (33). Vi har nylig gjennomført kliniske studier ved Infeksjonsmedisinsk avdeling, Ullevål universitetssykehus, og det ble dokumentert god evne til immunisering med denne metodikken hos pasienter med kronisk hivinfeksjon (fig 3b) (34, 35). Dessuten var det lovende relasjoner mellom immuniseringsgrad og bedret immunologisk kontroll av hiv og mindre tap av CD4-positive T-celler i perioder uten antiretrovirale medisiner (34, 35). Oppfølgingsstudier 1,5 år etter siste immunisering viste at 62 % av pasientene fortsatt klarte seg uten antiretroviral behandling. Man så også at det var pasientene med best vaksineresponser som klarte seg lengst uten behandling (36), men randomiserte, placebokontrollerte studier er nødvendig for å bekrefte kliniske effekter. Vi har også for første gang sammenliknet immunisering hos hivpositive som henholdsvis bruker eller ikke bruker antiretroviral behandling under immuniseringen, og det var overraskende små forskjeller. Det vil kunne ha store praktiske implikasjoner i fattige land dersom slike vaksiner kan gis uten samtidig behandling med dyre antiretrovirale medikamenter. Konklusjon En effektiv terapeutisk vaksine vil kunne få store implikasjoner for behandlingen av hivinfeksjon i fremtiden, særlig i de deler av verden der moderne antiretroviral behandling ikke er noe reelt tilbud. Hull i den hivspesifikke immuniteten utvikles rett etter smitte og blir større over tid ved kronisk hivinfeksjon. Målet med terapeutisk immunisering er å reparere disse hullene ved å indusere spesifikke og effektive immunresponser som gir klinisk effekt. Preliminære rapporter tyder på at det er mulig å bedre den immunologiske kontrollen av hivinfeksjonen med terapeutisk immunisering, som dermed kan bli et nyttig supplement til antiretrovirale medisiner. Det kan gi innsparinger i form av mindre sykelighet, færre bivirkninger og lavere kostnader. Imidlertid vil det fortsatt være usikkerhet rundt varigheten av både immunresponsene og de antivirale effektene, og variasjoner i både verts- og virusfaktorer gjør at man kanskje må individualisere slik immunterapi. Forhåpentligvis vil man i årene fremover kunne utvikle en effektiv terapeutisk vaksine mot hiv som det også er mulig å administrere i stor skala. I dag synes det som om slik forskning samtidig også vil kunne utvikle de beste alternativene for det verden trenger aller mest nemlig en forebyggende hivvaksine. Litteratur 1. Autran B, Costagliola D, Murphy R et al. Evaluating therapeutic vaccines in patients infected with HIV. Expert Rev Vaccines 2004; 3 (4 suppl): S Trkola A, Kuster H, Rusert P et al. Delay of HIV-1 rebound after cessation of antiretroviral therapy through passive transfer of human neutralizing antibodies. Nat Med 2005; 11: Kovacs JA, Lempicki RA, Sidorov IA et al. Induction of prolonged survival of CD4+ T lymphocytes by intermittent IL-2 therapy in HIV-infected patients. J Clin Invest 2005; 115: Kvale D, Ormaasen V, Kran AM et al. Immune modulatory effects of cyclooxygenase type 2 inhibitors in HIV patients on combination antiretroviral treatment. AIDS 2006; 20: Andrieu JM, Lu W, Levy R. Sustained increases in CD4 cell counts in asymptomatic human immunodeficiency virus type 1-seropositive patients treated with prednisolone for 1 year. J Infect Dis 1995; 171: Douek DC, Picker LJ, Koup RA. T cell dynamics in HIV-1 infection. Annu Rev Immunol 2003; 21: Brenchley JM, Schacker TW, Ruff LE et al. CD4+ T cell depletion during all stages of HIV disease occurs predominantly in the gastrointestinal tract. J Exp Med 2004; 6: Mehandru S, Poles MA, Tenner-Racz K et al. Primary HIV-1 infection is associated with preferential depletion of CD4+ T lymphocytes from effector sites in the gastrointestinal tract. J Exp Med 2004; 200: Douek DC, Brenchley JM, Betts MR et al. HIV preferentially infects HIV-specific CD4+ T cells. Nature 2002; 417: Silvestri G, Feinberg MB. Turnover of lymphocytes and conceptual paradigms in HIV infection. J Clin Invest 2003; 112: Giorgi JV, Lyles RH, Matud JL et al. Predictive value of immunologic and virologic markers after long or short duration of HIV-1 infection. J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 29: Kvale D, Aukrust P, Osnes K et al. CD4+ and CD8+ lymphocytes and HIV RNA in HIV infection: high baseline counts and in particular rapid decrease of CD8+ lymphocytes predict AIDS. AIDS 1999; 13: Migueles SA, Laborico AC, Shupert WL et al. HIVspecific CD8+ T cell proliferation is coupled to perforin expression and is maintained in nonprogressors. Nat Immunol 2002; 3: McMichael AJ, Rowland-Jones SL. Cellular immune responses to HIV. Nature 2001; 410: >>> Tidsskr Nor Lægeforen nr. 23, 2006;

6 Tema Hiv/aids 15. Sheppard HW, Lang W, Ascher MS et al. The characterization of non-progressors: long-term HIV-1 infection with stable CD4+ T-cell levels. AIDS 1993; 7: Rodes B, Toro C, Paxinos E et al. Differences in disease progression in a cohort of long-term non-progressors after more than 16 years of HIV-1 infection. AIDS 2004; 18: Lichterfeld M, Kaufmann DE, Yu XG et al. Loss of HIV-1-specific CD8+ T cell proliferation after acute HIV-1 infection and restoration by vaccine-induced HIV-1-specific CD4+ T cells. J Exp Med 2004; 200: Haigwood NL, Stamatatos L. Role of neutralizing antibodies in HIV infection. AIDS 2003; 17 (suppl 4): Pitisuttithum P. HIV-1 prophylactic vaccine trials in Thailand. Curr HIV Res 2005; 3: Dorrell L. Therapeutic immunization strategies for the control of HIV-1. Expert Rev Vaccines 2005; 4: Dorrell L, Yang H, Iversen AK et al. Therapeutic immunization of highly active antiretroviral therapy-treated HIV-1-infected patients: safety and immunogenicity of an HIV-1 gag/poly-epitope DNA vaccine. AIDS 2005; 19: Goonetilleke N, Moore S, Dally L et al. Induction of multifunctional human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1)-specific T cells capable of proliferation in healthy subjects by using a prime-boost regimen of DNA- and modified vaccinia virus Ankara-vectored vaccines expressing HIV-1 Gag coupled to CD8+ T-cell epitopes. J Virol 2006; 80: Tubiana R, Carcelain G, Vray M et al. Therapeutic immunization with a human immunodeficiency virus (HIV) type 1-recombinant canarypox vaccine in chronically HIV-infected patients: the Vacciter Study (ANRS 094). Vaccine 2005; 23: Cosma A, Nagaraj R, Buhler S et al. Therapeutic vaccination with MVA-HIV-1 nef elicits Nef-specific T-helper cell responses in chronically HIV-1 infected individuals. Vaccine 2003; 22: Harrer E, Bauerle M, Ferstl B et al. Therapeutic vaccination of HIV-1-infected patients on HAART with a recombinant HIV-1 nef-expressing MVA: safety, immunogenicity and influence on viral load during treatment interruption. Antivir Ther 2005; 10: Levy Y, Gahery-Segard H, Durier C et al. Immunological and virological efficacy of a therapeutic immunization combined with interleukin-2 in chronically HIV-1 infected patients. AIDS 2005; 19: Levy Y, Durier C, Lascaux AS et al. Sustained control of viremia following therapeutic immunization in chronically HIV-1-infected individuals. AIDS 2006; 20: Lu W, Arraes LC, Ferreira WT et al. Therapeutic dendritic-cell vaccine for chronic HIV-1 infection. Nat Med 2004; 10: Garcia F, Lejeune M, Climent N et al. Therapeutic immunization with dendritic cells loaded with heat-inactivated autologous HIV-1 in patients with chronic HIV-1 infection. J Infect Dis 2005; 191: Lori F, Trocio J, Bakare N et al. DermaVir, a novel HIV immunisation technology. Vaccine 2005; 23: Lisziewicz J, Trocio J, Xu J et al. Control of viral rebound through therapeutic immunization with DermaVir. AIDS 2005; 19: Asjo B, Stavang H, Sorensen B et al. Phase I trial of a therapeutic HIV type 1 vaccine, Vacc-4x, in HIV type 1-infected individuals with or without antiretroviral therapy. AIDS Res Hum Retroviruses 2002; 18: Kvale D, Kran AM, Sommerfelt MA et al. Divergent in vitro and in vivo correlates of HIV-specific T-cell responses during onset of HIV viraemia. AIDS 2005; 19: Kran AM, Sorensen B, Nyhus J et al. HLA- and dose-dependent immunogenicity of a peptidebased HIV-1 immunotherapy candidate (Vacc-4x). AIDS 2004; 18: Kran AM, Sommerfelt MA, Sorensen B et al. Reduced viral burden amongst high responder patients following HIV-1 p24 peptide-based therapeutic immunization. Vaccine 2005; 23: Kran AM, Sorensen B, Sommerfelt MA et al. Long-term HIV-specific responses and delayed resumption of antiretroviral therapy after peptide immunization targeting dendritic cells. AIDS 2006; 20: Manuskriptet ble mottatt og godkjent Medisinsk redaktør Erlend Hem Tidsskr Nor Lægeforen nr. 23, 2006; 126

7 Tema Hiv/aids MEDISIN OG VITENSKAP Vaksiner mot hiv Sammendrag Vaksinasjon er det beste virkemidlet for å begrense virusinfeksjoner. En vaksine mot hiv vil være den beste måten å kontrollere pandemien på, særlig med tanke på utviklingsland hvor antiretrovirale legemidler er utilgjengelig for de fleste som lever med hivinfeksjon. Til tross for store utfordringer er det grunn til å være optimistisk. Vi vet mye om mekanismer som beskytter mot virusinfeksjon. Teknologisk fremgang har gitt muligheter for utvikling av nye vaksinestrategier og vaksineleveransesystemer. Virusets genetiske variasjon er en stor utfordring i utvikling av en vaksine mot hiv. Nyere forskningsresultater tyder på at en vaksine som er effektiv mot flere undertyper av hiv, kan lages. Utviklingen av en vaksine mot hiv har gått langsomt fremover pga. store vitenskapelige utfordringer og begrensede ressurser. Flere lovende vaksinekandidater er under klinisk utprøving. En vaksine mot hiv kommer, men det er fremdeles umulig å vite når. Engelsk sammendrag finnes i artikkelen på Oppgitte interessekonflikter: Ingen Carol Holm-Hansen carol.holm-hansen@fhi.no Nasjonalt folkehelseinstitutt Divisjon for smittevern Postboks 4404 Nydalen 0403 Oslo 40 millioner mennesker lever med hiv. Hvert år blir fem millioner nye smittet. På verdensbasis dør flere av aids enn av noen annen infeksjonssykdom. 25 millioner har mistet livet på de 25 årene som er gått siden det første aidstilfellet ble beskrevet. Mer enn 95 % av alle nye hivinfeksjoner oppstår i utviklingsland. Selv om noen av de smittede i den fattige delen av verden har fått tilgang til antiviral terapi de siste årene, er slik behandling utilgjengelig for de fleste. Foreløpig virker det lite sannsynlig at antiretrovirale legemidler noen gang vil kunne komme alle som lever med hiv til gode. Tradisjonelt har vaksinasjon vært det beste virkemidlet vi har hatt for å begrense og utrydde alvorlige virusepidemier. Vaksiner har utryddet kopper, redusert truslene fra poliomyelitt og meslinger og brukes for å forebygge mange andre virusinfeksjoner. Selv om atferdsendring og andre forebyggende tiltak kan redusere risikoen for å bli smittet med hiv, ville en vaksine være den beste måten å kontrollere eller utrydde pandemien på. Forebyggende eller terapeutisk vaksine? Hva er målsettingen med å utvikle en vaksine mot hiv? Skal den forebygge infeksjon eller hindre at smittede personer utvikler alvorlig sykdom? Den pågående vaksineforskningen tar sikte på begge mulighetene. En vaksine som kan fremkalle nøytraliserende antistoffer mot flere varianter av hiv, er nødvendig for å forebygge infeksjon. T- cellerespons, som kan drepe infiserte celler, er også viktig. Det er sannsynlig at en effektiv hivvaksine vil måtte kunne stimulere både T- og B-celleimmunresponser. Det er to mekanismer som er viktige for beskyttelse mot virus: nøytraliserende antistoffer produsert av B-celler og cytolytisk aktivitet mediert av CD8-positive T-celler. Antistoffer kan nøytralisere virus før en celle er blitt infisert, mens T-celler gjenkjenner virus først etter at infeksjonen har skjedd. Gjenkjenningen skjer gjennom interaksjon mellom T-cellereseptorer og virusantigen på overflaten av en infisert celle. Figur 1 illustrerer immunresponsen mot hiv (fig 1) (1). Immunresponsen blir i tillegg påvirket av sirkulerende faktorer produsert av aktiverte CD4-positive og CD8-positive T-celler med antiviral aktivitet. Antistoffenes rolle Bare antistoffer kan nøytralisere en viruspartikkel før infeksjon finner sted og derigjennom gi «steriliserende immunitet» ved å forhindre virusreplikasjon. De fleste som er hivsmittet produserer antistoffer, men disse antistoffene greier som regel ikke å forhindre virusreplikasjon. At antistoffer kan beskytte mot infeksjon er imidlertid vist i mange dyrestudier, bl.a. vaksinestudier i sjimpanser (2). Men strukturen i virusets kappe er problematisk. Hiv har utviklet seg på en måte som har gjort det i stand til å unnslippe effekten av nøytraliserende antistoffer rettet mot viruskappen. Bindingsstedet på kappen, gp120, er godt gjemt, og den eksponerte overflaten er dessuten beskyttet av sukkermolekyler (3). Nøytralisering vanskeliggjøres også av at viruset utvikler seg og forandrer seg så raskt. Hivinfeksjon kan kontrolleres av T-celler Vaksine- og patogenesestudier i ikke-humane primater har gitt sterke bevis for at cytotoksiske CD8-positive T-lymfocytter (CTL) kan kontrollere sivinfeksjoner (simian immunsviktvirusinfeksjoner). Flere studier tyder også på at vaksineindusert cytotoksisk CD8-positiv T-cellerespons kan redusere virusmengde og forsinke sykdomsutviklingen i sivinfeksjoner uten at det er noen signifikant antistoffrespons til stede (4). Hivspesifikk T-cellerespons har blitt studert i hiveksponerte personer som ikke er blitt hivsmittet. CD8-positiv T-celleaktivitet, som tyder på eksponering for hiv, er dokumentert i seronegative, ikke-smittede sexarbeidere (5). Dette tyder på at en kortvarig infeksjon kan ha gitt beskyttende immunitet mediert av cytotoksiske CD8-positive T-lym-! Hovedbudskap Behovet for en vaksine mot hiv er stort En vaksine mot hiv kan utvikles Flere lovende hivvaksinekandidater er under klinisk utprøvning Tidsskr Nor Lægeforen nr. 23, 2006; 126:

8 Tema Hiv/aids Figur 1 Effekten av immunrespons mot hivinfeksjon. Nøytraliserende antistoffer blokkerer viruspartikler, men har liten effekt mot virusinfiserte celler. Cytotoksiske CD8-positive T-lymfocytter (CTL) er effektive mot virusinfiserte celler men ikke mot frie viruspartikler. Antistoffer og cytotoksiske CD8-positive T-lymfocytter er ikke effektive mot latente infiserte celler, dvs. infiserte celler som ikke uttrykker hivproteiner. Modifisert etter Pantaleo, 2004 (1). Gjengitt med tillatelse Figur 2 focytter. I disse studiene kunne hivspesifikk T-celleaktivitet påvises når mononukleære celler i perifert blod fra eksponerte personer uten hivspesifikke antistoffer ble stimulert med hivpeptider. At T-celler kan begrense hivinfeksjon ses også blant personer som ikke utvikler aids til tross for langvarig hivinfeksjon (ikke-progredierende hivinfeksjon eller «long-term non-progressors»). Selv om noen av disse er smittet med virus som replikerer ineffektivt, er de fleste infisert med virus som ser ut til å replikere normalt (6). Hos disse ser sykdomsutviklingen ut til å forsinkes av sterke hivspesifikke T- og B-celleimmunresponser. Det er både observert aktivitet i cytotoksiske CD8-positive T-lymfocytter og hivspesifikk CD4-positiv T-celleproliferasjon (7). Til tross for disse funnene, er mekanismene bak hivspesifikk cellemediert immunitet ikke fullstendig kjent. Epstein-Barr-virus (EBV)- og cytomegalovirus (CMV)- spesifikke T-celler er eksempler på effektive immunresponser. Disse infeksjonene blir effektivt kontrollert av cellemediert immunitet. CD4-positive T-celler har funksjonelt distinkte subpopulasjoner, og polyfunksjonelle T-celleresponser er karakteristisk både for EBV- og CMV-infeksjoner. Hos hivsmittede personer, derimot, blir ikke virusreplikasjonen tilstrekkelig begrenset. Problemet er ikke mangel på hivspesifikke T-celler, men at responsen er monofunksjonell fra én undergruppe av CD4-positive T-celler. Hivsmittede personer som lever lenge uten sykdomsprogrediering, og eksponerte ikke-infiserte personer, har på den annen side ofte en multifunksjonell hivspesifikk T-cellerespons (1). Unnslippelsesvirus (virus escape) og mutasjon Viral unnslippelse (viral escape) er en viktig grunn til at hivspesifikke antistoffer og hivspesifikk T-cellerespons ikke begrenser hivinfeksjonen hos de fleste som er smittet. Høy mutasjonsrate gjør at alle hivsmittede personer er bærere av en rekke ulike viruspopulasjoner. Nye virusvarianter erstatter hele tiden virus som elimineres av antistoffer. Denne prosessen skjer enda raskere hos personer som nylig er blitt smittet enn hos personer med resistens mot antivirale legemidler (8, 9). Rask evolusjon gjør det dessuten mulig for nye virusvarianter å unnslippe responsen fra CD8-positive T-lymfocytter som er rettet mot epitoper som er karakteristiske for tidligere viruspopulasjoner (10). Hivvaksinestrategier. Hivinfeksjon er vist (A) og tre mulige vaksinestrategier: en subenhetsvaksine med syntetisk protein fra viruskappe (B), en naken DNA-vaksine og en rekombinant bakterie- eller virusvektorvaksine (C). Modifisert etter Markel, 2005 (15). Gjengitt med tillatelse Virusdiversitet Den store genetiske variasjonen i hiv-1 representerer en betydelig utfordring i arbeidet med å utvikle en hivvaksine. Hiv utvikler seg raskt og forandrer seg raskere enn noe annet RNA-virus. En person som lever med hiv vil bære et svært stort antall beslektede, men likevel ulike virus på grunn av mutasjon og rekombinasjon. Etter ti år med infeksjon kan viruspopulasjonen variere så mye som 10 % hos en smittet person og 30 % mellom personer (11). Heterogeniteten i hiv-1-genomet er blitt dokumentert ved at om lag virusisolater fra mange ulike steder i verden er blitt karakterisert (12). Hiv-1 klassifiseres i tre grupper; M, N og O. Av disse er det M-gruppen som er årsak til den globale hivpandemien. Virus i gruppe M deles videre inn i ni ulike undertyper (A-H, J, K) og i minst 16 inter-undertype rekombinante former. Slike rekombinante former oppstår når genetisk informasjon utveksles mellom virus fra ulike virusundertyper. Nye genetiske varianter oppstår dessuten etter hvert som den globale spredningen av hiv-1 går sin gang. Tidligere var bestemte undertyper av hiv karakteristisk for ulike geografiske regioner. Samtidig sirkulasjon av multiple undertyper og rekombinante former i en befolkning, og identifiseringen av nye virusvarianter, er blant de store utfordringene i arbeidet med å utvikle en effektiv hivvaksine (13) Tidsskr Nor Lægeforen nr. 23, 2006; 126

9 Tema Hiv/aids MEDISIN OG VITENSKAP En effektiv vaksine må stimulere til brede reaktive immunresponser fra både T- og B- celler mot et stort antall undertyper av hiv og sirkulerende rekombinante former. For å redusere den genetiske distansen (variasjonen) mellom undertyper av hiv, er dataprogrammer blitt brukt for å generere «sentrale» genimmunogener. Nyere studier tyder på at slike genererte gruppe M-immunogener kan utløse både T- og B-celleimmunresponser og indusere nøytraliserende antistoffer mot en undergruppe av primærisolater av hiv (14). Muligens kan «sentrale» immunogener være en måte å lage en vaksine på som er effektiv mot flere undertyper samtidig. Vaksinestrategier vaksineleveransesystemer Nyere teknologiske fremskritt har gitt muligheter for nye vaksineutviklingsstrategier (fig 2) (15). I tillegg til subenhet og rekombinante vektorvaksiner er ulike tilnærmelsesmåter blitt kombinert i strategier med primer og forsterkningsdoser (prime-boost) og har gitt lovende resultater i dyremodeller. Slike strategier ser ut til å utløse mer effektiv immunrespons enn enkeltstående vaksiner, og kan vise seg å være spesielt velegnet til å utvikle hivvaksiner. En kombinasjon av ulike vektorer vil redusere risikoen for attenuering som kan skyldes gjentatt bruk av samme vaksine, gi en adjuvanseffekt og stimulere et bredere spekter av antistoff- og celleresponser enn en enkeltstående vaksine. Eksperimentelle vaksiner testet i rhesusaper (makaker) har kunnet hindre virusreplikasjon etter eksponering, men steriliserende immunitet er ikke blitt oppnådd så langt. Tabell 1 gir en oversikt over tilnærmelsesmåter til leveranse av hivvaksiner (16, 17). Det pågår debatt om bruken av drepte og levende svekkede hivvaksiner. Levende svekkede sivvaksiner er vist å beskytte rhesusaper mot infeksjon etter viruseksponering og kan dermed gi uvurderlig informasjon om mekanismene for beskyttelse og immunopatogenese (18). Selv om levende svekkede hivvaksiner kan tenkes å gi beskyttelse mot infeksjon, er sikkerheten ved slike vaksiner en utfordring. En vaksine fremstilt av levende svekket virus vil kunne tenkes å føre til hivinfeksjon hos noen. Matematiske modeller har vært brukt for å vurdere forholdet mellom potensiell effekt (evnen til å forebygge nye infeksjoner) og sikkerhet (vaksinerelatert infeksjon og sykdom) av levende svekkede hivvaksiner. Modellene tyder på at bruk av levende svekkede vaksiner kunne være en effektiv måte å kontrollere hivepidemien på, men det vil bestå en liten mulighet for at noen blir smittet av vaksinen. En annen sikkerhetsbekymring er at det skulle kunne oppstå nye eller mer patogene virusvarianter pga. superinfeksjon og rekombinasjon (19). Alt i alt er de etiske utfordringene store og det virker ikke så sannsynlig at vaksiner bygd på levende svekket hiv vil komme til klinisk utprøvning. Kliniske utprøvninger Den første fase 1-utprøvningen av en hivvaksine ble gjort i USA i I de følgende Tabell 1 Nåværende hivvaksinestrategier, egenskaper og eksempler på vaksinekandidater (16, 17) Strategi Egenskaper Hivvaksinestrategier Vaksinekandidater under utprøvning eller utvikling/ kommentar Subenhet DNA Rekombinante virusvektorer Rekombinante bakterievektorer Gjærvektorer Replikon Drept helvirus (inaktivert helvirus) Levende svekket Del av viruset, vanligvis syntetisk eller genetisk manipulerte proteiner eller peptider, som induserer antistoffresponser Plasmid-DNA bærer hivgener som er tatt opp av celler ved immunisering. Cellulære immunresponer induseres når proteiner uttrykkes Levende virus som er genetisk manipulert og ufarlig. Vektor bærer hivgener som koder for proteiner, og når uttrykt, induserer hovedsakelig cellulære immunresponser Levende bakterier som er genetisk manipulert og ufarlige. Vektor bærer hivgener som koder for proteiner, og når uttrykt, induserer hovedsakelig cellulære immunresponser Hel, rekombinant ikke-patogent gjær bærer hivgener som kan indusere cellulære immunresponser Modifisert virus som ikke kan reprodusere, men som har genetisk materiale som kan multiplisere. Hivgener satt inn i replikon kan indusere antistoffer og/eller cellulære immunresponser Helvirus som er inaktivert eller drept. Induserer antistoffer og cellulære immunresponser Levende svekket virus som induserer immunresponser som likner på naturlig infeksjon uten å forårsake sykdom. Induserer antistoffer og cellulære immunresponser gp160, gp 120, V2-deletert gp140, clade C Env subenhet, Nef, Tat, multiepitope CTL-peptider. Begrenset nytte for nøytraliserende antistoffer Hiv, gag, pol, env, nef, vpr, rev, tat, og/eller RTgener. Ikke tilstrekkelig immunogent hvis brukt alene Kanarikopper, modifisert vaccinia Ankara (MVA), adenovirus, meslingvirus, poliovirus, hønsekopper BCG, Salmonella, Listeria Saccharomyces cerevisiae Adenoassosiert virus (AAV), alfavirus f.eks.venezuelan Equine Encephalitis virus (VEE), Semliki Forest virus (SFV) Terapeutisk gp120-deletert drept helvirus-vaksine. Ingen forebyggende vaksinekandidat, bekymringer i forbindelse med sikkerhet Ingen vaksinekandidat. Bekymringer i forbindelse med sikkerhet Virusliknende partikler (VLP) Ikke-infeksiøse virusliknende partikler som ikke innholder genetisk materiale. Brukt til å presentere proteiner. Induserer antistoffer og cellulære immunresponser Del av Gag. VLP som likner hiv er vanskelig å produsere Pseudovirion (genetisk inaktivert virus) Ikke-reproduserende, virusliknende strukturer som likner hivvirion. Brukt til å presentere proteiner. Induserer antistoffer og cellulære immunresponser Ingen vaksinekandidat. Unngår sikkerhetsproblemer assosiert med inaktiverte helvirus-hivvaksiner og levende svekkede hivvaksiner. Hivpseudovirioner er vanskelig å produsere Tidsskr Nor Lægeforen nr. 23, 2006;

10 Tema Hiv/aids ti årene nådde flere vaksinekandidater fase 1- og fase 2-utprøvninger. Frem til 1998/99 var det bare én vaksine, AIDSVAX gp120 subenhet, som hadde nådd til fase 3-utprøvning. Selv om det ikke ble vist at vaksinen hadde effekt, demonstrerte studien at det er mulig å gjøre fase 3-utprøvninger av hivvaksiner. I øyeblikket (juni 2006) pågår det 27 utprøvninger i fase 1, fire i fase 2 og én i fase 3. Til sammen testes 25 ulike forebyggende vaksiner på 59 steder i 25 land (16, 17, 20). Blant utprøvningene er rekombinante vektorer som bruker kanarikoppevirus, adenovirus, modifisert vaccinia Ankara (MVA), DNA, replikoner og underenhetsvaksiner som uttrykker mange hivgener fra subtype A til D og CRF01-AE (tidligere undertype E). Den eneste vaksinen som er i en pågående fase 3-studie er en kombinasjonsvaksine hvor AIDSVAX gp120 brukes til å forsterke en levende rekombinant kanarikoppevirusvektor. I tillegg pågår det forsøk med nye teknikker, bl.a. bruk av mikropartikler, lipopeptider og et polypeptid fra miltbrannbakterien. De hivvaksinene som har vært testet til nå, er svært sikre. Sikkerheten ved forebyggende hivvaksiner ble undersøkt i en studie som omfattet frivillige hivnegative forsøkspersoner som var med i 51 ulike kliniske utprøvninger i fase 1 og 2 i årene Med unntak av en inkomplett Freuds adjuvans, var det ingen sikkerhetsproblemer med rekombinant subenhet, syntetisk peptid, levende vacciniavektor rekombinant kappe (envelope), rekombinant kanarikoppevirusvektor eller adjuvantia (21). Slimhinnevaksiner Hiv smitter som regel gjennom slimhinner. Mange studier har vist at vaksiner som fremkaller en cellulær immunrespons i slimhinnene kan beskytte mot virusoverføring. Vaksiner som er blitt laget for å utløse systemisk respons, men som er blitt administrert oralt, rektalt og/eller vaginalt, har indusert sivspesifikke cytotoksiske CD8-positive T-lymfocytter i slimhinner (22). Hos noen kommersielle sexarbeidere som har vært hiveksponert, men som ikke er blitt smittet, er det oppdaget hivspesifikk CD8-positiv T-cellerespons i genitalslimhinnen, og det er mulig at denne gir disse personene beskyttende immunitet (23). Å indusere antistoffer og cellulær immunitet i mucosa, som er hovedprinsippet for slimhinneimmunisering, kan vise seg å være en viktig strategi for å utvikle en effektiv vaksine mot hiv. Terapeutiske vaksiner mot hiv Terapeutiske vaksiner mot hiv tar sikte på å forebygge at hivinfeksjoner progredierer ved å forsterke immunresponsene hos dem som er smittet. Selv om antiretrovirale legemidler kan begrense hivinfeksjoner, er slik behandling utilgjengelig for de aller fleste som lever med hiv. Medisinene som brukes kan også ha alvorlige bivirkninger. Flere terapeutiske vaksiner er blitt utprøvd klinisk, men hos personer som ikke samtidig får antiviral behandling har resultatet så langt bare vært en beskjeden og forbigående suppresjon av hivinfeksjonen (24, 25). I fremtiden kan en terapeutisk vaksine mot hiv vise seg å bli et effektivt alternativ til antiviral behandling. Hvorfor har det tatt så lang tid? En av de største utfordringene i vaksineutviklingsarbeidet er den genetiske diversiteten av viruset og særlig kappeglykoproteinet som nøytraliserende antistoffer er rettet mot. En vellykket vaksine vil måtte utløse en bred immunrespons mot et antall undertyper av hiv og sirkulerende rekombinante former. I løpet av de siste årene har vi fått mye ny kunnskap om hvordan immunsystemet kontrollerer hiv gjennom dyremodeller og studier av T-celleresponser hos eksponerte ikkeinfiserte personer og langtidsoverlevende hivpositive. Mekanismene ved beskyttende immunitet er fortsatt ikke fullt forstått. Det er dessuten mulig at mekanismene er ulike ved naturlig infeksjon og vaksineindusert immunitet. Det er derfor nødvendig å evaluere kandidatvaksiner i fase 3-utprøvninger, ikke bare for å vurdere effekt, men også for å forstå mekanismene for immunitet. Legemiddelselskaper sto sentralt i arbeidet med å utvikle vaksiner på 1900-tallet. Når det gjelder å utvikle en hivvaksine, har bidraget fra den farmasøytiske industrien til nå vært mer beskjedent. Dette er blitt forklart med mangel både på kunnskap og på kommersielle markeder. Ulike metoder for å få legemiddelindustrien mer på banen har vært debattert, bl.a. skattefordeler og budsjettstøtte. I 2005 gikk mindre enn 1 % av alle forsknings- og utviklingsmidler når det gjelder helseprodukter til hivvaksiner (15). For små ressurser er en av grunnene til at vi fortsatt ikke har en vaksine mot hiv. Heldigvis er hivforskerne like pågående som aidsviruset er gåtefullt og det er god grunn til å være optimistisk. Flere lovende nye vaksinekandidater er under klinisk utprøvning. Vi kommer til å få en vaksine mot hiv. Spørsmålet er fortsatt når. Jeg takker Kåre Moen for språklig rådgivning. Litteratur 1. Pantaleo G, Koup RA. Correlates of immune protection in HIV-1 infection: what we know, what we don t know, what we should know. Nat Med 2004; 10: Emini EA, Schleif WA, Nunberg JH et al. Prevention of HIV-1 infection in chimpanzees by gp120 V3 domain-specific monoclonal antibody. Nature 1992; 355: McMichael AJ. HIV vaccines. Annu Rev Immunol 2006; 24: Barouch DH, Santra S, Schmitz JE et al. Control of viremia and prevention of clinical AIDS in rhesus monkeys by cytokine-augmented DNA vaccination. Science 2000; 290: Fowke KR, Kaul R, Rosenthal KL et al. HIV-1-specific cellular immune responses among HIV-1- resistant sex workers. Immunol Cell Biol 2000; 78: Kirchhoff F, Greenough TC, Brettler DB et al. Brief report: absence of intact nef sequences in a longterm survivor with nonprogressive HIV-1 infection. N Engl J Med 1995; 332: Rosenberg ES, Billingsley JM, Caliendo AM et al. Vigorous HIV-1-specific CD4 + T cell responses associated with control of viremia. Science 1997; 278: Wei X, Decker JM, Wang S et al. Antibody neutralization and escape by HIV-1. Nature 2003; 422: Richman DD, Wrin T, Little SJ et al. Rapid evolution of the neutralizing antibody response to HIV type 1 infection. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100: Klenerman P, Wu Y, Phillips R. HIV: current opinion in escapology. Curr Opin Microbiol 2002; 5: Korber B, Gaschen B, Yusim K et al. Evolutionary and immunological implications of contemporary HIV-1 variation. Br Med Bull 2001; 58: HIV Databases ( ). 13. Peeters M, Toure-Kane C, Nkengasong JN. Genetic diversity of HIV in Africa: impact on diagnosis, treatment, vaccine development and trials. AIDS 2003; 17: Gao F, Korber BT, Weaver E et al. Centralized immunogens as a vaccine strategy to overcome HIV-1 diversity. Expert Rev Vaccines 2004; 3 (4 suppl): Markel H. The search for effective HIV vaccines. N Engl J Med 2005; 353: Center for HIV information: The Pipeline Project: Vaccines in development http: //chi.ucsf.edu/vaccine ( ). 17. IAVI database of AIDS vaccines in human trials ( ). 18. Whitney JB, Ruprecht RM. Live attenuated HIV vaccines: pitfalls and prospects. Curr Opin Infect Dis 2004; 17: Blower SM, Bodine EN, Grovit-Ferbas K. Predicting the potential public health impact of diseasemodifying HIV vaccines in South Africa: the problem of subtypes. Curr Drug Targets Infect Disord 2005; 5: The HIV Vaccine Trials Network: Current Vaccine Trials ( ). 21. Gilbert PB, Chiu YL, Allen M et al. Long-term safety analysis of preventive HIV-1 vaccines evaluated in AIDS vaccine evaluation group NIAIDsponsored Phase I and II clinical trials. Vaccine 2003; 21: Belyakov IM, Ahlers JD, Berzofsky JA. Mucosal AIDS vaccines: current status and future directions. Expert Rev Vaccines 2004; 3: (4 suppl): S Kaul R, Plummer FA, Kimani J et al. HIV-1-specific mucosal CD8 + lymphocyte responses in the cervix of HIV-1-resistant prostitutes in Nairobi. J Immunol 2000; 164: Dorrell L. Therapeutic immunization strategies for the control of HIV-1. Expert Rev Vaccines 2005; 4: Wahren B, Liu M. Therapeutic vaccination against HIV. Expert Rev Vaccines 2004; 3 (4 suppl): Manuskriptet ble mottatt og godkjent Medisinsk redaktør Erlend Hem Tidsskr Nor Lægeforen nr. 23, 2006; 126

11 Tema Hiv/aids MEDISIN OG VITENSKAP Fra dødelig syndrom til kronisk sykdom Sammendrag Bakgrunn. I 1981, på det tidspunktet da aids ble oppdaget, førte sykdommen raskt til døden. Kombinasjonsbehandling med minst tre medikamenter har nå radikalt endret leveutsiktene. Materiale og metode. Studien omfatter alle hivpasienter kontrollert ved Infeksjonsmedisinsk avdeling, Ullevål universitetssykehus, i perioden Utvikling av immunsvikt, morbiditet og dødsårsaker er registrert prospektivt. Dødsårsakene er vurdert med henblikk på sammenheng med hivinfeksjonen og behandlingen. Resultater pasienter er kontrollert ved avdelingen. 32 % av dem er døde. Andelen døde per femårsperiode er sunket fra 47 % i perioden til 11 % i perioden Mange dør fortsatt fordi de kommer sent til behandling eller har fått insuffisient behandling. I siste tiårsperiode døde 22 pasienter selv om de startet behandling med minst tre medikamenter sju av kreft, seks pga. behandlingssvikt, én av ukjent årsak og åtte av andre årsaker. De seks som døde som følge av behandlingssvikt, hadde ved diagnosetidspunktet meget lave CD4-nivåer og alvorlige opportunistiske infeksjoner som man ikke fikk kontroll over. Fortolkning. Prognosen for dem som starter med trippelbehandling mot hiv og klarer å gjennomføre behandlingen er god, men de har sannsynligvis økt risiko for ikke-aidsdefinerende kreft og hjerte- og karsykdom. Hiv/aids er blitt en kronisk sykdom med god prognose. Engelsk sammendrag finnes i artikkelen på Oppgitte interessekonflikter: Ingen Johan N. Bruun j.n.bruun@medisin.uio.no Linda Skeie Arild Mæland Susanne G. Dudman Mette Sannes Vidar Ormaasen Infeksjonsmedisinsk avdeling Ullevål universitetssykehus 0407 Oslo Aids/hivinfeksjon er siden oppdagelsen i 1981 den sykdom som de siste tiår har hatt størst innvirkning globalt på endrede leveutsikter. I 1981 var leveutsiktene for en aidspasient i gjennomsnitt 6 8 måneder, og sykdomsforekomsten økte eksponentielt. De dystreste prognosene for økning av forekomsten i Norge og andre vestlige land er ikke blitt virkelighet sannsynligvis hovedsakelig pga. oppmerksomhet omkring sykdommen, kartlegging av smittemåter og forebyggende tiltak. I global sammenheng er imidlertid hiv/aids den sykdom som dreper flest unge voksne mennesker. UNAIDS anslår at det finnes opptil 46 millioner hivinfiserte, og hvert år er det over tre millioner som dør av sykdommen (1). Epidemien har stagnert i Vesten, men øker fortsatt i de fleste utviklingsland. I Norge påvises det nye hivsmittede årlig, hvorav antas å være smittet innenlands. Resten (nordmenn og innvandrere) er trolig smittet utenlands (2). Det ble etter oppdagelsen av hiv som årsak til aids snart klart at selv om sykdommen hos noen hadde et raskt dødelig forløp, kunne mange leve i flere år uten symptomer. Gjennomsnittlig tid fra infeksjon til aids hos pasienter uten antiviral behandling er beregnet til 8 10 år (3). Bedret behandling og forebygging av opportunistiske infeksjoner og behandling med zidovudin økte i siste del av 1980-årene og første del av 1990-årene levetiden til nærmere to år etter aidsdiagnosen (4, 5). Effekten av zidovudin og andre antiretrovirale midler var forbigående, og det ble snart klart at dette skyldtes resistensutvikling. Først da man i rutinemessig gikk inn for behandling med minst tre antivirale midler, klarte man å supprimere infeksjonen over lang tid, med vedvarende immunrekonstitusjon og reversering av sykdomstegn (6). Vi har nå over ti års erfaring for at denne suppresjonen varer ved, og det er ikke holdepunkter for å anta at effekten vil fortape seg på et senere tidspunkt. Denne effekten forutsetter imidlertid en medikamentetterlevelse vi aldri tidligere har måttet kreve av våre pasienter. Viruset ligger fortsatt latent som DNA i kjernene til den infisertes T-lymfocytter og vil begynne å replikere igjen så snart behandlingen stoppes. Resistensutvikling hos hivpositive skyldes nå som oftest dårlig medikamentetterlevelse. Lipodystrofi, utvikling av hjerte- og karsykdom sekundært til endring i blodlipidene og andre bivirkninger som får pasienten til å avbryte behandlingen er usikkerhetsfaktorer som kan ha betydning for langtidsprognosen. Når det gjelder maligne sykdommer hos hivinfiserte, har man diskutert om den dramatiske reduksjonen i forekomst av opportunistiske infeksjoner er mindre for de såkalte aidsdefinerende maligne sykdommer (Kaposis sarkom og malignt lymfom) og andre kreftformer (7 9). Det er også funnet en økning i dødsfall pga. leversykdom (10). Risikoen for bivirkninger på kort og lang sikt, faren for dårlig medikamentetterlevelse og ulempene for pasientene med stadige kontroller og følelse av sykeliggjøring har gjort at vi i Norge hele tiden har vært tilbakeholdne med å starte tidlig behandling, mens det i USA og en del andre land ofte har vært anbefalt å begynne med antivirale midler så snart hivinfeksjon har vært påvist. I de fleste land bruker man imidlertid nå indikasjoner for å starte behandling som er nokså like dem vi stort sett hele perioden har brukt i Norge (11), nemlig: CD4-positive lymfocytter < 0, /l eller kliniske tegn på immunsvikt, aids eller lettere manifestasjoner som oral candidiasis og residiverende herpes zoster (klinisk stadium C (aids) eller B) (12) (ramme 1). Vi har nå over 20 effektive medikamenter å velge mellom, og behandlingen styres ved måling av hiv-rna i plasma, effekten på CD4-nivået og resistensbestemmelse av virus. Ved bivirkninger er det nå også i de! Hovedbudskap Prognosen hos hivpasienter som får effektiv kombinasjonsbehandling er god Enkelte pasienter dør fordi de kommer sent til lege og diagnosen først blir stilt når de har fått alvorlige komplikasjoner Tidsskr Nor Lægeforen nr. 23, 2006; 126:

12 Tema Hiv/aids Ramme 1 Centers for Disease Controls definisjon av klinisk stadieinndeling av hivinfeksjon (12) Stadium A: Asymptomatisk infeksjon eller persisterende generalisert lymfadenopati Stadium B. Lettere tegn på cellulær immunsvikt som: Oral candidiasis Oral håret leukoplaki Vekttap på > 10 % Langvarig feber eller diaré Stadium C (aids): Alvorlige tegn på cellulær immunsvikt som bl.a.: Pneumocystis carinii pneumoni Candidaøsofagitt Avmagringssyndrom (vekttap og langvarig feber eller diaré) Toksoplasmaencefalitt Tuberkulose Residiverende bakteriell pneumoni Kaposis sarkom Malignt lymfom fleste tilfellene mulig å endre på medikamentkombinasjonene slik at pasienten tolererer behandlingen uten plagsomme bivirkninger på kort sikt. Behandlingen blir stadig mer pasientvennlig. I global sammenheng er det av stor betydning at WHO har tvunget den farmasøytiske industri til å godta at det produseres generiske kombinasjonspreparater som kan gis som én tablett to ganger daglig. I sommer ble det i USA godkjent en kombinasjonspille med tre medikamenter, noe som også i Vesten muliggjør hivterapi med én pille én gang daglig. Sammenliknet med tiden før innføring av kombinasjonsbehandling med minst tre antiretrovirale medikamenter er reduksjonen i dødelighet dramatisk. De fleste hivpasienter i vestlige land kan nå regne med en levetid på linje med den til personer med andre kroniske sykdommer, f.eks. diabetes. Ved sammenlikning av pasienter diagnostisert før 1994 med pasienter hvor hivinfeksjonen ble påvist etter har vi funnet at relativ risiko for død i perioden er redusert fra 22,6 til 3,96 (13). Risikoen ligger imidlertid fortsatt høyere enn risikoen for gjennomsnittsbefolkningen, og undersøkelsen viser at overdødeligheten sannsynligvis er relatert til hiv. Selv om hivinfeksjonen tilsynelatende bringes under kontroll, er det derfor usikkerhet om i hvor stor grad sykelighet og levetidsutsikter er normalisert var det personer med påvist hivinfeksjon i Norge, hvorav har vært kontrollert ved Infeksjonsmedisinsk avdeling, Ullevål universitetssykehus. Vi har i denne undersøkelsen studert utviklingen av hiv/aids hos våre pasienter, dødelighet og dødsårsaker. Materiale og metode Omtrent 60 % av de behandlingstrengende hivpasientene i Norge har vært fulgt opp ved Ullevål universitetssykehus. Alle som har vært kontrollert fra 1982 til utgangen av desember 2005 er inkludert. Det har for alle vært standardiserte laboratorieprøver og klinisk kontroll hver 3. måned oftere hvis indisert. Hos enkelte med meget stabil status har kontrollintervallene vært forlenget til 4 6 måneder. Fra starten av epidemien har vi systematisk registrert demografiske data, medikasjon, laboratorieverdier, forekomst av hivrelaterte sykdommer, andre sykdommer, død og dødsårsaker. For pasienter diagnostisert før de kom til avdelingen eller der hivdiagnosen ble stilt på et senere tidspunkt er supplerende data innhentet fra andre institusjoner, hvis mulig ved f.eks. undersøkelse av lagrede serumprøver. Majoriteten av de døde er obdusert. For dem som døde utenfor sykehuset er det innhentet opplysninger fra andre sykehus, sykehjem, Rettsmedisinsk institutt og Statistisk sentralbyrå. Studien har vært godkjent av regional etisk komité og Datatilsynet. Tillatelse til innhenting av data fra andre helseinstitusjoner er godkjent av Statens helsetilsyn (fritak for taushetsplikt). Dødstallene er kontrollert opp mot data i folkeregisteret registrert per for å få med alle dødsfall i 2005 (pga. forsinkelser i registreringen). Journaler, obduksjonsrapporter m.m. ble gjennomgått av tre av forfatterne, som er erfarne klinikere. Dødsårsakene ble klassifisert som «hivrelatert» og «sannsynlig hivrelatert» hvis de falt inn under de diagnoser som kvalifiserer for stadium B eller C av hivinfeksjon etter kriterier utarbeidet av Centers for Disease Control (11). Død som følge av suicid, voldelig død, ikke-aidsdefinerende malign sykdom, leverlidelser og hjerte- og karsykdom ble klassifisert separat. For pasienter som døde i de siste to femårsperioder ble opplysningene gjennomgått og vurdert med henblikk på mulig forklaring på eventuell manglende effekt av antiretroviral behandling. Resultater Fordeling av pasientene for hver femårsperiode i ulike risikogrupper er vist i tabell 1. Homofile menn utgjør over 40 % av pasientene, intravenøse stoffmisbrukere 18 %, sannsynlig heteroseksuelt smittede nordmenn og innvandrere henholdsvis 16 % og 20 %. Homofile menn var den klart største gruppen initialt og er fortsatt den største gruppen blant de pasienter som følges ved avdelingen. Andelen stoffmisbrukere var størst i perioden , mens innvandrere som sannsynligvis er smittet heteroseksuelt før de kom til Norge har utgjort en stor andel de siste årene. CD4-nivået ved inklusjon var i første femårsperiode 0, /l (spredning 0,17 1,52) og har senere sunket gradvis til 0, /l (0,001 1,39) i siste femårsperiode. Figur 1 viser antall hivpasienter kontrollert hvert år siden Den første pasienten ble diagnostisert i avdelingen i 1983, men retrospektive data fra én pasient er inkludert fra Behandling med zidovudin ble startet i 1987, og andelen pasienter som har fått antiretroviral behandling har steget til 70 % (563/810) i Antallet nye pasienter med aids var høyest i 1992, med 42, det sank til 14 i 2000, mens det sist år var 17. Figur 2 og tabell 2 viser antall aidsdefinerende manifestasjoner og antall døde blant pasienter med hivinfeksjon. Omtrent en tredel av dødsfallene rammet pasienter som ikke hadde utviklet aids, og de siste to årene har det vært flere som dør før de får aids enn de som dør etter at de har utviklet syndromet. Av tabell 2 fremgår det at til tross for betydelig nedgang i antall dødsfall er det fortsatt Tabell 1 Risikogrupper av pasienter kontrollert i ulike femårsperioder. Antall kontrollert i hver periode (%) Risikogruppe Totalt Homofile menn 25 (61) 207 (45) 295 (46) 297 (43) 388 (39) 677 (41) Intravenøse stoffmisbrukere 11 (27) 176 (36) 188 (29) 136 (19) 116 (12) 292 (18) Kombinasjon homofil mann og intravenøs stoffmisbruker 8 (2) 9 (1) 5 (1) 4 (1) 13 (1) Heteroseksuell smitte 2 (5) 37 (8) 84 (13) 133 (19) 195 (20) 264 (16) Innvandrere 1 (2) 19 (4) 52 (8) 101 (15) 233 (24) 320 (20) Blodprodukter 5 (1) 5 (0) Ukjent 2 (5) 7 (2) 16 (2) 21 (3) 48 (5) 61 (4) Total Døde i perioden 7 (17) 98 (47) 227 (35) 115 (17) 78 (11) 525 (32) 3122 Tidsskr Nor Lægeforen nr. 23, 2006; 126

13 Tema Hiv/aids MEDISIN OG VITENSKAP mange som dør av sannsynlig eller mulig hivrelatert årsak. En del av disse er innvandrere eller andre som har fått insuffisient behandling pga. at de emigrerer eller har vanskelig for å følge opp behandling og kontroll. Når det gjelder maligne sykdommer, er det en tydelig nedgang i antall aidsdefinerende maligne sykdommer. En tilsvarende nedgang synes ikke å ha skjedd når det gjelder ikkeaidsdefinerende maligne sykdommer. Hos 31 pasienter er hjerte- og karsykdom tilgrunnliggende eller medvirkende dødsårsak. Tabell 3 viser antatt årsak til død hos pasienter i de to siste femårsperioder, vurdert ut fra om de hadde fått effektiv hivbehandling og oppfølging. Periodene før 1996 er ikke inkludert, da det må antas at alle de døde da må ha fått insuffisient behandling. 117 av de døde hadde ikke fått adekvat behandling. 22 pasienter døde til tross for adekvat behandling, én av disse pga. bivirkning av behandlingen. 15 personer døde av ulike årsaker som ikke umiddelbart kan sies å skyldes hiv. Av de seks resterende som døde til tross for adekvat antiretroviral behandling i over én måned, debuterte to med alvorlige opportunistiske infeksjoner som man ikke fikk kontroll over (kryptokokk-meningoencefalitt, amøbeencefalitt), to hadde meget lave CD4-nivåer ved diagnosetidspunktet (< 0, /l) uten at tallet steg over dette nivået til tross for over et halvt års effektiv behandling, én pasient fikk et sekundært fall i CD4-nivået i tilslutning til cytostatikabehandling for Kaposis sarkom og døde av progredierende multifokal leukoencefalopati. Den siste døde av intraktabel pulmonal hypertensjon, en komplikasjon som er assosiert med hivinfeksjon (14). I et tilfelle som ble klassifisert som bivirkningsrelatert dødsfall, døde pasienten av hjerteinfarkt, antatt utløst av behandlingsindusert anemi som ikke ble oppdaget fordi vedkommende ikke møtte til anbefalt kontroll. Et annet dødsfall i denne perioden var også bivirkningsrelatert. Det gjaldt en pasient som døde av alvorlig laktacidose (vedkommende hadde også fått inadekvat behandling og utviklet resistens overfor mange antiretrovirale midler). Diskusjon Et betydelig antall av dødsfallene er klassifisert som «sannsynlig ikke-hivrelatert». Blant disse kan i tillegg suicid, voldelig død og bivirkninger av medikamentene også ha en direkte sammenheng med hivinfeksjonen. Toksiske bivirkninger som anemi, nyresvikt og pankreatitt kommer oftest tidlig. Forverring av metabolsk syndrom, insulinresistens, lipodystrofi, økt frekvens av hjerteog karsykdom og følger av mitokondrietoksisitet er bivirkninger som kan komme etter mange år. Deler av vår kohort inngår i materialer der det er vist en lett økning i forekomsten av hjerte- og karsykdom (15), og vi har påvist både økt forekomst av metabolsk syndrom (16) og mitokondrietoksisitet (17) Figur 1 Hivpasienter fulgt ved Ullevål universitetssykehus Figur 2 Antall aidsdefinerende manifestasjoner og dødsfall hos pasienter ved Ullevål universitetssykehus Tabell 2 Dødsfall blant pasienter med hivinfeksjon Totalt Døde Totalt Med aids Uten aids Av aids Død hivrelatert Aidsmalignitet Død sannsynlig hivrelatert Mulig hivrelatert Suicid Annen voldelig død/ intoksikasjon Ikke-aidsmalignitet Hjerte- og karsykdom Hjerte- og karsykdom eller hjernekarsykdom som tilgrunnliggende eller medvirkende dødsårsak Tidsskr Nor Lægeforen nr. 23, 2006;

14 Tema Hiv/aids Tabell 3 Dødsårsak etter innføring av kombinasjonsbehandling med minst tre antiretrovirale medikamenter i 1996 Dødsårsak Totalt Ingen antiretroviral behandling eller behandling i < 1 md Insuffisient behandling Død tross HAART i > 1 md Bivirkning av antiretroviral behandling Cancer 2, Intoksikasjon/overdose/suicid Leversvikt pga. kronisk hepatitt B/C Behandlingssvikt 2, Ikke-hivrelatert/ukjent dødsårsak 2, Totalt Behandling startet som mono- eller duoterapi i over en måned og/eller resistensutvikling pga. dårlig etterlevelse 2 Bare pasienter som startet med trippel innen en måned etter start av antiretroviral behandling 3 Fire pasienter med lymfom og tre pasienter med ikke-aidsdefinerende cancer 4 Én pasient med alkoholisk levercirrhose, én med kronisk obstruktiv lungesykdom, én pasient av ukjent årsak uten at det har vært assosiert med annet enn enkeltstående dødsfall. Vi har tidligere også vist at det hos hivpasienter er økt forekomst av maligne sykdommer som ikke er inkludert i aidsdefinisjonen (18). Det har vært diskutert om moderne behandling kan ha mindre effekt når det gjelder å unngå malign aidsdefinerende sykdom (7 9). Det fremgår av tabell 2 at det har skjedd en dramatisk nedgang også i forekomsten av aidsdefinerenede kreftformer det passer med nyere resultater fra en fransk kohort (19). Våre resultater kan imidlertid tyde på at det ikke er blitt noen reduksjon i forekomsten av ikke-aidsdefinerende kreft. I risikogrupper som homofile menn og stoffmisbrukere er det ofte en koinfeksjon med hepatitt B eller hepatitt C. Hos to pasienter som fikk adekvat antiretroviral behandling var dødsårsaken kronisk hepatitt. Dette aktualiserer nødvendigheten av å gi adekvat behandling for denne infeksjonen, noe som fortrinnsvis bør gjennomføres før de trenger behandling for hivinfeksjonen. Avslutning For dem som starter med trippelbehandling for hiv og klarer å gjennomføre den, er prognosen god. De kan antakelig regne med en levetid som er sammenliknbar med levetiden til personer med andre kroniske sykdommer og ikke mye kortere enn i normalbefolkningen. Noen søker lege sent og blir diagnostisert først etter at de har fått alvorlige komplikasjoner og et meget lavt antall CD4-celler. Prognosen hos disse avhenger av at de kommer seg av sine initiale komplikasjoner og får en bedring av immunforsvaret. Økt frekvens av hjerte- og karsykdom og muligens også ikke-aidsdefinerende kreftformer kan hos dem med vellykket behandlingseffekt for øvrig gi noe økt dødelighet. Litteratur 1. UNAIDS: 2006 report on the global AIDS epidemic. Genève: WHO, HIV_data/2006GlobalReport/default.asp ( ). 2. Nilsen Ø, Blystad H, Aavitsland P. HIV-situasjonen i Norge per 31. desember MSIS-rapport 2006; 34: 7B. 3. Rutherford GW, Lifson AR, Hessol NA et al. Course of HIV-I infection in a cohort of homosexual and bisexual men: an 11 year follow up study. BMJ 1990; 301: Fischl MA, Richman DD, Grieco MH et al. The efficacy of azidothymidine (AZT) in the treatment of patients with AIDS and AIDS-related complex: a double-blind, placebo-controlled trial. N Engl J Med 1987; 317: Chaisson RE, Keruly J, Richman DD et al. Pneumocystis prophylaxis and survival in patients with advanced human immunodeficiency virus infection treated with zidovudine. The Zidovudine Epidemiology Group. Arch Intern Med 1992; 152: Mocroft A, Ledergerber B, Katlama C. Decline in the AIDS and death rated in the EuroSIDA study: an observational study. Lancet 2003; 362: Ledergerber B, Telenti A, Egger M. Risk of HIV related Kaposi s sarcoma and non-hodgkin s lymphoma with potent antiretroviral therapy: prospective cohort study. BMJ 1999; 319: International Collaboration on HIV & Cancer. Highly active antiretroviral therapy and incidence of cancer in human immunodeficiency virusinfected adults. J Natl Cancer Inst 2000; 92: Cheung MC, Pantanowitz L, Dezube BJ. AIDSrelated malignancies: emerging challenges in the era of highly active antiretroviral therapy. Oncologist 2005; 10: Mocroft A, Soriano V, Rockstroh J et al. Is there evidence for an increase in the death rate from liver-related disease in patients with HIV? AIDS 2005; 19: Ormaasen V, Bruun JN, Sandvik L et al. A search for optimal criteria in initiating antiretroviral therapy in chronic HIV-infection focusing on CD4- count and HIV-RNA. Scand J Infect Dis 2002; 34: revised classification system for HIV infection and expanded surveillance case definition for AIDS among adolescents and adults. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1992; 41: RR Ormaasen V, Sandvik L, Dudman SG et al. HIV related and non-hiv related mortality before and after the introduction of highly active antiretroviral therapy (HAART) in Norway compared to the general population. Scand J Infect Dis 2006: akseptert for publisering. 14. Weiss JR, Pietra CG, Scharf. Primary pulmonary hypertension and human immunodeficiency virus: report of two cases and review of the literature. Arch Intern Med 1995; 155: D: A: D: Study Group. Cardio- and cerebrovascular events in HIV-infected persons. AIDS 2004; 18: Bergersen BM, Schumacher A, Sandvik L et al. Important differences in components of metabolic syndrome between HIV-patients with and without highly active antiretroviral therapy. Scand J Infect Dis 2006; 38: Maagaard A, Holberg-Petersen M, Kvittingen EA et al. Depletion of mitochondrial DNA copies/cell in peripheral blood mononuclear cells (PBMC) in HIV-1 infected treatment-naive patients. HIV Med 2006; 7: Goplen AK, Liestøl K, Dunlop O et al. High incidence and agressive growth of non-aids-defining cancers among AIDS patients in Oslo. APMIS 1996; 104: Bonnet F, Balestre E, Thiébaut R et al. Factors associated with the occurrence of AIDS-related non-hodgkin lymphoma in the era of highly active antiretroviral therapy: Aquitaine cohort, France. Clin Infect Dis 2006; 42: Manuskriptet ble mottatt og godkjent Medisinsk redaktør Erlend Hem Tidsskr Nor Lægeforen nr. 23, 2006; 126

15 Tema Hiv/aids MEDISIN OG VITENSKAP Hivinfeksjon i Norge før Sammendrag Bakgrunn. Vi ønsket å gi en epidemiologisk beskrivelse av hivepidemien i Norge frem til 2006, med vekt på tiårsperioden Metode og materiale. Data fra Meldingssystem for smittsomme sykdommer ble analysert. I dette systemet blir smitteåret forsøkt estimert ved hjelp av tidligere tester og andre opplysninger. Dermed kan vi i ettertid anslå en minimumsinsidens av hivinfeksjon i hvert år. Resultater. I Norge ble det frem til 2006 diagnostisert hivinfeksjon hos personer. Kategoriene personer som er smittet heteroseksuelt før flytting til Norge og homoseksuelle menn utgjør hver nesten en tredel av de smittede, mens kategoriene sprøytemisbrukere og personer smittet heteroseksuelt mens de bodde i Norge hver utgjør nesten en seksdel av de smittede. Hvert år de siste årene er trolig minst 50 blitt smittet homoseksuelt, minst 20 heteroseksuelt og minst ti ved sprøytemisbruk. I tillegg har det hvert år innvandret minst 100 personer som var smittet heteroseksuelt før ankomst til Norge. Fortolkning. Hivepidemien er betydelig i Norge, men langt fra så stor som man fryktet for 20 år siden. Smittevernet mot hivinfeksjon må opprettholdes. Forebygging blant homoseksuelle må prioriteres nå. I tillegg er det nødvendig med vedvarende innsats blant sprøytemisbrukere og norske menn som har tilfeldige sexpartnere i land med høy hivprevalens. Engelsk sammendrag finnes i artikkelen på Oppgitte interessekonflikter: Ingen Preben Aavitsland praa@fhi.no Øivind Nilsen Divisjon for smittevern Nasjonalt folkehelseinstitutt Postboks 4404 Nydalen 0403 Oslo I 2006 er det 25 år siden de første pasientene med sykdommen som senere skulle få navnet ervervet immunsviktsyndrom aids ble beskrevet i meldingsbladet til folkehelseinstituttet i USA (1). Bare to år senere ble et nytt virus, som etter hvert fikk navnet humant immunsviktvirus (hiv), oppdaget og identifisert som årsaken til aids (2, 3). Siden ble man klar over at viruset allerede var til stede på flere kontinenter, og nå har det forårsaket en av menneskehetens verste pandemier med over 65 millioner smittede, hvorav 25 millioner er døde. 15 millioner barn har sett sine foreldre dø av aids. For ti år siden ga vi i Tidsskriftet en utførlig beskrivelse av epidemiologien ved hivinfeksjon og aids i Norge frem til 1996 (4 7). Vi fant da at viruset hadde spredd seg raskt blant homoseksuelle menn tidlig i 1980-årene med 1985 som et toppår med om lag smittede, men at tiltakene deretter brakte insidensen ned i om lag tilfeller per år. Blant sprøytemisbrukerne startet epidemien for alvor i 1984 med om lag 100 smittede og like mange året etter før den årlige insidensen gikk ned til tilfeller i 1986 og deretter ned mot per år. Vi antok at personer bosatt i Norge ble heteroseksuelt smittet hvert år fra 1986 til Siden 1996 er korte årsrapporter også publisert i MSIS-rapport, senest for 2005 (8). I denne artikkelen gir vi, med utgangspunkt i Folkehelseinstituttets overvåking, en kort oversikt over epidemiologien for hivinfeksjon i Norge før 2006 med særlig vekt på tiåret Materiale og metode Vi har benyttet data fra Meldingssystem for smittsomme sykdommer (MSIS). Meldingsplikt for aids ble innført i 1983 og for hivinfeksjon i 1986, i begge tilfeller med aktive tiltak fra oss for å sikre melding av tilfeller diagnostisert før disse tidspunktene (4, 9) (tab 1) (10). Når et av de fem referanselaboratoriene bekrefter funn av hiv for første gang hos en pasient, sender det en kort melding til MSIS med et skjemanummer, pasientens kjønn, fødselsmåned og -år samt rekvirerende leges kontaktdetaljer. Samtidig sender laboratoriet et blankt meldingsskjema, med samme skjemanummer, til legen. Legen skal så fylle det ut med en rekke avidentifiserte detaljer om pasienten og hendelsen og sende det til MSIS, om nødvendig etter purring fra oss. Vi regner med at alle tilfeller diagnostisert i Norge før 2006 er meldt til MSIS. Aidstilfeller skal meldes på eget skjema fra sykehusavdelingene som stiller diagnosen. Minst en gang i året kontaktet vi de aktuelle avdelingene for å etterspørre ev. umeldte tilfeller. Aidspasienter meldes med full identitet, og vi forsøkte å koble disse meldingene til den tidligere avidentifiserte meldingen om hivinfeksjon. Hovedformålet med overvåkingen er å beskrive insidens av hivinfeksjon, altså nye tilfeller per tidsenhet, fordelt på smittemåte, smittested og personkarakteristika, og bruke denne kunnskapen til evaluering og justering av forebyggingstiltak, planlegging av fremtidige behandlingsbehov og til anslag over insidensen i fremtiden. Hivinfeksjon er ofte asymptomatisk i flere år. Det kan derfor gå lang tid fra smittetidspunktet til infeksjonen blir diagnostisert og meldt. Det såkalte mørketallet betegner antallet smittede som ennå ikke er kjent for MSIS. Det er dermed krevende å beskrive smitteinsidensen. Vi benytter en semikvantitativ metode der hvert tilfelle som blir diagnostisert et år, forsøkes plassert i et smitteår i en diagonaltabell med diagnoseår som rader og smitteår som kolonner (4). Vi benytter all tilgjengelig informasjon om et tilfelle, særlig tidligere negative hivtester, til å anslå smittetidspunktet (9). Dermed bygger vi retrospektivt opp en minimumsinsidens for hvert år og kan enkelt avlese i tabellene! Hovedbudskap 25 år etter at aids ble oppdaget, er det diagnostisert over hivsmittede i Norge Hvert år smittes om lag 100 personer i Norge mens minst like mange innvandrer til Norge med hivinfeksjon, de fleste fra Afrika og Thailand Homoseksuelt smittede menn og innvandrere fra land med høy hivforekomst er de to største gruppene av smittede Tidsskr Nor Lægeforen nr. 23, 2006; 126:

16 Tema Hiv/aids Tabell 1 Viktige hendelser i overvåkingen av hivinfeksjon og aids i Norge År Hendelse (referanse) 1981 Aids oppdages (1) Meldingsplikt for aids i Norge (4, 9). To første tilfeller diagnostiseres i Norge. Hiv oppdages (2, 3) 1984 CDCs kasusdefinisjon for aids innføres i MSIS (4, 9) Kommersielle hivtester tilgjengelig. Obligatorisk hivtesting av blodgivere 1986 Meldingsplikt for hivinfeksjon i Norge, også tidligere diagnostiserte tilfeller (4, 9) 1987 Innføring av rekruttesting og tilbud til alle gravide om hivtesting. Første årsrapport om hivinfeksjon (10) Den europeiske kasusdefinisjonen for aids innføres i MSIS (4, 9) Ny forskrift og nye meldingsskjemaer for MSIS 1996 Oversikt i Tidsskriftet over hivepidemien i Norge før 1996 (4 7) Ny forskrift og nye meldingsskjemaer for MSIS 2004 Ny database for MSIS og data tilgjengelige på Oversikt i Tidsskriftet over hivepidemien i Norge før 2006 (som vist i denne artikkelen) hvor lang tid det normalt tar fra smitte til diagnose. Opplysningene om smittemåte, smittested og opprinnelsesland bygger på vår tolking av de opplysningene legen har fått av pasienten og ført i meldingsskjemaet til MSIS (4). Resultater I Norge ble det frem til 2006 diagnostisert hivinfeksjon hos personer (tab 2). Det var menn (68 %) med median alder 34 år (interkvartilbredde 28 41) og kvinner med median alder 28 år (24 33). Det var 66 barn under 16 år. Homoseksuell smittemåte Til MSIS er det meldt hivinfeksjon hos menn som er smittet av en annen mann, 416 i perioden For denne perioden kjenner vi året for smitte for 66 % av personene. Insidensen var stabilt lav frem til 2003, da det startet et utbrudd som fremdeles pågår (tab 3). Det kan se ut til at de fleste i denne gruppen blir diagnostisert innen tre år etter smittetidspunktet (tab 3). De fleste smittede i denne gruppen er i 30- årene når de blir diagnostisert (fig 1). Blant de 416 som er diagnostisert siste ti år, er 301 (72 %) bosatt i Oslo. 115 (28 %) er sikkert smittet i utlandet, og 239 (57 %) i Norge, med Oslo som hyppigste smittested med 186 (45 %) tilfeller. Smitte ved sprøytemisbruk MSIS har registrert hivinfeksjon etter sprøytemisbruk hos 521 personer, hvorav 334 menn (64 %), for perioden er tallene henholdsvis 119 og 83 (70 %). For denne perioden kjenner vi året for smitte for 69 % av personene. Insidensen var stabilt meget lav i hele perioden, selv om det muligens er antydning til økning fra 2004 (tab 4). Også i denne gruppen blir de fleste diagnostisert innen tre år etter smittetidspunktet (tab 4). De fleste smittede i denne gruppen er mellom 25 og 35 år når de blir diagnostisert, kvinnene gjerne noe yngre enn mennene (fig 1). Blant de 119 som er diagnostisert siste ti år, er 52 (44 %) bosatt i Oslo. 25 (21 %) er sikkert smittet i utlandet, og 94 (79 %) i Norge, med Oslo som hyppigste smittested med 50 (42 %) tilfeller. Heteroseksuell smittemåte hos personer bosatt i Norge Denne gruppen består av norskfødte (86 %) og innvandrere og andre som bor i Norge og så blir smittet av hiv, enten i Norge eller i utlandet. MSIS har registrert 519 personer i denne gruppen siden hivepidemiens start, hvorav 325 menn (63 %), for perioden er tallene henholdsvis 314 og 208 (66 %). For denne perioden kjenner vi året for smitte for 76 % av personene. Insidensen var rimelig stabil i perioden med rundt 20 tilfeller smittet per år (tab 5). Også i denne gruppen blir de fleste diagnostisert innen tre år etter smittetidspunktet (tab 5). De fleste smittede mennene i denne gruppen er mellom 35 og 50 år når de blir diagnostisert, mens kvinnene er betydelig yngre (fig 1). Blant de 314 som er diagnostisert siste ti år, er 106 (34 %) bosatt i Oslo. 159 (51 %) er sikkert smittet i utlandet, og 144 (46 %) i Norge med Oslo som hyppigste smittested med 65 (21 %) tilfeller. Blant de 159 som er smittet i utlandet siste ti år, er det 136 menn (86 %). 70 menn og tre kvinner er smittet i Thailand. Heteroseksuell smitte før ankomst til Norge Denne gruppen består av personer som er født i utlandet og som er smittet med hiv før de ankommer til Norge første gang. Tabell 2 Antall tilfeller av hivinfeksjon meldt til MSIS etter smittemåte og diagnoseår, diagnostisert før 2006 Diagnoseår Smittemåte Totalt Sex mellom menn Sprøytemisbruk Sex mellom mann og kvinne Smittet før ankomst til Norge Smittet mens bosatt i Norge Fra mor til barn Fra blod eller blodprodukt Annen eller ukjent Totalt Tidsskr Nor Lægeforen nr. 23, 2006; 126

17 Tema Hiv/aids MEDISIN OG VITENSKAP MSIS har registrert personer, hvorav 436 menn (41 %), i denne gruppen før For perioden er tallene henholdsvis 803 og 296 (37 %). Det årlige antallet diagnostiserte varierer sterkt og har siden 2000 utgjort om lag halvparten av det årlige antallet meldte tilfeller (tab 2). De fleste smittede i denne gruppen er mellom 25 og 35 år når de blir diagnostisert, kvinnene gjerne rundt fem år yngre enn mennene (fig 1). For de 803 som er diagnostisert siste ti år, er de vanligste opprinnelseslandene Etiopia (149 personer), Thailand (118 personer, hvorav 116 kvinner) og Somalia (78 personer). Fra hvert av følgende land er det mellom 20 og 40 personer: Burundi, Eritrea, Kamerun, Kenya, Kongo, Liberia, Nigeria, Rwanda, Tanzania, Uganda og Zambia. Figur 1 Andre grupper Blant de 40 barna som er meldt etter smitte perinatalt, er 29 født og smittet i utlandet og 11 i Norge, de to siste i Blant de 46 som ble smittet med blod eller blodprodukt, er det 21 gutter som ble smittet av blodfaktorpreparat tidlig i 1980-årene som del av behandlingen av deres blødersykdom. Blant de øvrige er det 16 personer som ble smittet ved blodoverføring i Norge i perioden (diagnostisert mellom 1985 og 1991) og ni som ble smittet ved blodoverføring i utlandet. Aids Ved utgangen av 2005 var det meldt 898 personer med aids i Norge. Det årlige antallet aidstilfeller gikk ned fra rundt 60 per år før 1997 til rundt 30 per år deretter. Om lag 620 personer er døde av aids i Norge. Diskusjon Siden hivepidemien startet i Norge, trolig i slutten av 1970-årene, er det diagnostisert noe over personer med hivinfeksjon her i landet. Dette er lavere enn man fryktet i 1980-årene. Spredningen mellom homoseksuelle menn er økende, mens spredningen blant sprøytemisbrukere er stabilt lav. Epidemien består av fire hoveddeler, hver med sine karakteristika. Forståelse av disse er nødvendig for å bremse spredningen. Homoseksuell smittemåte Nesten en tredel av alle hivsmittede i Norge er menn som er smittet ved sex med andre menn. I forhold til heteroseksuelle menn på samme alder har de homoseksuelle mennene minst 50 ganger så stor prevalens av hivinfeksjon. Den relativt lave insidensen fra tiåret (6) fortsatte inn i det siste tiåret med om lag personer smittet hvert år. Vi kan ikke dokumentere at flere enn 25 menn i denne gruppen ble smittet i 2002, men så skjedde det noe. Minst 60 personer ble smittet i 2003, og tallet vil trolig fortsatt være høyt fremover. Det synes klart at det i Kjønns- og aldersfordeling (ved diagnose, i tiårsgrupper, samt median og kvartiler) av personer meldt med hivinfeksjon i Norge før 2006 etter smittemåte tre-fire år har vært et utbrudd av hivinfeksjon blant homoseksuelle menn i Oslo. Vi tror at mye av smitten skjer i enkelte miljøer og møtesteder i Oslo der menn praktiserer mye tilfeldig og til dels anonym sex. Økende risikoatferd og smitte blant homoseksuelle menn ses nå også ellers i Europa. Vi ser også flere eksempler på at hivpositive oppsøker helsetjenesten med nylig ervervede andre seksuelt overførbare infeksjoner, som gonoré og syfilis. Det er derfor klart at epidemien drives fremover både av hivpositive som kjenner sin status, og av hivsmittede som ennå ikke er testet. Tidsskr Nor Lægeforen nr. 23, 2006;

18 Tema Hiv/aids Tabell 3 Smitteår for menn som er smittet med hiv homoseksuelt og diagnostisert før 2006 Smitteår Diagnoseår Ukjent Før Alle Før Totalt Smitte ved sprøytemisbruk I denne gruppen har det gjennom hele det siste tiåret vært oppsiktsvekkende lav insidens av hivinfeksjon. Vi kan knapt dokumentere ti smittede hvert år, akkurat som i tiåret før (7). Samtidig spres andre blodbårne virus, som hepatitt B- og C-virusene, fortsatt meget raskt i gruppen (11). Dette tyder på at misbrukerne har funnet rasjonelle måter å unngå hiv på. Vi tror at hyppig testing sammen med åpenhet om hivstatus mellom misbrukerne er viktig. Dermed unngår de hivpositive å dele sprøyter med andre. Samtidig er det klart at sprøytedeling unngås så sant det finnes rene sprøyter tilgjengelig. Trolig forsvant mange hivpositive fra sprøytemisbruket i løpet av 1990-årene. Noen døde av overdose, mens andre ble rehabilitert. Dermed forsvant mange potensielle smittekilder. Heteroseksuell smittemåte hos personer bosatt i Norge I denne gruppen har insidensen vært stabil siste tiår, med om lag personer smittet hvert år. Dette har vært noe høyere enn i tiåret før (5). Likevel er det fortsatt ingen sikre tegn på en sterkt økende heteroseksuell epidemi (12), og det er gledelig lite hivinfeksjon blant ungdom. Dette mener vi hovedsakelig skyldes at hiv er et lite smittsomt virus ved heteroseksuelle samleier. Det er stor forskjell på menns og kvinners smittemønster. Mennene har 11 år høyere medianalder (fig 1); mange er godt opp i 50- og 60-årene. De smittes i stor grad av tilfeldige seksualpartnere i Afrika (13) og Asia. Kvinnene, derimot, smittes hovedsakelig i Norge, og ofte av en fast partner. Dermed ser det ut til at kvinner flest velger en mye tryggere seksualatferd enn menn. Blant heteroseksuelle er det i gjennomsnitt noe større forsinkelse før hiv blir diagnostisert. Det kan skyldes at heteroseksuelle har noe lavere bevissthet om smittefaren og egen risiko. Heteroseksuell smitte før ankomst til Norge Denne gruppen utgjør nesten en tredel av dem som har fått påvist hivinfeksjon i Norge. Det årlige antallet i gruppen avhenger særlig av hvor mange asylsøkere og familiegjenforente som kommer til landet og hvilke land de kommer fra. Siden 1999 har gruppen utgjort om lag halvparten av de nydiagnostiserte hivpositive. Siden meldingene om hivinfeksjon er uten pasientidentitet, vet vi ikke hvem av de diagnostiserte som fremdeles befinner seg i landet. Gruppen består særlig av afrikanere (13). Siden 1998 har det imidlertid vært et betydelig innslag av thailandske kvinner. Mange av dem er kommet for å gjenforenes med sin nye norske ektemann. Vi regner med at denne utviklingen vil fortsette. Andre grupper Tidligere fikk vi melding om alle barn født av hivpositiv mor (14), men denne meldingsplikten er siden falt bort. Derfor kjenner vi bare til de barna som er blitt smittet under fødselen i Norge, og det er ingen etter 2000, til tross for at mange hivpositive kvinner får barn (15). Det betyr at de forebyggende tiltakene er effektive. Smitte ved blodoverføring har ikke vært påvist i Norge de siste 20 år. En person mottok imidlertid blod med hiv i 1997, men døde før hivtesting. Av og til dukker det opp innvandrere som trolig er smittet ved blodoverføring i utlandet. Utfordringer i overvåkingen Overvåkingssystemet for hivinfeksjon i Norge fungerer bra (9). Gjennom vår såkalte diagonalmetode (tab 3 5) får vi en rimelig bra indikasjon på insidens av nye infeksjoner, om enn noe forsinket. En betydelig andel av de hivpositive blir diagnostisert i løpet Tabell 4 Smitteår for personer som er smittet med hiv ved sprøytemisbruk og diagnostisert før 2006 Smitteår Diagnoseår Ukjent Før Alle Før Totalt Tidsskr Nor Lægeforen nr. 23, 2006; 126

19 Tema Hiv/aids MEDISIN OG VITENSKAP Tabell 5 Smitteår for personer som er smittet med hiv heteroseksuelt, mens de var bosatt i Norge og diagnostisert før 2006 Smitteår Diagnoseår Ukjent Før Alle Før Totalt av de første to-tre årene etter smitte. Dette faktum er imidlertid avhengig av høy bevissthet blant befolkningen og helsepersonell om infeksjonen og hyppig testing blant risikoutsatte. Vi opplever nå stadig oftere at det meldes pasienter med samme fødselsmåned og -år som en av de over personene som allerede er registrert. Enkelte ganger klarer vi ikke å avgjøre om meldingen gjelder en ny hivsmittet person. Dette gjelder særlig asylsøkere som tester seg flere ganger i ulike deler av landet, og som enkelte ganger skifter fødselsdato. Vi kan derfor ikke utelukke at det er enkelte dobbeltmeldinger i MSIS. I tiden fremover kan problemet blir større. Av samme grunn har vi økende problemer med å koble aidsmeldinger (med full identitet) til de avidentifiserte hivmeldingene fra flere år tidligere. På lengre sikt vil disse forholdene svekke overvåkingen. Hvis man fortsatt ønsker optimal overvåking, må det derfor vurderes om full fødselsdato skal inkluderes i meldingene, men da svekkes pasientenes anonymitet. Aids ble opprinnelig definert for overvåkingsformål før hiv var oppdaget. I dag er det klart at aids er et nokså tilfeldig punkt i den gradvise forverringen av immunsystemets funksjon hos de hivsmittede. Moderne behandling har gjort at aids kan utsettes og kanskje forhindres helt. Derfor har betegnelsen mistet mye av sin relevans i den kliniske hverdagen, og legene kvier seg for å gi pasientene diagnosen. Vi er kjent med at en del aidstilfeller ikke er diagnostisert som dette og dermed heller ikke meldt. Dermed mister vi etter hvert innsikt i inkubasjonstiden fra hivsmitte til aids (16). Vi får heller ikke fulgt dødelighet av aids og kan heller ikke se om mange hivpositive diagnostiseres først når sykdomsutviklingen har nådd så langt som til aidsstadiet. Smittevernet mot hiv fremover Smittevernet mot hiv i Norge bygde tidligere på egne handlingsplaner, men er nå i stor grad integrert i det ordinære smittevernarbeidet. De frivillige organisasjonene og offentlige etater nyter imidlertid fremdeles godt av øremerkede bevilgninger til forebygging. Vi tror det er viktig å opprettholde høy bevissthet om hivsituasjonen i Norge og lav terskel for hivtesting. Basert på resultatene over vil vi peke på noen særlige utfordringer i forebyggingen de neste årene: Det er nødvendig med umiddelbar og sterk innsats for å stoppe utbruddet av hivinfeksjon blant homoseksuelle menn i Oslo. Det er også nødvendig å opprettholde en kontinuerlig forebyggende aktivitet i gruppen, gjerne initiert av gruppen selv. Vi tror også det er viktig at legen veileder hver hivpositiv om smittevern ved flere anledninger, slik at de smittede blir klar over og respekterer det betydelige personlige ansvaret de har for ikke å smitte andre. Blant sprøytemisbrukere er det alltid et potensial for kraftige oppblussinger dersom hiv kommer inn i et miljø der det deles sprøyter. Derfor må situasjonen følges nøye, og den forebyggende innsatsen må opprettholdes. Det bor nå flere hundre hivsmittede innvandrere, særlig fra Afrika, i Norge. Helsetjenesten må sørge for at disse får god smittevernveiledning og medisinsk oppfølging ved behov. De aller fleste nordmenn er heteroseksuelle. Derfor har epidemien størst potensial her. Det er nødvendig å følge situasjonen nøye med hensyn til tegn på økende spredning mellom heteroseksuelle i Norge (12). Dette kan skje ved at folk tar med seg hiv fra utlandet og bringer det videre i norske forhold. Spesielt er det bekymringsfullt at mange menn nå blir smittet i Thailand. Hivinfeksjon er en alvorlig og potensielt dødelig infeksjon. Epidemien er gjennom disse 25 årene ikke blitt så alvorlig som man en gang fryktet. Utviklingen i Norge er omtrent som i de andre nordiske landene, men betydelig gunstigere enn i Russland og de andre landene rundt Østersjøen (17). Også i forhold til de vesteuropeiske landene har vi i Norge en gunstig situasjon (18). Likevel er det alvorlig når det hvert år diagnostiseres over 200 personer med hivinfeksjon i Norge. Det er særlig bekymringsfullt at vi igjen opplever betydelig hivspredning mellom menn som har sex med menn. Smittevernet mot hiv er utfordrende. Det dreier seg om å påvirke til betydelige endringer av seksualvaner. Det møysommelige arbeidet må fortsette, men vi må nok erkjenne at det bare er en hivvaksine (19) som på lengre sikt kan stoppe denne epidemien. Vi takker de medisinsk-mikrobiologiske laboratoriene og de meldende legene for at de har bidratt med gode opplysninger til MSIS gjennom over 20 år. Litteratur 1. Centers for Disease Control (CDC). Pneumocystis pneumonia Los Angeles. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1981; 30: Barre-Sinoussi F, Chermann JC, Rey F et al. Isolation of a T-lymphotropic retrovirus from a patient at risk for acquired immune deficiency syndrome (AIDS). Science 1983; 220: Gallo RC, Sarin PS, Gelmann EP et al. Isolation of human T-cell leukemia virus in acquired immune deficiency syndrome (AIDS). Science 1983; 220: Aavitsland P, Nilsen Ø, Hasseltvedt V et al. Overvåking av HIV-epidemien i Norge. Tidsskr Nor Lægeforen 1996; 116: Aavitsland P, Nilsen Ø, Hasseltvedt V et al. HIVepidemien i Norge inntil 1996 hovedvekt på heteroseksuell smitte. Tidsskr Nor Lægeforen 1996; 116: Aavitsland P, Nilsen Ø, Lystad A. HIV-epidemien blant homoseksuelle menn i Norge. Tidsskr Nor Lægeforen 1996; 116: Aavitsland P, Nilsen Ø, Lystad A. HIV-epidemien blant stoffmisbrukere i Norge. Tidsskr Nor Lægeforen 1996; 116: Nilsen Ø, Blystad H, Aavitsland P. HIV-situasjonen i Norge per 31. desember MSIS-rapport 2006; 34: 7B. 9. Aavitsland P, Nilsen Ø, Lystad A. Anonymous reporting of HIV infection: an evaluation of the HIV/AIDS surveillance system in Norway Eur J Epidemiol 2001; 17: Nilsen Ø, Aasen S. HIV-infeksjon. Statusrapport Norge ultimo MSIS-rapport 1987; 15: Skaug K, Vik ISS, Ringvik S et al. Blodoverførbare infeksjoner blant stoffmisbrukere i Oslo. MSISrapport 2005; 33: 50. >>> Tidsskr Nor Lægeforen nr. 23, 2006;

20 Tema ANNONSE Hiv/aids 12. Aavitsland P, Nilsen Ø, Lystad A. No evidence of an epidemic of locally acquired heterosexual HIV infection in Norway. Sex Transm Dis 2002; 29: Aavitsland P, Nilsen Ø. HIV-infeksjon fra Afrika til Norge. Tidsskr Nor Lægeforen 2001; 121: Aavitsland P, Nilsen Ø, Lystad A et al. Impact of antenatal HIV screening to prevent HIV infection in children in Norway J Med Screen 2002; 9: Garmark VC, Holmedal SH, Rønsen TK et al. HIVsmitte fra mor til barn. Tidsskr Nor Lægeforen 2003; 123: Amundsen EJ, Fekjær H. Progression to AIDS slowed even more after the first two years with highly active antiretroviral therapy. Scand J Public Health 2003; 31: Blystad H, Nilsen Ø, Andresen S. Hivsituasjonen i våre nærområder. Tidsskr Nor Lægeforen 2006; 126: HIV/AIDS surveillance in Europe. Mid-year report Paris: European Centre for the Epidemiological Monitoring of HIV/AIDS (EuroHIV), Holm-Hanssen C. Vaksiner mot hiv. Tidsskr Nor Lægeforen 2006; 126: Manuskriptet ble mottatt og godkjent Medisinsk redaktør Erlend Hem Tidsskr Nor Lægeforen nr. 23, 2006; 126